TERBINAFINA MYLAN GENERICS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Terbinafina Mylan Generics 250 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene terbinafina cloridrato, equivalente a terbinafina 250 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Compresse bianche o biancastre, rotonde, biconvesse con impresso “TF linea di frattura 250” su di un lato e “G” sull’altro.

Le compresse possono essere divise in dose uguali.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

NB: le compresse orali di terbinafina non sono efficaci contro la Pityriasis versicolor o candidosi vaginale.

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali emanate a livello nazionale sull’uso appropriato e le prescrizioni degli agenti antimicotici (antifungini).

4.2. posologia e modo di somministrazioneadulti

250 mg una volta al giorno.

La durata del trattamento dipende dalle indicazioni e dalla gravità dell’infezione.

Infezioni della cute:

Come linea-guida:

Possono essere necessarie alcune settimane dopo la guarigione micologica, prima che i disturbi ed i segni dell’infezione scompaiano completamente.

Infezioni dei capelli e del cuoio capelluto :

Come linea-guida:

La Tinea capitis compare principalmente nei bambini.

Onicomicosi :

1

Il trattamento richiede di solito da 6 a 12 settimane.

Onicomicosi delle unghie della mano:

6 settimane sono sufficienti in quasi tutti i casi.

Onicomicosi delle unghie dei piedi:

12 settimane sono sufficienti in quasi tutti i casi.

Il trattamento può richiedere un periodo più lungo (fino a 6 mesi o più) per alcuni pazienti con scarsa crescita delle unghie.

L’effetto clinico ottimale sulle infezioni micotiche delle unghie viene raggiunto diversi mesi dopo la guarigione micologica e la fine della terapia e dipende dal tempo di crescita di unghie sane.

Pazienti con compromissione epatica

Terbinafina compresse non è raccomandata per i pazienti con malattia epatica cronica o attiva (vedere paragrafo 4.4)

Pazienti con compromissione renale

L’uso di terbinafina compresse non è stato adeguatamente studiato in pazienti con compromissione renale e non è pertanto raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti anziani

Non vi sono evidenze che suggeriscano che i pazienti anziani (di 65 anni di età e oltre) richiedano un diverso dosaggio o che siano soggetti ad effetti indesiderati diversi da quelli riscontrati in pazienti più giovani. Nel prescrivere terbinafina compresse ai pazienti in questa fascia di età, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di una pre-esistente compromissione della funzionalità epatica o renale (vedi paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Nei bambini sopra ai 2 anni di età la terbinafina si è dimostrata ben tollerata.

Peso 15 – 20 kg 62,5 mg al giorno (deve essere usata una formulazione alternativa)

Peso 20 – 40 kg 125 mg (mezza compressa da 250 mg) al giorno

Peso > 40 kg 250 mg (una compressa da 250 mg) al giorno

I dati per il trattamento di bambini con meno di 2 anni sono insufficienti.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse devono essere prese per via orale con dell’acqua. Devono essere assunte preferibilmente alla stessa ora ogni giorno e possono essere prese a stomaco vuoto o dopo il pasto. La biodisponibilità di terbinafina non è influenzata dall’assunzione di cibo.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Grave insufficienza epatica.

Grave insufficienza renale.

4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Funzionalità epatica

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Terbinafina compresse non è raccomandata in pazienti con malattia epatica cronica o attiva.

Studi farmacocinetici con dosi singole in pazienti con pre-esistenti disturbi epatici hanno mostrato che la clearance della terbinafina può essere ridotta di circa il 50%.

Prima di prescrivere terbinafina compresse è necessario effettuare un test di funzionalità epatica. Può verificarsi tossicità epatica in pazienti con o senza malattia epatica preesistente, pertanto si raccomanda il monitoraggio periodico (dopo 4–6 settimane di trattamento) della funzionalità epatica. La terbinafina deve essere immediatamente interrotta in caso la funzionalità epatica si aggravi. Sono stati segnalati in pazienti trattati con terbinafina compresse casi rari di grave insufficienza epatica (alcuni con esito fatale o che hanno richiesto il trapianto di fegato). Nella maggior parte dei casi di insufficienza epatica, i pazienti presentavano pregresse patologie sistemiche gravi e la correlazione causale con l’assunzione di terbinafina compresse non era certa (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

È opportuno che i pazienti in trattamento con terbinafina compresse siano informati di comunicare prontamente al proprio medico curante qualsiasi segno e sintomo di nausea persistente senza causa apparente, diminuzione d dell’appetito, stanchezza, vomito, dolore addominale nel quadrante superiore destro, ittero, urine scure o feci chiare. I pazienti che presentano questi sintomi devono interrompere la terapia con terbinafina orale e occorre valutare immediatamente la loro funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.8).

Funzionalità renale

L’uso di terbinafina compresse in pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o creatinina sierica superiore a 300 micromoli/l) non è stato adeguatamente studiato e non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Effetti dermatologici

Sono stati segnalati in pazienti trattati con terbinafina compresse casi molto rari di gravi reazioni dermatologiche (es. sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS]). Qualora si manifestasse rash cutaneo in progressivo peggioramento, il trattamento con terbinafina compresse deve essere interrotto.

I pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente il trattamento e di rivolgersi ad un medico se compaiono i seguenti sintomi: febbre alta o mal di gola, prurito, disturbi cutanei disseminati o disturbi cutanei che coinvolgono le mucose (vedi paragrafo 4.8).

Psoriasi/lupus eritematoso

La terbinafina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con psoriasi o lupus eritematoso preesistenti, poiché nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di insorgenza o esacerbazione della psoriasi o del lupus eritematoso cutaneo e sistemico.

Effetti ematologici

Sono stati segnalati in pazienti trattati con terbinafina compresse casi molto rari di discrasie ematiche (neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia). Deve essere valutata l’eziologia di qualsiasi disturbo ematico che dovesse incorrere in pazienti in trattamento con terbinafina compresse e si devono considerare possibili cambiamenti del regime terapeutico, inclusa l’interruzione del trattamento con terbinafina compresse.

Interazioni

Studi in vitro e in vivo hanno evidenziato che la terbinafina inibisce il metabolismo mediato dal CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5).

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Popolazione pediatrica

I dati per il trattamento di bambini al di sotto dei 2 anni sono insufficienti.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazionela clearance plasmatica della terbinafina può essere accelerata da farmaci induttori del metabolismo e può essere inibita da farmaci che inibiscono il citocromo p450. nei casi in cui si renda necessaria la somministrazione contemporanea di questi farmaci, potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio di terbinafina compresse.

I seguenti farmaci possono aumentare l’effetto o la concentrazione plasmatica della terbinafina:

– La cimetidina ha diminuito la clearance delle terbinafina del 33%.

– Il fluconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC della terbinafina rispettivamente del 52% e del 69% in seguito all’inibizione di entrambi gli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Un simile aumento nell’esposizione si può verificare quando altri farmaci che inibiscono sia il CYP2C9 sia il CYP3A4, come ad esempio ketoconazolo e amiodarone, sono somministrati in concomitanza con terbinafina.

I seguenti farmaci possono diminuire l’effetto o la concentrazione plasmatica della terbinafina:

– La rifampicina ha aumentato la clearance della terbinafina del 100 %.

La terbinafina può aumentare l’effetto o la concentrazione plasmatica dei seguenti medicinali:

– Caffeina: la terbinafina ha diminuito del 19 % la clearance della caffeina somministrata per via endovenosa.

– Farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6: studi in vitro ed in vivo hanno evidenziato che la terbinafina inibisce il metabolismo mediato dall’enzima CYP2D6. Questo risultato potrebbe essere clinicamente significativo per i farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, ad es. alcuni farmaci appartenenti alle seguenti classi: antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antiaritmici (inclusi quelli delle classi 1A, 1B e 1C), e inibitori delle monoaminossidasi di tipo B, soprattutto qualora abbiano anche una finestra terapeutica stretta.

– La terbinafina ha ridotto la clearance della desipramina del 82 %.

Negli studi in soggetti sani caratterizzati come metabolizzatori di

destrometorfano (farmaco antitosse e substrato del CYP2D6), la terbinafina ha aumentato il rapporto metabolico destrometorfa­no/destrorfano nelle urine da 16 -a 97 volte in media. Cosi, la terbinafina può convertire forti metabolizzatori del CYP2D6 allo stato di metabolizzatori poveri.

La terbinafina può diminuire l’effetto o la concentrazione plasmatica dei seguenti medicinali:

– La terbinafina ha aumentato la clearance della ciclosporina del 15 %.

Sono stati osservati rari casi di variazioni in INR e/o di tempo di protrombina nei pazienti che ricevono la terbinafina in concomitanza con il.

Informazioni su altri farmaci il cui uso concomitante con terbinafina non induce alcuna interazione o induce un’interazione trascurabile

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In base ai risultati di studi condotti in vitro e su volontari sani risulta che la terbinafina mostra una trascurabile capacità di inibire o potenziare la clearance plasmatica della maggior parte dei farmaci che vengono metabolizzati tramite il sistema enzimatico del citocromo P450 (es. terfenadina, triazolam, tolbutamide o contraccettivi orali), ad eccezione di quelli metabolizzati attraverso il CYP2D6 (vedi sotto).

La terbinafina non interferisce con la clearance dell’antipirina o della digossina.

Non è stato rilevato alcun effetto della terbinafina sulla farmacocinetica del fluconazolo. Inoltre, non è stata evidenziata alcuna interazione clinicamente significativa tra la terbinafina e il cotrimoxazolo (trimetoprim e sulfametossazolo), zidovudina o teofillina.

In pazienti che hanno assunto terbinafina compresse in concomitanza a contraccettivi orali sono stati riscontrati alcuni casi di irregolari disturbi mestruali (come ciclo irregolare, metrorragia, sanguinamento intermestruale e amenorrea), anche se l’incidenza di questi disturbi rientra in quella delle pazienti che assumono contraccettivi orali da soli.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamentostudi di tossicità fetale e di fertilità nell’animale non hanno evidenziato alcun effetto avverso (vedere paragrafo 5.3). poiché l’esperienza clinica in donne in stato di gravidanza è molto limitata, terbinafina compresse non deve essere usata durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della madre non richiedano un trattamento con terbinafina orale e che i potenziali benefici per la madre non superino i potenziali rischi per il feto.

La terbinafina è escreta nel latte materno; pertanto le pazienti trattate con terbinafina per via orale non devono allattare al seno.

Studi di tossicità e fertilità nell’animale non hanno mostrato alcun effetto avverso (vedere paragrafo 5.3).

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di terbinafina compresse sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che presentano capogiri come effetto indesiderato, devono evitare di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8. effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono comparse in circa il 10 % dei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici. Le reazioni avverse sono solitamente transitorie e quelle che compaiono con maggior frequenza riguardano il tratto gastrointestinale (5 %).

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante gli studi clinici o nell’esperienza post-marketing.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza elencando per prima la più frequente e utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (> 1/10);

Comune (> 1/100 a <1/10); Non comune (> 1/1.000 a <1/100); Raro (> 1/10.000 a <1/1.000); Molto raro (<1/10.000) e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia

Rare: neutropenia, trombocitopenia

Molto rare : agranulocitosi, pancitopenia (vedere paragrafo 4.4)

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Disturbi del sistema immunitario

Rare: reazioni anafilattiche, reazioni simili alla malattia da siero.

Molto rare: reazioni anafilattoidi, angioedema, comparsa o aggravamento del lupus eritematoso cutaneo e sistemico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: diminuzione dell’appetito.

Disturbi psichiatrici

Comuni:

Non comuni:

Molto rare:

depressione

ansia

ansia e sintomi depressivi secondari a disgeusia

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni:

Comuni:

Non comuni:

Non nota*:

cefalea

malessere, disgeusia inclusa ageusia**, capogiri. parestesia, ipoestesia

anosmia inclusa anosmia permanente, iposmia

Patologie dell'occhio

Comune : visione ridotta

Non nota : visione offuscata, acuità visiva ridotta

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comuni:

Non nota:

tinnito

ipoacusia, alterazioni dell’udito

Patologie vascolari

Non nota*: vasculite

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: gonfiore addominale, dispepsia, nausea, dolore addominale, diarrea.

Non nota*: pancreatite

Patologie epatobiliari

Rare: insufficienza epatica, epatite, ittero, aumento dei livelli degli

enzimi epatici, disfunzioni epatobiliari, specialmente in forma di colestasi e in rari casi insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: rash, orticaria.

Non comuni:

Rari:

Molto rare:

Non nota*:

reazioni di fotosensibilità (come fotodermatosi, reazioni allergiche da fotosensibilità ed eruzioni alla luce polimorfe) sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica. Il trattamento deve essere sospeso se compaiono rash cutanei progressivi.

eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), eruzione cutanea tossica, dermatite esfoliativa, dermatite bollosa, eruzioni psoriasiformi o esacerbazioni di psoriasi, alopecia.

reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune:

Non nota*:

artralgia, mialgia. Queste possono comparire come parte di una reazione da ipersensibilità in connessione con reazioni allergiche cutanee.

rabdomiolisi.

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Patologie del sistema riproduttivo e della mammella

Molto rare: mestruazioni irregolari e metrorragia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

* Le seguenti reazioni avverse derivano dall'esperienza post-marketing con terbinafina e si riferiscono a segnalazioni spontanee e ai casi descritti in letteratura. Poichéè queste reazioni derivano spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimarne con certezza la frequenza che è pertanto indicata come “non nota”.

* * Disgeusia, inclusa ageusia che generalmente si risolve entro alcune settimane dall'interruzione del trattamento. Sono stati riportati casi isolati di ipogeusia prolungata.

* ** Perdita di peso secondaria a disgeusia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

Sintomi

Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio. L’assunzione di quantità di terbinafina fino a 5 g porta a cefalea, nausea dolore addominale superiore e capogiri. La guarigione è stata completa.

Trattamento

L’assorbimento può essere prevenuto inducendo il vomito o mediante svuotamento gastrico, seguito da somministrazione di carbone attivo (assorbente) e sodio solfato (lassativo). Se necessario praticare trattamento sintomatico di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: dermatologici; antimicotici per uso sistemico. Codice ATC: D01BA02

Meccanismo di azione

Terbinafina interferisce specificamente nella biosintesi degli steroli fungini allo stadio iniziale. Ciò comporta deficienza di ergosterolo e accumulo intracellulare di squalene, con conseguente morte delle cellule fungine. Terbinafina agisce per inibizione dell’enzima squalene-epossidasi nella membrana cellulare dei funghi.

Effetti farmacodinamici

Terbinafina è un’allilamina con attività anti-micotica ad ampio spettro. Terbinafina a basse concentrazioni ha un effetto fungicida sui dermatofiti, su muffe e su alcuni miceti dimorfi. Ha effetto fungicida o fungistatico sui lieviti a seconda delle specie.

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Efficacia e sicurezza clinica

Quando viene somministrata per via orale, terbinafina si concentra nella cute, nei capelli, nei peli e nelle unghie a livelli associati ad attività fungicida. È ancora presente in questi tessuti da 15 a 20 giorni dopo la sospensione del trattamento.

Terbinafina viene impiegata nel trattamento delle infezioni micotiche della pelle e delle unghie sostenute da Trichophyton (per esempio T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis ed Epidermophyton floccosum. La tabella che segue delinea il range di concentrazioni minime inibenti (MIC) nei confronti dei dermatofiti.

Trichophyton rubrum Trichophyton mentagrophytes Trichophyton verrucosum Trichophyton violaceum

Microsporum canis Epidermophyton floccosum

0,001–0,15

0,0001–0,05

0,001–0,006

0,001–0,1

0,0001–0,1

0,001–0,05

Terbinafina dimostra scarsa efficacia nei confronti di molti lieviti della specie Candida.

Terbinafina compresse, a differenza del trattamento con terbinafina somministrata localmente, non è efficace nel trattamento della Pityriasis (Tinea) versicolor.

L’enzima squalene-epossidasi non è legato al sistema del citocromo P450.

Studi clinici

Onicomicosi

L'efficacia di terbinafina compresse nel trattamento delle onicomicosi è stata dimostrata in tre studi clinici controllati verso placebo in Stati Uniti/Canada (SFD301, SF5 e SF1508) condotti su pazienti con infezioni delle unghie dei piedi e/o delle mani.

I risultati del primo studio sulle unghie dei piedi, valutata alla settimana 48 (12 settimane di trattamento con 36 settimane di follow – up dopo il completamento della terapia), hanno dimostrato cura micologica, definita come presenza simultanea di KOH negativo, più cultura negativa, nel 70% dei pazienti. Il cinquantanove per cento (59%) dei pazienti ha avuto un trattamento efficace (cura micologica più coinvolgimento delle unghie 0% o > 5 mm di nuova crescita invariata delle unghie), il 38% dei pazienti ha dimostrato cura micologica più guarigione clinica (coinvolgimento delle unghie 0%).

In un secondo studio sulle unghie dei piedi di onicomicosi da dermatofiti, in cui i non – dermatofiti sono stati coltivati, è stata dimostrata un'efficacia simile contro i dermatofiti. Il ruolo patogenetico dei non- dermatofiti coltivati in presenza di onicomicosi da dermatofiti non è stato stabilito. Il significato clinico di questa associazione non è noto.

I risultati dello studio sulle unghie delle mani, valutati alla settimana 24 (6 settimane di trattamento con 18 settimane di follow – up dopo il completamento della terapia), hanno dimostrato cura micologica nel 79% dei pazienti, un trattamento efficace nel 75% dei pazienti, e cura micologica più guarigione clinica nel 59% dei pazienti.

Il tempo medio per il successo del trattamento di onicomicosi è stato di circa 10 mesi per il primo studio sulle unghie dei piedi e 4 mesi per lo studio sulle unghie delle mani. Nel primo studio sulle unghie dei piedi, per i pazienti valutati almeno sei

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mesi dopo il raggiungimento della guarigione clinica e almeno un anno dopo il completamento della terapia con terbinafina, il tasso di recidiva clinica è stato di circa il 15%.

Assorbimento

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Dopo somministrazione orale, la terbinafina è ben assorbita (> 70%). Dopo una singola dose orale di 250 mg di terbinafina il picco medio di concentrazione plasmatica è stato raggiunto in 1,5 ore ed è risultato pari a 1,3 microgrammi/ml. Allo stato stazionario (il 70% dello stato stazionario è raggiunto approssimativamente entro 28 giorni), il picco di concentrazione della terbinafina è risultato in media superiore del 25% e la AUC plasmatica 2,3 volte superiore rispetto alla somministrazione di una singola dose. Dall’aumento dell'AUC plasmatica si può calcolare un'emivita effettiva di circa 30 ore. La biodisponibilità della terbinafina è moderatamente influenzata dal cibo (aumento dell’AUC inferiore al 20%), ma non in maniera sufficiente da richiedere aggiustamenti della dose.

Distribuzione

La terbinafina si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99%).

Essa diffonde rapidamente attraverso il derma e si concentra nello strato corneo lipofilo. È secreta col sebo e quindi raggiunge elevate concentrazioni nei bulbi piliferi e nelle zone cutanee ricche di peli e di sebo. È stato inoltre dimostrato che la terbinafina si distribuisce nelle unghie già durante le prime settimane di trattamento.

Biotrasformazione

In vitro è stato dimostrato che la terbinafina viene metabolizzata da almeno 7 CYP-isoenzimi e che il maggior contributo è dato dagli isoenzimi CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19. In vivo la terbinafina viene rapidamente ed estesamente metabolizzata in metaboliti privi di attività antimicotica.

Eliminazione

La biotrasformazione genera metaboliti privi di attività antimicotica, che vengono escreti principalmente attraverso le urine. La somministrazione di dosi multiple, seguita da un estensivo campionamento di sangue, ha rivelato un'eliminazione trifasica con un'emivita terminale di circa 16,5 giorni.

Biodisponibilità

La biodisponibilità assoluta della terbinafina, a causa del metabolismo di primo passaggio, è circa del 50%.

Altre popolazioni particolari

Le proprietà farmacocinetiche della terbinafina allo steady state delle concentrazioni plasmatiche non sembrano dipendere dall’età dei pazienti. La velocità di eliminazione può risultare ridotta in soggetti con alterata funzionalità epatica o renale, con conseguente aumento dei livelli ematici di terbinafina (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gli studi farmacocinetici condotti sulla somministrazione di dosi singole in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <50 ml/min) o con compromissione della funzionalità epatica pregressa da moderata a grave hanno dimostrato che la clearance di terbinafina può essere ridotta di circa il 50% (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

5.3. dati preclinici di sicurezza

Negli studi non clinici sono stati osservati effetti solo con esposizioni considerate sufficientemente superiori all’esposizione massima nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza per l’uso clinico.

Studi a lungo termine per via orale (fino ad 1 anno) effettuati sul ratto e sul cane non hanno evidenziato effetti tossici marcati in ciascuna specie fino alle dosi orali di circa 100 mg/kg/die. Ad alti dosaggi orali, il fegato e probabilmente anche il rene sono stati identificati quali potenziali organi bersaglio.

In uno studio di cancerogenesi nel topo trattato per via orale per 2 anni, non si sono evidenziate neoplasie o altre anomalie attribuibili al trattamento con dosi fino a 130 mg/kg/die (maschi) e a 156 mg/kg/die (femmine). Nel ratto trattato oralmente per 2

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anni ai dosaggi più elevati pari a 69 mg/kg/die (livello al quale l’esposizione sistemica era simile all’esposizione clinica), è stato osservato nei maschi un aumento dell'incidenza dei tumori epatici è stato osservato un incremento nell’incidenza di tumori epatici. Il meccanismo sotteso all’insorgenza del tumore non è stato individuato. La rilevanza clinica di tale dato non è nota. Queste alterazioni che possono essere associate alla proliferazione dei perossisomi sono risultate essere specie-specifiche in quanto non sono state riscontrate in studi di carcinogenesi nel topo, cane e scimmia.

In studi ad alte dosi nella scimmia sono stati osservati disturbi della rifrazione della retina alle dosi più alte (livello di dose non tossico: 50 mg/kg). Queste alterazioni sono state associate alla presenza di un metabolita della terbinafina nel tessuto oculare e sono scomparse dopo l'interruzione del trattamento. Esse non sono state accompagnate da alterazioni istologiche.

Una batteria di tests di genotossicità in vitro e in vivo , non ha evidenziato alcun potenziale mutageno o clastogeno.

Negli studi condotti nel ratto o nel coniglio non si sono osservati effetti sulla fertilità o sugli altri parametri riproduttivi.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Silice colloidale anidra

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Povidone K29–32

Talco

6.2. incompatibilità

Non pertinente.

6.3. periodo di validità

3 anni.

6.4. speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/AL, confezionati in astucci in cartone contenenti: 6, 7, 8, 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90 e 98 compresse e 100, 250 e 500 compresse (BUD).

Flaconi in HDPE con tappi in PP contenenti: 6, 7, 8, 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98,100, 250 e 500 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Istruzioni per l’impiego

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

MYLAN S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20 – 20124 Milano, Italia

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8. numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

250 mg compresse 6 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747018

250 mg compresse 7 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747020

250 mg compresse 8 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747032

250 mg compresse 14 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747044

250 mg compresse 28 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747057

250 mg compresse 30 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747069

250 mg compresse 42 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747071

250 mg compresse 50 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747083

250 mg compresse 56 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747095

250 mg compresse 60 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747107

250 mg compresse 90 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747119

250 mg compresse 98 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747121

250 mg compresse 100 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747133

250 mg compresse 250 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747145

250 mg compresse 500 compresse in blister PVC/AL AIC n. 036747158

250 mg compresse 6 compresse in flacone HDPE AIC n. 036747160

250 mg compresse 7 compresse in flacone HDPE AIC n. 036747172

250 mg compresse 8 compresse in flacone HDPE AIC n. 036747184

250 mg compresse 14 compresse in flacone HDPE AIC n. 036747196

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250 mg compresse 500 compresse in flacone HDPE AIC n. 036747309

9. data della prima autorizzazione/rinnovodata della prima autorizzazione: 11 ottobre 2005

Data del rinnovo più recente: 14 ottobre 2013