TAZOCIN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Tazocin 2 g + 0,25 g / 4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 2 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,25 g.

Ogni fiala solvente di Tazocin contiene lidocaina cloridrato 20 mg

Eccipiente(i) con effetti noti: ogni flaconcino di Tazocin 2 g / 0,25 g contiene 130 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare (la fiala solvente è per esclusivo uso intramuscolare).

Polvere di colore bianco-biancastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Adulti, Bambini da 12 anni e adolescenti

Infezioni alle basse vie respiratorie

Infezioni del tratto urinario

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Tazocin 2 g + 0.25 g / 4 ml deve essere somministrato con iniezione intramuscolare

La fiala solvente contiene lidocaina, presente in ogni confezione di Tazocin 2 g + 0,25 g / 4 ml deve essere usata esclusivamente per uso intramuscolare.

Non devono essere superati 2 g di piperacillina/0­.25 g di Tazobactam per sito di iniezione.

Pazienti adulti

Generalmente, la dose giornaliera raccomandata è 12 g di Piperacillina/1.5g di Tazobactam da somministrare in dosi separate ogni 6 o 8 ore. Dosaggi giornalieri elevati di 18g piperacillina/2.25g possono essere somministrati in dosi separate in casi di infezioni gravi.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Il dosaggio e la frequenza di Tazocin 2 g + 0.25 g / 4 ml dipende dalla gravità e dalla localizzazione dell’infezione e dalla tipologia di patogeni sospettata.

La dose abituale per gli adulti è da 2 g/0,25 g ogni 12 ore a 2 g/ 0,25 ogni 6 ore da somministrare con iniezione intramuscolare.

Pazienti con insufficienza renale

La dose endovenosa deve essere regolata in base al grado di insufficienza renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):

Per i pazienti emodializzati, una dose supplementare di piperacillina/ta­zobactam 2 g / 0,25 g deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi, poiché l’emodialisi elimina il 30%-50% della piperacillina in 4 ore.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli anziani con funzione renale nella norma o valori di clearance della creatinina superiori a 40 ml/min.

Uso nei bambini al di sotto di 2 anni

La sicurezza e l’efficacia di Tazocin nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili derivati da studi clinici controllati.

Durata del trattamento

La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5 e 14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, al(i) patogeno(i) e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente.

Modo di somministrazione

Tazocin 2 g +0,25 g / 4 ml deve essere somministrato esclusivamente per iniezione intramuscolare.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi altro agente antibatterico penicillinico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem).

Ipersensibilità alla lidocaina (solvente per uso intramuscolare).

22

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di piperacillina/ta­zobactam per il trattamento del singolo paziente deve tenere conto dell’appropriatezza di usare una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici idonei.

Prima di iniziare la terapia con Tazocin occorre indagare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad es. cefalosporina, monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/a­nafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina / tazobactam. È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza.

Tazocin può causare gravi reazioni avverse cutanee, come la sindrome di Stevens Johnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia, sintomi sistemici e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano rash cutaneo devono essere monitorati attentamente e se le lesioni peggiorano Tazocin deve essere sospeso.

La Colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, che può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi l’assunzione di Tazocin deve essere interrotta.

La terapia con Tazocin può provocare l’insorgenza di organismi resistenti che possono causare superinfezioni.

Manifestazioni emorragiche si sono verificate in alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea.

Leucopenia e neutropenia possono comparire, soprattutto durante la terapia prolungata; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica.

Come per il trattamento con altre penicilline, complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive) possono verificarsi quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con alterata funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Tazocin 2 g / 0,25 g

Questo medicinale contiene 130 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 6.5% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS in 2g di sodio per adulto.

Ipokaliemia può verificarsi nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono abbassare i livelli di potassio. In tali pazienti, può essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti.

Danno renale

A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/ta­zobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con insufficienza renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzazione, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici 33 frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/ta­zobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/ta­zobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti.

L’uso combinato di piperacillina/ta­zobactam e vancomicina può essere associato ad una maggiore incidenza di danno renale acuto (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti

La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha prolungato il blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina.

Anticoagulanti

Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, opportuni test della coagulazione devono essere eseguiti con maggiore frequenza e monitorati regolarmente.

Metotrexato

La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza.

Probenecid

Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina / tazobactam produce un’emivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze.

Aminoglicosidi

La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina.

L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale.

Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina /tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6.

Vancomicina

Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/ta­zobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l’interazione è vancomicina dose -dipendente.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/ta­zobactam e vancomicina.

Effetti sui test di laboratorio

44

I metodi non enzimatici di misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positività, come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con Tazocin, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici.

Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati di falsa positività. Ciò non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive (dip sticks ).

Il test di Coombs diretto può risultare positivo.

I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati di falsa positività per i pazienti trattati con Tazocin. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories.

I risultati positivi per i test sopra elencati nei pazienti trattati con Tazocin devono essere confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Tazocin in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità durante la fase dello sviluppo dell’animale, ma non esiste evidenza di effetti teratogeni quando il medicinale è stato impiegato a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).

Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/ tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto.

Allattamento

La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne che allattano devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino.

Fertilità

Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/ tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (si verifica in 1 paziente su 10). Tra le reazioni avverse più serie la colite pseudomembranosa e la necrolisi epidermica tossica si verificano in 1–10 pazienti su 10.000. Le frequenze della pancitopenia, dello shock anafilattico e della sindrome di Stevens Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili.

Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e il termine preferito (preferred term ) MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

*ADR identificata post marketing

La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre e rash in pazienti affetti da fibrosi cistica.

Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici

Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina/ tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se vengono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale).

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/ta­zobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico.

Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente.

Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Associazioni di penicilline inclusi gli inibitori delle betalattamasi; codice ATC: J01C R05

Meccanismo d’azione

La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare.

Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina per comprendere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina.

Relazione farmacocinetica / farmacodinamica

Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina.

Meccanismo di resistenza

I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina / tazobactam sono:

Alterazione delle proteine di legame con la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, oltre all’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco possono causare o contribuire alla resistenza batterica alla piperacillina / tazobactam, soprattutto nei batteri gram-negativi.

Breakpoint

Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina / tazobactam (2009–12–02, v 1). Ai fini dei test della sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/l

La sensibilità degli streptococchi è desunta dalla sensibilità alla penicillina.

La sensibilità degli stafilococchi è desunta dalla sensibilità all’oxacillina.

Sensibilità

La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per specie selezionate, pertanto è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, chiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezioni.

Raggruppamento di specie pertinenti secondo la sensibilità a piperacillina / tazobactam

SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus, sensibile alla meticillina£

Specie Staphylococcus, coagulasi-negativo , sensibile alla meticillina

Streptococcus pyogenes

Streptococchi del gruppo B

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Citrobacter koseri

Haemophilus influenza

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Microrganismi anaerobi Gram-positivi

Specie Clostridium

Specie Eubacterium

Specie Peptostreptococ­cus

Microrganismi anaerobi Gram-negativi

Gruppo Bacteroides fragilis

Specie Fusobacterium

Specie Porphyromonas

Specie Prevotella

SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUO’ COSTITUIRE UN PROBLEMA

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium $,+

Streptococcus pneumonia

Gruppo Streptococcus viridans

10

10

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Raggruppamento di specie pertinenti secondo la sensibilità a piperacillina / tazobactam

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii $

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Specie Enterobacter

Escherichia coli

Klebsiella pneumonia

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Specie Serratia

ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Corynebacterium jeikeium

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Specie Legionella

Stenotrophomonas maltophilia +,$

Altri microorganismi

Chlamydophilia pneumonia

Mycoplasma pneumonia

$ Specie che mostrano sensibilità intermedia naturale.

+ Specie per cui sono stati osservati elevati tassi di resistenza (superiori al 50%) in una o più aree/paesi/regioni all’interno dell’UE.

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a piperacillina / tazobactam.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Tazocin viene assorbito bene dopo somministrazione intramuscolare, con una biodisponibilità del 71% per la piperacillina e dell'84% per il tazobactam.

Il picco delle concentrazioni plasmatiche di Tazocin si raggiunge dopo 40–50 minuti dalla somministrazione intramuscolare.

Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4 g / 0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, sono rispettivamente 298 µg/ml e 34 µg/ml.

Distribuzione

Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile.

Piperacillina / tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi dell’organismo, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50–100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è limitata nei soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline.

Biotrasformazione

La piperacillina viene metabolizzata in un desetil metabolita minore microbiologicamente attivo. Il tazobactam è metabolizzato in un metabolita singolo, riscontrato come microbiologicamente inattivo.

Eliminazione

11 11

Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.

La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata recuperata nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata recuperata come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo. Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono escreti inoltre nella bile.

Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina / tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam variava da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam è aumentata con la riduzione della clearance renale.

Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam.

Popolazioni speciali

L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani.

L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. L’aumento dell’emivita è pari a due volte e quattro volte rispettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma.

L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina / tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% e il 21% della dose rispettivamente di piperacillina e tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam.

Popolazione pediatrica

In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clearance di piperacillina stimata è pari all’80% di questo valore per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età.

Pazienti anziani

L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età.

Razza

Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), trattati con dosi singole da 4 g / 0,5 g.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con piperacillina / tazobactam.

Tossicità riproduttiva

Uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di

12 12 tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ossificazione e alterazioni delle coste, in concomitanza con tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi.

Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni.

Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento della mortalità fetale), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel ratto.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Flaconcino polvere;

Disodio edetato (EDTA)

Acido citrico monoidrato

Fiala solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Quando Tazocin è usato in concomitanza con un altro antibiotico (ad es. aminoglicosidi), le sostanze devono essere somministrate separatamente. La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare una sostanziale inattivazione dell’aminogli­coside.

Tazocin non deve essere miscelato con altre sostanze in una siringa o flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita.

A causa dell’instabilità chimica, Tazocin non deve essere usato in soluzioni contenenti solo sodio bicarbonato.

Tazocin non deve essere aggiunto a emoderivati o albumine idrolisate.

6.3 periodo di validità

Flaconcino integro: 3 anni

Fiala integra: 3 anni

Soluzione ricostituita in flaconcino

Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere somministrata immediatamente.

Le soluzioni non utilizzate vanno eliminate.

Tutte le volte che Tazocin deve essere somministrato contemporaneamente con altri antibiotici (per esempio aminoglicosidi), i farmaci devono essere somministrati separatamente, in diversi siti di iniezione.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita e diluita deve essere somministrata immediatamente.

13

13

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini integri: non conservare a temperatura superiore ai 25ºC.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino polvere di vetro di tipo I.

Fiala solvente di vetro di tipo I

Dimensioni della confezione: 1 flaconcino di polvere + 1 fiala solvente da 4 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni di asepsi. La soluzione deve essere esaminata visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particolato e alterazione del colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se limpida e priva di particolato.

Per una corretta ricostituzione osservare la seguente procedura

1) Agitare il flacone contenente il liofilizzato da ricostituire in modo da ottenere il distacco della polvere dal fondo del flacone.

2) Rimuovere il cappuccio di plastica con apertura rovesciabile dal flacone per scoprire la porzione centrale del tappo di gomma e conservarlo (Fig. 1).

Evitare sempre di toccare con la mano la porzione centrale del tappo di gomma.

Fig. 1

3) Con una siringa prelevare il solvente contenente lidocaina e introdurlo nel flacone contenente il

liofilizzato

4) Adagiare il cappuccio di plastica sul tappo di gomma per evitare di toccare con le dita la porzione centrale del tappo. Agitare vigorosamente fino a completa dissoluzione della polvere. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire entro10 minuti (Fig. 2)

Fig. 2

5) Lasciare riposare la soluzione ottenuta fino a scomparsa della schiuma e all’ottenimento di una soluzione limpida. Assicurarsi che non vi siano particelle residue indisciolte.

14

14

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

6) Rimuovere il cappuccio di plastica e prelevare la soluzione con una siringa da 5 ml per somministrazione intramuscolare.

Co-somministrazione con aminoglicosidi

A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare Tazocin e l’aminoglicoside separatamente.

Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Solo monouso. Eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l. – Via Isonzo, 71 – 04100 Latina

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

TAZOCIN 2 g + 0,250 g/ 4 ml polvere e solvente per soluzione intramuscolare AIC n. 028249023;

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

31 ottobre 1994/ottobre 2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

15

15

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Tazocin 2 g/0,25 g polvere per soluzione per infusione

Tazocin 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 2 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,25 g.

Ogni flaconcino di Tazocin 2 g/0,25 g contiene 5,67 mmol (130 mg) di sodio.

Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 4 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,5 g.

Ogni flaconcino di Tazocin 4 g/0,5 g contiene 11,35 mmol (261 mg) di sodio.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni flaconcino di Tazocin 2 g/0,25 g contiene 130 mg di sodio.

Ogni flaconcino di Tazocin 4 g/0,5 g contiene 261 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere di colore bianco-biancastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Tazocin è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età superiore a 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):

– Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e da ventilazione meccanica.

– Infezioni delle vie urinarie complicate (inclusa pielonefrite).

– Infezioni intra-addominali complicate.

– Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico).

16 16

Trattamento di pazienti con batteriemia in associazione, o in associazione sospetta, ad una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.

Tazocin può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche.

– Infezioni intra-addominali complicate

Tazocin può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche.

L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

4.2 posologia e modo di somministrazionela dose e la frequenza di somministrazione di tazocin dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dagli agenti patogeni attesi.

Pazienti adulti e adolescenti

Infezioni

La dose abituale è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam somministrati ogni 8 ore.

Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere appropriato anche per il trattamento di pazienti affetti da altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche, qualora particolarmen­te gravi.

La tabella seguente riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia:

17

17

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Pazienti con compromissione renale

La dose endovenosa deve essere adattata in funzione del grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):

Per i pazienti emodializzati, una dose supplementare di piperacillina/ta­zobactam 2 g/0,25 g deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi, poiché l’emodialisi elimina il 30%-50% della piperacillina in 4 ore.

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per gli anziani con funzionalità renale nella norma o con valori di clearance della creatinina superiori a 40 ml/min.

Popolazione pediatrica (2–12 anni)

Infezioni

La tabella seguente riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, secondo l’indicazione o la patologia:

* Non superare la dose massima di 4 g/0,5 g nell’arco di 30 minuti.

Pazienti con compromissione renale

La dose endovenosa deve essere adattata in funzione del grado di alterazione della funzionalità renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla

18

18

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):

Per i bambini emodializzati, dopo ogni seduta di dialisi deve essere somministrata una dose supplementare di 40 mg di piperacillina/5 mg di tazobactam/kg.

Uso nei bambini di età inferiore a 2 anni

La sicurezza e l’efficacia di Tazocin nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili provenienti da studi clinici controllati.

La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5 e 14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, all’/agli agente/i pato­geno/i e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente.

Tazocin 2 g/0,25 g è somministrato per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti).

Tazocin 4 g/0,5 g è somministrato per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ad un qualunque altro agente antibatterico penicillinico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem).

19

19

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di piperacillina/ta­zobactam per il trattamento individuale di un paziente deve tenere conto dell’appropriatezza dell’uso di una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici disponibili.

Prima di iniziare la terapia con Tazocin deve essere attentamente indagata la presenza di eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad es. cefalosporina, monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. Nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/ta­zobactam sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/a­nafilattoidi [incluso lo shock]). È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza.

Tazocin può provocare reazioni avverse cutanee gravi, come sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano rash cutaneo devono essere monitorati attentamente e, se le lesioni peggiorano, Tazocin deve essere sospeso.

La colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, e può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi l’assunzione di Tazocin deve essere interrotta.

È possibile che la terapia con Tazocin provochi l’insorgenza di organismi resistenti che possono causare superinfezioni.

In alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici si sono verificate manifestazioni emorragiche. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea.

Soprattutto durante una terapia prolungata possono comparire leucopenia e neutropenia; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica.

Come per il trattamento con altre penicilline, possono verificarsi complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive) quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con funzionalità renale alterata (vedere paragrafo 4.8).

20 20

Tazocin 2 g/0,25 g

Questo medicinale contiene 130 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 6,5% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Tazocin 4 g/0,5 g

Questo medicinale contiene 261 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 13% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Tale fattore deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con apporto di sodio controllato.

Nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti trattati con medicinali concomitanti che possono ridurre i livelli di potassio può verificarsi ipokaliemia. In tali pazienti, può essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti.

A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/ta­zobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con insufficienza renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/ta­zobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/ta­zobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti.

L’uso combinato di piperacillina/ta­zobactam e vancomicina può essere associato a un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazionela piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha determinato il prolungamento del blocco neuromuscolare indotto da vecuronio. a causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina.

Durante la somministrazione concomitante di eparina, di anticoagulanti orali e di altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa

21 21 la funzione dei trombociti, occorre eseguire con maggiore frequenza e monitorare regolarmente opportuni test della coagulazione.

La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza medicinale.

Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/ta­zobactam prolunga l’emivita e riduce la clearance renale sia della piperacillina che del tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze.

La piperacillina, sia in monoterapia che in associazione a tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica di tobramicina in soggetti con funzionalità renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzionalità renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina.

L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave compromissione renale.

Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/ta­zobactam in associazione ad aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6.

Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/ta­zobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l’interazione è vancomicina dose – dipendente.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/ta­zobactam e vancomicina.

Come con altre penicilline, l’adozione di metodi non enzimatici per la misurazione della glicosuria può determinare falsi positivi. Pertanto, in caso di terapia con Tazocin, è necessaria la misurazione della glicosuria mediante metodi enzimatici.

22

22

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Diversi metodi chimici per la misurazione della proteinuria possono determinare falsi positivi. La misurazione delle proteine con strisce reattive (dip stick ) non subisce alcuna influenza.

Il test di Coombs diretto può risultare positivo.

I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories condotti in pazienti trattati con Tazocin possono determinare falsi positivi. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories.

Nei pazienti trattati con Tazocin, i risultati positivi ottenuti con i metodi sopra elencati devono essere confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentoi dati sull’uso di tazocin in donne in gravidanza non esistono o sono molto scarsi.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità durante la fase dello sviluppo dell’animale, ma non esiste evidenza di effetti teratogeni quando il medicinale è stato impiegato a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).

Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare.

Piperacillina/ta­zobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto.

La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte materno; le concentrazioni di tazobactam nel latte materno non sono state studiate. Le donne che allattano al seno devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino.

Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/ta­zobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

23

23

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

4.8 effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10).

Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1–10 pazienti su 10.000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili.

Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la nomenclatura MedDRA. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

24

24

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

25

25

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

26

26

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

*ADR identificate post marketing

La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre e rash in pazienti affetti da fibrosi cistica.

Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici

Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4).

27

27

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

4.9 sovradosaggiovi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. la maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. i pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se sono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale).

In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/ta­zobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico.

Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente.

Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Associazioni di penicilline inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; codice ATC: J01C R05

La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare.

Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina

28 28 tanto da includere molti batteri che producono beta-lattamasi e che hanno acquisito resistenza alla sola piperacillina.

Si ritiene che il tempo durante il quale le concentrazioni della sostanza si mantengono al di sopra della concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina.

I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina/ta­zobactam sono:

Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, così come dell’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco, possono causare o contribuire alla resistenza batterica a piperacillina/ta­zobactam, soprattutto nei batteri Gram-negativi.

Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina/ta­zobactam (Tabella dei breakpoint clinici EUCAST versione 10.0, valida dal 01–01–2020). Ai fini dei test di sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/L.

29

29

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

30

30

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

1 Per diversi agenti, EUCAST ha introdotto breakpoint che classificano gli organismi wild-type (organismi senza meccanismi di resistenza acquisita all’agente fenotipicamente rilevabili) come “Sensibile, maggiore esposizione (I)” anziché “Sensibile, regime di dosaggio standard (S)”. I breakpoint di sensibilità per queste combinazioni di organismo-agente sono elencati come breakpoint arbitrari “fuori scala” di S ≤ 0,001 mg/L. 2 La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpe­nicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli stafilococchi che dal test risultano sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere riportati come sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi che dal test risultano resistenti alla benzilpenicillina, ma sensibili alla cefoxitina, sono sensibili alle combinazioni di inibitori delle β-lattamasi, alle isossazolilpe­nicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafcillina. Per gli agenti somministrati per via orale, è necessario prestare attenzione a raggiungere un’esposizione sufficiente nel sito dell’infezione. Gli stafilococchi che dal test risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline.

Gli S. saprophyticus sensibili all’ampicillina sono mecA -negativi e sensibili ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con o senza un inibitore delle beta-lattamasi).

3 La sensibilità ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con e senza inibitore delle beta-lattamasi) può essere desunta dall’ampicillina. La resistenza all’ampicillina non è comune in E. faecalis (confermare con la MIC), ma è comune in E. faecium.

4 La sensibilità di Streptococcus gruppi A, B, C e G alle penicilline è desunta dalla sensibilità alla benzilpenicillina, ad eccezione della fenossimetilpe­nicillina e delle isossazolilpe­nicilline per lo Streptococcus del gruppo B. Lo Streptococcus gruppi A, B, C e G non produce beta-lattamasi. L’aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi non apporta alcun beneficio clinico.

5 Per escludere i meccanismi di resistenza ai beta-lattamici, è necessario eseguire un test di screening su disco da 1 µg per l’oxacillina o un test della MIC per la benzilpenicillina. Se il test è negativo (zona di inibizione dell’oxacillina ≥ 20 mm o MIC della benzilpenicillina ≤ 0,06 mg/L), tutti gli agenti beta-lattamici per i quali sono disponibili breakpoint clinici, compresi quelli con “Nota”, possono essere riportati come sensibili senza eseguire ulteriori test, ad eccezione di cefaclor che, se riportato, deve essere indicato come “Sensibile, maggiore esposizione” (I). Streptococcus pneumoniae non produce beta-lattamasi. L’aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi non aggiunge alcun beneficio clinico. Sensibilità desunta dall’ampicillina (MIC o diametro della zona).

6 Per gli isolati sensibili alla benzilpenicillina, la sensibilità può essere desunta dalla benzilpenicillina o dall’ampicillina. Per gli isolati resistenti alla benzilpenicillina, la sensibilità è desunta dall’ampicillina.

7 La sensibilità può essere desunta da amoxicillina-acido clavulanico.

La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per determinate specie, pertanto è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, chiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità della sostanza, almeno in alcuni tipi di infezioni.

31

31

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI Microrganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis (solo isolati ampicillino- o penicillino-sensibili) Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus ( solo isolati meticillino-sensibili)

Staphylococcus species, coagulasi-negativo ( solo isolati meticillino-sensibili)

Streptococcus agalactiae (streptococchi del gruppo B)† Streptococcus pyogenes (streptococchi del gruppo A)†

Microrganismi aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Microrganismi anaerobi Gram-positivi Clostridium species Eubacterium species

Cocchi anaerobi Gram-positivi†† Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species

SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUÒ COSTITUIRE UN PROBLEMA

Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae †

Gruppo Streptococcus viridans † Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii$

Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

32 32

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia species

ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Corynebacterium jeikeium

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Burkholderia cepacia

Legionella species

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Altri microorganismi Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae $ Specie che mostrano sensibilità intermedia naturale.

† Gli streptococchi non sono batteri che producono β-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta alle alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata riportata in S. pyogenes.

†† Comprese Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococ­cus spp.

5.2 proprietà farmacocineticheil picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4 g/0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, è rispettivamente 298 µg/ml e 34 µg/ml.

33

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile.

Piperacillina/ta­zobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi dell’organismo, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50–100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è bassa in soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline.

La piperacillina è metabolizzata in un metabolita minore microbiologicamente attivo (desetil-metabolita). Il tazobactam è metabolizzato a singolo metabolita, microbiologicamente inattivo.

Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.

La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata recuperato nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata recuperato come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo. Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono escreti inoltre nella bile.

Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina/ta­zobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam è variata da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance renale.

Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam.

L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani.

L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. Quando la clearance della creatinina è inferiore a 20 ml/min, l’emivita di piperacillina e tazobactam aumenta rispettivamente di due e di quattro volte rispetto a pazienti con funzionalità renale nella norma.

34 34

L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina/ta­zobactam, e un ulteriore 5% della dose di tazobactam è eliminata sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% della dose di piperacillina e il 21% della dose di tazobactam, e fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam.

Popolazione pediatrica

In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è risultata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. Per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi, la clearance stimata di piperacillina è risultata pari all’80% di questo valore. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età.

Pazienti anziani

L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età.

Razza

Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani di razza asiatica (n=9) e caucasica (n=9), trattati con dosi singole da 4 g/0,5 g.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e di studi di genotossicità, i dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con piperacillina/ta­zobactam.

Uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto, con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/ta­zobactam, ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ossificazione e alterazioni delle costole, associate a tossicità materna. La fertilità della generazione F1e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi. Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni.

Dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/ta­zobactam nel ratto, lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso della prole, aumento dei parti di feto morto, aumento della mortalità della prole), associato a tossicità materna.

35

35

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Disodio edetato (EDTA)

Acido citrico monoidrato

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Quando Tazocin è usato in concomitanza con un altro antibiotico (es. aminoglicosidi), le sostanze devono essere somministrate separatamente. La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare un’inattivazione sostanziale dell’aminogli­coside.

Tazocin non deve essere miscelato con altre sostanze nella stessa siringa o flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita.

A causa dell’instabilità chimica, Tazocin non deve essere usato in soluzioni contenenti solo sodio bicarbonato.

Tazocin non deve essere aggiunto a emoderivati o idrolisati di albumina.

6.3 periodo di validità

Flaconcino integro: 3 anni

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 12 ore se conservata in frigorifero a 2–8°C, se ricostituita con uno dei solventi compatibili per la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6).

Dopo la ricostituzione, la stabilità chimica e fisica in uso delle soluzioni per infusione diluite è stata dimostrata per 24 ore a 25°C e per 48 ore se conservate in frigorifero a 2–8°C, se ricostituite utilizzando uno dei solventi compatibili per l’ulteriore diluizione della soluzione ricostituita ai volumi di diluizione consigliati (vedere paragrafo 6.6).

Da un punto di vista microbiologico, le soluzioni ricostituite e diluite devono essere usate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 12 ore a 2–8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

36

36

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini integri: non conservare a temperatura superiore ai 25ºC.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di tipo I da 30 ml, con tappo di gomma bromobutilica e ghiera flip-off.

Flaconcino di vetro di tipo I da 70 ml, con tappo di gomma bromobutilica e ghiera flip-off.

Confezioni da: 1, 5, 10, 12 , 25 o 50 flaconcini per scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni di asepsi. La soluzione deve essere esaminata visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particolato e alterazione del colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se limpida e priva di particolato.

Ricostituire ciascun flaconcino con il volume di solvente riportato nella seguente tabella, utilizzando per la ricostituzione uno dei solventi compatibili. Agitare con movimento rotatorio fino alla dissoluzione. Con una rotazione costante la ricostituzione generalmente richiede dai 5 ai 10 minuti (per maggiori informazioni sulla manipolazione, vedere di seguito).

* Solventi compatibili per la ricostituzione:

– soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml)

– acqua sterile per preparazioni iniettabili(1)

– glucosio 5%

(1) Il volume massimo raccomandato di acqua sterile per preparazioni iniettabili per ogni dose è 50 ml.

37

37

Documento reso disponibile da AIFA il 12/04/2022

La soluzione ricostituita deve essere prelevata dal flaconcino con una siringa. Una volta ricostituito secondo le istruzioni, il contenuto del flaconcino prelevato con la siringa fornirà la quantità di piperacillina e tazobactam indicata in etichetta.

Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (ad es. da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili: – soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) – glucosio 5%

– destrano 6% in sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml)

– soluzione iniettabile di Ringer lattato

– soluzione di Hartmann

– Ringer acetato

– Ringer acetato/malato

A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare Tazocin e l’aminoglicoside separatamente. Quando è indicata una terapia concomitante con aminoglicosidi, Tazocin e l’aminoglicoside devono essere ricostituiti e diluiti separatamente.

Nelle circostanze in cui è raccomandata la co-somministrazione, Tazocin è compatibile per la co-somministrazione simultanea, tramite infusione con deflussore con raccordo a Y, solo con i seguenti aminoglicosidi e alle seguenti condizioni:

* La dose di aminoglicoside deve essere basata sul peso del paziente, sullo stato dell’infezione (grave o potenzialmente letale) e sulla funzionalità renale (clearance della creatinina).

La compatibilità di Tazocin con altri aminoglicosidi non è stata stabilita. Sono stati accertati compatibili per co-somministrazione tramite infusione con deflussore con raccordo a Y solo le concentrazioni e i diluenti di amikacina e gentamicina assieme alla dose di Tazocin, come riportato nella tabella

38 38 precedente. La co-somministrazione simultanea tramite infusione con deflussore con raccordo a Y secondo modalità diverse da quelle sopra riportate può comportare l’inattivazione dell’aminoglicoside da parte di Tazocin.

Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Solo monouso. Eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9.

TAZOCIN 2 g + 0,250 g polvere per soluzione per infusione AIC n°028249050;

TAZOCIN 4 g + 0,500 g polvere per soluzione per infusione AIC n°028249035;

TAZOCIN 4 g + 0,500 g polvere per soluzione per infusione AIC n°028249062;