TAKROZEM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Takrozem0,1 %un­guento

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 g di unguento contiene 1,0 mg di tacrolimus come tacrolimus monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Unguento

Unguento bianco tendente leggermente al giallo.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Takrozem0,1% unguento è indicato negli adulti e negli adolescenti (di età uguale o superiore ai 16 anni).

Trattamento delle riacutizzazioni

Adulti e adolescenti (di età uguale o superiore ai 16 anni)

Trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave negli adulti che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti alle terapie convenzionali quali i corticosteroidi topici.

Trattamento di mantenimento

Trattamento della dermatite atopica da moderata a grave per la prevenzione delle riacutizzazioni e per il prolungamento degli intervalli liberi da esacerbazioni in pazienti con riacutizzazioni molto frequenti (ad es.4 o più volte l’anno) che abbiano manifestato una risposta iniziale a un trattamento della durata massima di 6 settimane con tacrolimus unguento due volte al giorno (lesioni scomparse, quasi scomparse o presenti in forma lieve).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Takrozemdeve essere iniziato da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica.

Tacrolimus è disponibile in due dosaggi, tacrolimus0,03% e tacrolimus0,1% unguento.

Posologia

Trattamento delle riacutizzazioni

Takrozempuò essere utilizzato per il trattamento a breve termine e per il trattamentoin­termittente alungo termine. Il trattamento non deve essere continuo per lunghi periodi di tempo.

Il trattamento con Takrozemdeve iniziare alla prima comparsa dei segni e dei sintomi. Ciascuna zonadella cute colpita deve essere trattata con Takrozemunguento fino a che le lesioni siano scomparse, quasiscomparse o presenti in forma lieve. Successivamente, i pazienti sonoconsiderati idonei al trattamento di mantenimento (vedere sotto). Ai primi segni di ricomparsa (riacutizzazione) dei sintomi della malattia, iltrattamento deve essere ricominciato.

Adulti e negli adolescenti (di età uguale o superiore ai 16 anni)

Il trattamento deve iniziare con Takrozem0,1% due volte al giorno e deve continuare fino allascomparsa della lesione. Se i sintomi si ripresentano, è necessario ricominciare il trattamento conTakrozem0,1% due volte al giorno. Se le condizioni cliniche lo consentono, è opportuno tentare diridurre la frequenza delle applicazioni o utilizzare il dosaggio inferiore, tacrolimus0,03% unguento.

Generalmente si osserva un miglioramento entro una settimana dall’inizio del trattamento. Se dopo due settimane di trattamento non si riscontrano segni di miglioramento, si dovranno considerare altre opzioni di trattamento.

Popolazione anziana

Non sono stati condotti studi specifici nella popolazione anziana. Tuttavia, l’esperienza clinicadisponibile per questa popolazionedi pazienti non ha mostrato la necessità di modificare il dosaggio.

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età compresa fra i 2 e i 16 anni deve essere usato solo tacrolimus0,03% unguento. Takrozem unguento non deve essere usato nei bambini al di sotto dei 2 anni fino a che non saranno disponibili ulteriori dati.

Trattamento di mantenimento

I pazienti che rispondono fino a 6 settimane di trattamento con tacrolimus unguento due volte al giorno (lesioni scomparse, quasi scomparse o presenti in forma lieve) sono idonei al trattamento di mantenimento.

Adulti e adolescenti (di età uguale o superiore ai 16 anni)

I pazienti adulti (di età uguale o superiore ai 16 anni) devono usare Takrozem0,1% unguento.Takro­zemunguento deve essere applicato una volta al giorno due volte alla settimana (ad esempio, lunedì e giovedì) sulle zone generalmente colpite dalla dermatite atopica per prevenire le riacutizzazioni.

Tra una applicazione e l’altra devono trascorrere 2–3 giorni di interruzionedel trattamento con Takrozem.

Dopo 12 mesi di trattamento, il medico deve rivalutare la condizione del paziente per decidere se continuare il trattamento di mantenimento, in assenza di dati sulla sicurezza del trattamento di mantenimento oltre i 12 mesi.

Qualora si presentino nuovamente segni di riacutizzazione, dovrà essere ricominciato il trattamento due volte al giorno (vedereil paragrafo precedente sul trattamento delle riacutizzazioni).

Popolazione anziana

Non sono stati condotti studi specifici nella popolazione anziana (vedere il paragrafo precedente sul trattamento delle riacutizzazioni).

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età compresa tra i 2 e i 16 anni deve essere usato solo tacrolimus0,03% unguento.

Takrozemunguento non deve essere usato nei bambini al di sotto dei 2 anni di età finché non sarannodisponibili ulteriori dati.

Modo di somministrazione

Si deve applicare un sottile strato di Takrozemunguento sulle zone della cute colpite o generalmente colpite. Takrozemunguento può essere applicato su tutte le parti del corpo, compresi il viso, il collo e le zonesoggette a flessione, ad eccezione delle membrane mucose. Takrozemunguento non deve essereapplicato con bendaggi occlusivi in quanto non sono stati condotti studi su questo modo di somministrazione (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti devono essere informati di non fare il bagno, la doccia o nuotare immediatamente dopo aver applicato l’unguento; l’acqua può lavare via il medicinale.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai macrolidi in generali o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Durante l’uso di Takrozemdeve essere ridotta al minimo l’esposizione della cute alla luce delsole e deve essere evitato l’uso della luce ultravioletta (UV) dei solarium e della terapia con UVBo UVA in associazione con psoraleni (PUVA) (vedere paragrafo 5.3). Il medico deve suggerire aipazienti un appropriato metodo di protezione solare, come la minimizzazione del tempo diesposizione al sole, l’uso di un prodotto con filtro di protezione solare e la copertura della cute con unindumento appropriato. Takrozemunguento non deve essere applicato su lesioni che sono consideratepo­tenzialmente maligne o pre-maligne.

Lo sviluppo all’interno dell’area trattata di un qualsiasi cambiamento che non sia l’eczema giàesistente deve essere rivalutata dal medico.

Non è raccomandato l’uso di tacrolimus unguento in pazienti con difetti della barriera cutanea come lasindrome di Netherton, l’ittiosi lamellare, l’eritroderma generalizzato o la malattia cutanea del TrapiantoContro l'Ospite (Graft Versus Host Disease ). Queste condizioni della pelle possono aumentarel’as­sorbimento sistemico di tacrolimus. Anche la somministrazione orale di tacrolimus per iltrattamento di queste condizioni della pelle non è raccomandata. Sono stati segnalati casi di aumentatilivelli ematici di tacrolimus in presenza dellesuddette condizioni nel post-marketing.

È necessario prestare attenzione se si applica Takrozemper un lungo periodo di tempo nei pazienti con un interessamento cutaneoesteso, in particolar modo nei bambini (vedere paragrafo 4.2). Ipazienti, in particolare i pazienti pediatrici, devono essere continuamente controllati durante iltrattamento con Takrozemper valutare la risposta al trattamento e la necessità di continuarlo.Nei pazienti pediatrici, dopo 12 mesi tale rivalutazione deve includere la sospensione del trattamentocon Takrozem(vedere paragrafo 4.2).

Esiste la possibilità di immunosoppressione locale cutanea e può essere alla base dell’aumento dell’incidenza di infezioni batteriche e virali della pelle, in aggiunta ai casi dineoplasie maligne riportate in associazione al trattamento con tacrolimus unguento (vedere paragrafo 5.1). Il medico deve essere consapevole di questa possibilità e deve adottare misure appropriate di minimizzazione del rischio incluso l’uso della formulazione a dosaggio più basso, una frequenza di applicazione e una durata del trattamento sufficienti per tenere sotto controllo i sintomi.

Takrozemcontiene il principio attivo tacrolimus, un inibitore della calcineurina. Nei pazienti trapiantatila prolungata esposizione sistemica a una intensa immunosoppressione dopo somministrazi­onesistemica di inibitori della calcineurina è stata associata a un aumentato rischio di sviluppare linfomi eneoplasie maligne della pelle. In pazienti che utilizzavano tacrolimus unguento, sono stati riportaticasi di neoplasie maligne, comprese neoplasie cutanee (ad es. linfomi cutanei a cellule T) e altri tipi dilinfomi e cancro della cute (vedere paragrafo 4.8). Takrozemnon deve essere utilizzato in pazienticon immunodeficienze congenite o acquisite o in pazienti sottoposti a terapie che causanoimmuno­soppressione.

I pazienti con dermatite atopica trattati con tacrolimus non hanno mostrato concentrazioni sistemichesig­nificative di tacrolimus.

Le linfoadenopatie riportate negli studi clinici eranononcomuni (0,8%). La maggior parte di questicasi era correlata a infezioni (cute, tratto respiratorio, denti) e si era risolta con un’appropriata terapiaantibiotica. I pazienti trapiantati in trattamento con una terapia immunosoppressiva (ad es. tacrolimussis­temico) presentano un maggior rischio di sviluppo di linfomi; quindi i pazienti che ricevonoTakrozeme che sviluppano linfoadenopatie devono essere controllati per assicurare che lelinfoadenopatie si risolvano. Le linfoadenopatie presenti all’inizio della terapia devonoessere valutate e tenute sotto osservazione. In caso di linfoadenopatie persistenti ne deve essere studiatal’ezi­ologia. In assenza di una chiara eziologia delle linfoadenopatie o in presenza di mononucleosiin­fettiva acuta si deve considerare l’interruzione del trattamento con Takrozem.

Tacrolimus unguento non è stato valutato per la sua efficacia e sicurezza nel trattamento di dermatitiatopiche­infette. Prima di iniziare il trattamento con Takrozemunguento, le zone infettepresenti nell’area del trattamento devono esseretrattate. I pazienti con dermatite atopica sono predisposti a infezioni superficiali della cute. Iltrattamento con Takrozempuò essere associato con un aumento del rischio di follicolite e di infezionivirali da herpes [dermatite da herpes simplex (eczemaerpetico), herpes simplex (herpeslabiale), eruzione varicelliforme di Kaposi] (vedere paragrafo 4.8). In presenza di queste infezioni, deve esserevalutato il rapporto tra rischio e beneficio associato all’uso di Takrozem.

Non devonoessere applicati emollienti sulla stessa area nelle 2 ore precedenti o successivea­ll’applicazio­ne di Takrozemunguento. L’utilizzo contemporaneo di altri preparati per uso topico non èstato studiato. Non ci sono esperienze sull’uso concomitante di steroidi sistemici o di agentiimmunosop­pressivi.

Si deve prestare attenzione perevitare il contatto con gli occhi e con le membrane mucose. Se dovesse essereacciden­talmente applicato su queste zone, l’unguento deve essere meticolosamente rimosso e/o lavato via con acqua.

Non è stato studiato l’uso di tacrolimus unguento in pazienti con bendaggi occlusivi. Non èraccomandato l’uso di bendaggi occlusivi.

Come per tutti i prodotti medicinali per uso topico, i pazienti si devono lavare le mani dopol’applicazione, a meno che le mani non rientrino anch’esse nell’area da trattare.

Tacrolimus è ampiamente metabolizzato dal fegato e sebbene le concentrazioni ematiche siano basse a seguito dellaterapia topica, l’unguento deve essere usato con prudenza nei pazienti con insufficienza­epatica (vedere paragrafo 5.2).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi formali di interazione di medicinali per uso topico con tacrolimus unguento.

Tacrolimus non è metabolizzato a livello della cute umana; ciò indica che non sussistono interazioni percutanee potenziali, che potrebbero interessare il metabolismo di tacrolimus.

Tacrolimus, quando disponibile per via sistemica, è metabolizzato dal citocromo epatico

P450 3A4 (CYP3A4). L’esposizione sistemica a seguito dell’applicazione topica dell’unguento di tacrolimus unguento è bassa (< 1,0 ng/ml) ed è improbabile che sia influenzata dall’uso concomitante di sostanze note per essere inibitori di CYP3A4. Tuttavia, la possibilità di interazioni non può essere esclusa e la concomitante somministrazione sistemica di inibitori noti del CYP3A4 (ad es. eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo e diltiazem) nei pazienti con patologia diffusa e/o eritrodermica deve essere fatta con cautela.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio di interazione con il vaccino proteina-coniugato contro il sierogruppoC dellaNeisseria meningitidis in bambini di età compresa tra i 2 e gli 11 anni. Non si sono riscontrati effetti sulla risposta immediata al vaccino, sull’instaurazione della memoria immunitaria osull’immunità cellulo-mediata e umorale (vedere paragrafo 5.1).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sulla fertilità.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di tacrolimus unguento in donne in gravidanza non sono adeguati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva dopo somministrazione sistemica (vedere paragrafo 5.3).Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Takrozemunguento non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

I dati sugli esseri umani indicano che, in seguito a somministrazione sistemica, tacrolimus èescreto nel latte materno. Benché i dati clinici abbiano mostrato che l’esposizione sistemica dovutaall’appli­cazione di tacrolimus unguento sia minima, iltrattamento con tacrolimus unguento non è raccomandato durante l’allattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Takrozemunguento non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Durante gli studi clinici circa il 50% dei pazienti ha riscontrato, quale reazione avversa, un qualche tipo di irritazione cutanea nella zona di applicazione. Sensazioni di bruciore e prurito sono state molto comuni, solitamente di gravità da lieve a moderata e con tendenza a risolversi entro una settimana dall’inizio del trattamento. Un’altra comune reazione avversa di irritazione cutanea è stato l’eritema. Sono stati anche comunemente osservati, nella zona di applicazione, sensazione di calore, dolore, parestesia ed eruzione cutanea. L’intolleranza all’alcool è stata comune (vampate alla faccia o irritazioni della cute dopo il consumo di bevande alcoliche).

I pazienti possono essere maggiormente a rischio di follicoliti, acne e infezioni virali da herpes.

Reazioni avverse con sospetta relazione al trattamento sono elencate di seguito e suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

$ La reazione avversa è stata segnalata durante uno studio di Fase III con Takrozem 0,1% unguento

Post -commercializza­zione.

Sono stati segnalati casi di tumorimaligni, comprese forme cutanee (ad esempio linfoma cutaneo a cellule T) e altri tipi di linfomi, e carcinomi della cute, in pazienti che usavano tacrolimus unguento (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento di mantenimento

In uno studio sul trattamento di mantenimento (trattamento duevolte alla settimana) in adulti e bambini con dermatite atopica moderata e grave, è stato rilevato che i seguenti eventi avversi si sono manifestati più frequentemente rispetto al gruppo controllo: impetigine in sede di applicazione (7,7% nei bambini) e infezioni in sede di applicazione (6,4% nei bambini e 6,3% negli adulti).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizz.

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio in seguito ad applicazionetopica è improbabile.

In caso di ingestione, possono essere richieste misure di supporto generiche, fra cui il monitoraggio dei segnivitali e l’osservazione dello stato clinico. A causa della natura del veicolo dell’unguento, l’induzione del vomito e la lavanda gastrica non sono raccomandati.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altripreparati­dermatologici, codice ATC: D11AH01

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Il meccanismo d’azione di tacrolimus nella dermatite atopica non è completamente conosciuto. Mentresono stati osservati i seguenti meccanismi d’azione, il loro significato clinico nella dermatite atopicanon è conosciuto.

Attraverso il suo legame con una immunofillina citoplasmatica specifica (FKBP12), tacrolimusinibisce le vie di trasduzione del segnale calcio-dipendente nei linfociti T, prevenendo così latrascrizione e la sintesi di IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e di altre citochine quali GM-CSF, TNF-α e IFN-γ.

In vitro , nelle cellule diLangerhans isolate dalla cute umana sana, tacrolimus riduce l’attivitàsti­molante verso le cellule T. Tacrolimus ha mostrato di inibire il rilascio di mediatori infiammatoridai mastociti cutanei, basofili ed eosinofili.

Negli animali, tacrolimus unguento ha soppresso le reazioni infiammatorie in modelli di dermatitesperi­mentale e spontanea, simili alla dermatite atopica umana. Tacrolimus unguento non ha ridotto lospessore cutaneo e non ha causato atrofia cutanea negli animali.

Nei pazienti con dermatite atopica, il miglioramento delle lesioni della cute durante il trattamento contacrolimus unguento eraassociato ad una ridotta espressione dei recettori Fc sulle cellule diLangerhanse ad una riduzione della loro attività iperstimolatoria verso le cellule T. Tacrolimus unguento non influisce sulla sintesi del collagene nell’uomo.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di tacrolimus unguentosono state valutate in più di 18.500 pazienti trattati contacrolimus unguento(medicinale innovator ) in studi clinici di fase da I a III.Sono presentati di seguito i dati dei sei studiclinici principali.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 6 mesi, tacrolimus unguento 1 mg/g è statoapplicato due volte al giorno ad adulti con dermatite atopica da moderata a grave ed è stato confrontatocon un trattamento basato su un corticosteroide topico (idrocortisone butirrato 0,1% su tronco e arti, idrocortisone acetato 1% su viso e collo). L’obiettivo primario era il grado di risposta a 3 mesi, definito come la percentuale di pazienti che presentava un miglioramento di almeno il 60% nel mEASI (modified Eczema Area and Severity Index – Indice modificato di severità e area dell’eczema) al terzo mese rispetto al basale. Il grado di risposta nel gruppo trattato con tacrolimus 1 mg/g (71,6%) è stato significativamente superiore rispetto a quello del gruppo trattato con corticosteroide topico (50,8%; p<0,001; Tabella 1). Il grado di risposta dopo 6 mesi è risultato confrontabile ai risultati ottenuti dopo 3 mesi.

Tabella 1. Efficacia dell’unguento 0,1% innovator rispetto a corticosteroidi topicia 3 mesi

§ trattamento con corticosteroide topico = idrocortisone butirrato 0,1% sul tronco e sulle estremità, idrocortisone acetato 1% su viso e collo

§§ valori più alti = maggiore miglioramento

L’incidenza e la natura della maggior parte degli eventi avversi era simile nei due gruppi di trattamento. Bruciore della cute, herpes simplex, intolleranza all’alcool (vampate alla faccia o irritazione della cute dopo il consumo di bevande alcoliche), formicolio della cute, iperestesia, acne e dermatite micotica si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con tacrolimus. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segnivitali in entrambi i gruppi di trattamento nel corso dello studio.

Nel secondo studio, bambini di età compresa tra 2 e 15 anni con dermatite atopica da moderata a gravesono stati trattati, due volte al giorno per tre settimane, con tacrolimus unguento 0,03%, tacrolimusunguento 0,1% o idrocortisone acetato unguento 1%. L’endpoint primario, nel corso dello studio, erail valore dell’AUC (Area Under the Curve – area sotto la curva) del punteggio mEASIcome percentuale rispetto allavalutazione mediabasale. I risultati di questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato hannomostrato che tacrolimus unguento 0,03% e 0,1%, è significativamente più efficace (p<0,001 peren­trambi) di idrocortisone acetato unguento 1% (Tabella 2).

Tabella 2. Efficacia dell’unguento innovator rispetto aidrocortisone acetato 1% unguento alla settimana 3

§ valori più bassi = miglioramento maggiore

L’incidenza del bruciore cutaneo locale è stata più alta nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo in trattamento con idrocortisone. Il prurito è diminuito nel tempo nei gruppi con tacrolimus ma non nel gruppo con idrocortisone. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segnivitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio.

L’endpoint del terzo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato era la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di tacrolimus unguento 0,03% applicato una o due volte al giorno in confronto all’applicazione due volte al giorno di idrocortisone acetato unguento 1% in bambini con dermatite atopica da moderata a grave. La durata del trattamento era finoa tre settimane.

Tabella 3. Efficacia dell’unguento innovator rispetto aidrocortisone acetato 1% unguento alla settimana 3

§ valori più alti = maggiore miglioramento

L’endpoint primario era definito come la diminuzione percentuale del mEASI dal basale alla fine del trattamento. Un miglioramento statisticamente significativo è stato osservato con tacrolimus unguento

0,03% una o due volte al giorno rispetto a idrocortisone acetato unguento due volte al giorno (p<0,001 per entrambi). Il trattamento con tacrolimus unguento 0,03% due volte al giorno era più efficace dell’applicazione una volta al giorno (Tabella 3). L’incidenza di bruciore cutaneo locale era superiore nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo trattato con idrocortisone. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio.

Nel quarto studio, in aperto,di lunga durata per la valutazione della sicurezza, approssimativamente 800 pazienti (età ≥2 anni) hanno ricevuto tacrolimus unguento 0,1% per periodi fino a quattro anni, inmodo intermittente o continuato, con 300 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per almeno treanni e 79 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per un minimo di 42 mesi. In base alla variazionerispetto al basaledel punteggio EASI e dell’area corporea affetta, i pazienti, indipendentemen­tedall’età, hanno mostrato un miglioramento della loro dermatite atopica a tutte le rilevazioni temporalisucces­sive. Inoltre, non si è evidenziata perdita di efficacia per tutta la durata dello studio clinico.

L’incidenza globale degli eventi avversi ha mostrato tendenza a decrescere al progredire dello studioper tutti i pazienti indipendentemente dall’età. I tre più comuni eventi avversi riportati sono statisintomi simil-influenzali (freddo, raffreddore, influenza, infezione delle vieaeree superiori, ecc.), prurito e bruciore della cute. In questo studio di lunga durata non sono statiosservati eventi avversi non riportati in studi di breve durata e/o osservati negli studi precedenti.

L’efficacia e la sicurezza di tacrolimus unguento nel trattamento di mantenimento della dermatiteatopica da lieve a grave sono state valutate in 524 pazienti in due studi clinici multicentrici di fase IIIdal disegno simile, rispettivamentenei pazienti adulti (≥16 anni) e nei pazienti pediatrici (2–15 anni).

In entrambi gli studi, i pazienti con patologia in atto sono stati sottoposti a un periodo di trattamento inaperto (Open-Label Period, OLP) durante il quale le lesioni affette sono state trattate, per un massimo di 6 settimane, con tacrolimus unguento due volte al giorno finché il miglioramento ha raggiunto unpunteggio prefissato [Investigator’s Glo­bal Assessment (IGA)- punteggio globale dello sperimentatore ≤2, cioè lesioni scomparse, quasi scomparse o presenti in forma lieve]. In seguito, i pazienti hanno iniziato un periodo di controllo della malattia in doppio cieco (Double-blind Control Period ,DCP) per 12 mesi. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere tacrolimus unguento (0,1% per gliadulti, 0,03% per i bambini) o veicolo, una volta al giorno due volte la settimana, il lunedì e il giovedì.Al verificarsi di una riacutizzazione della malattia, i pazienti erano trattati in aperto con tacrolimusunguento due volte al giorno fino a un massimo di 6 settimane finché il punteggio IGA non fosseritornato a ≤2.

L’endpoint primario in entrambi gli studi era il numero di esacerbazioni della malattia cherichiedevano un “sostanziale intervento terapeutico” durante il periodo DCP, definite come unaesacerbazione con un IGA di 3–5 (cioè grado di malattia moderato, grave e molto grave) durante ilprimo giorno di riacutizzazione, e che richiedesse più di 7 giorni di trattamento. Entrambi gli studihanno mostrato un significativo beneficio con il trattamento due volte alla settimana con tacrolimusunguento rispetto agli obiettivi primari e gli obiettivi secondarichiave in un periodo di 12 mesi, in unapopolazione di pazienti affetti da dermatite atopica da lieve a grave. In una sotto-analisi di popolazionedi pazienti affetti da dermatite atopica da moderata a grave queste differenze sono rimastestatis­ticamente significative (Tabella 4). In questi studi non è stato osservato nessun evento avverso non riportato precedentemente.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

DE: esacerbazione della malattia (DiseaseExacer­bation )

P<0,001 a favore di tacrolimus unguento 0,1% (adulti) e 0,03% (bambini) per gli endpointprimari e gli obiettivi secondari chiave.

È stato condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, della durata di 7 mesi a gruppi paralleli dipazienti pediatrici (2–11 anni) affetti da dermatite atopica da moderata a grave. In un braccio i pazientisono stati trattati con tacrolimus0,03% unguento (n=121) due volte al giorno per 3 settimane esuccessivamente una volta al giorno fino alla scomparsa delle lesioni. Nel braccio di controllo ipazienti sono stati trattati con idrocortisone acetato 1% unguento (HA) per testa e collo e idrocortisone­butirrato 0,1% unguento per tronco e arti (n=111) due volte al giorno per 2 settimane esuccessivamente con HA due volte al giorno su tutte le zone affette. Durante questo periodo, tutti ipazienti e i soggetti di controllo (n=44) hanno ricevuto una immunizzazione primaria e un richiamo con unvaccino proteina-coniugato contro il sierogruppo C della Neisseria meningitidis.

L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta alla vaccinazione, definito come percentuale dipazienti con un titolo anticorpale battericida sierico [SerumBacteri­cidalAntibody (SBA)] ≥8 alla visita della settimana 5. L’analisi della percentuale di risposta alla settimana 5 ha mostrato un’equivalenza fra i gruppi di trattamento(i­drocortisone 98,3%, tacrolimus unguento 95,4%; 7–11 anni: 100% in entrambi i bracci). I risultati nelgruppo di controllo erano simili.

La risposta primaria alla vaccinazione non risultava influenzata.

Dati sull’efficacia clinica e la sicurezza di Takrozem0,1% unguento

In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a tre bracciparalleli sull’equivalenza terapeutica, sono stati inclusi 650 pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave. La durata del trattamento è stata fino a 6 settimane. Un totale di 650 pazienti è stato randomizzato e trattato in rapporto 2:2:1 con Takrozem0,1% unguento,tacrolimus 0,1% unguento (medicinale innovator ) o placebo [veicolo (base dell’unguento)]. I pazienti sono stati trattati 2 volte al giorno per 6 settimane con uno dei prodotti in studio in rapporto 2:2:1. Il braccio di trattamento è stato determinato in modo randomizzato. I pazienti hanno visitato la clinica in 9 diverse occasioni per la valutazione comparativa di sicurezza ed efficacia.

I pazienti inclusi nella popolazione per-protocol (PP) e intent-to-treat (ITT)sono stati presi in considerazione per la valutazione di tutti gli obiettivi primari e secondari. Su 650 pazienti, 547 erano qualificati per la popolazione PP e 630 pazienti erano qualificati per la popolazione ITT.

L’endpoint primario era definito come la % media di variazione dal basale[% CFB (change from baseline)] nel punteggio EASI totale per le popolazioni PP e ITT.

Tabella 5.Punteggio EASI medio nella popolazione PP

Tabella 6.Punteggio EASI medio nella popolazione ITT

L’intervallo di confidenza (IC)al 95% per la differenza nella % media di variazione del punteggio EASI totale dal basale per il prodotto test rispetto al medicinale innovator per la popolazione PP rientra nei limitepredefiniti(-15,00%; 15,00%) per l’equivalenza terapeutica.

Tabella 8. Efficacia di Takrozem0,1% unguento e dell’unguento 0,1% innovator rispetto al placebo, alla settimana 6

Il limite più basso di IC al 97,5% per la differenza nella % media di variazione del punteggio EASI totale dal basale per Takrozem0,1% unguento rispetto al placebo e per l’unguento 0,1% innovator rispetto placebo è maggiore di 0 per la popolazione PP, questo prova la superiorità di Takrozem0,1% unguento e dell’unguento 0,1%innovator rispetto al placebo.

L’incidenza e la tipologia del maggior numero di eventi avversi è stata simile nei due gruppi trattati con tacrolimus. Le reazioni avverse più frequenti sono state dolore nella sede diapplicazione, prurito nella sede di applicazione, prurito, sensazione di bruciore cutaneo, ipersensibilità nella sede di applicazione, irritazione cutanea, pustole nella sede di applicazione, calore nella sede di applicazione e dermatite atopica. Non ci sono stati cambiamenti clinicamente rilevanti nei valori di laboratorio e nei segni vitali in nessuno dei gruppi di trattamento durante lo studio.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dati clinici hanno mostrato che le concentrazioni di tacrolimus nella circolazione sistemica dopo somministrazione topica sono minime e, quando misurabili, transitorie.

Assorbimento

Dati provenienti da volontari sani, indicano che l’esposizione sistemica a tacrolimus, conseguente all’applicazione topica singola o ripetuta di tacrolimus unguento, è scarsa o nulla.

La maggior parte dei pazienti con dermatite atopica (adulti e bambini) trattati con una o più applicazioni ripetute di tacrolimus unguento (0,03 – 0,1%) e dei neonati a partire dai 5 mesi di età, trattati con tacrolimus unguento (0,03%) presentavano concentrazioni ematiche <1,0 ng/ml.Quando sono state osservate, le concentrazioni ematichesuperiori a 1,0 ng/ml erano di natura transitoria. L’esposizione sistemica aumenta con l’aumentare delle aree trattate. Tuttavia, sia la quantità sia la velocità di assorbimento topico di tacrolimus decrescono con la riparazione della cute. Sia negli adulti sia nei bambini con una media del 50% di superficie corporea trattata, l’esposizione sistemica (cioè AUC) di tacrolimus da tacrolimus unguento è approssimativamente 30 volte minore di quella osservata con un dosaggio orale immunosoppressivo in pazienti trapiantati di fegato o di rene. La più bassa concentrazione ematica di tacrolimus alla quale l’effetto sistemico può essere osservato è sconosciuta.

Non c’è stata evidenza di accumulo sistemico di tacrolimus in pazienti (adulti e bambini) trattati per lunghi periodi (fino ad un anno) con tacrolimus unguento.

Distribuzione

Poichèl’esposizione sistemica di tacrolimus unguento è bassa, l’elevato legame di tacrolimus (>98,8%) con le proteine del plasma non è considerato clinicamente rilevante.

In seguito all’applicazione topica di tacrolimus unguento, tacrolimus è selettivamente rilasciato sullacute con una minima diffusione nella circolazione sistemica.

Biotrasformazione

Non è stato rilevato metabolismo di tacrolimus unguento a livello della cute umana. Tacrolimus disponibile pervia sistemica è prevalentemente metabolizzato nel fegato dal CYP3A4.

Eliminazione

Quando somministrato per via endovenosa, tacrolimus ha mostrato una bassa clearance.

La clearance corporea totale media è circa 2,25 l/h. La clearance epatica di tacrolimus disponibile per viasistemica può essere ridotta nei soggetti con grave compromissione epatica o nei soggetti che sono trattatiin concomitanza con farmaci che sono potenti inibitori di CYP3A4.

A seguito di ripetute applicazioni topiche dell’unguento l’emivita media di tacrolimus è stata stimata essere di 75 ore negli adulti e 65 ore nei bambini.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di tacrolimus dopo applicazione topica è simile a quella riportata nell’adulto, conesposizione sistemica minima e assenzadi evidenze di accumulo (vedere sopra).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità dopo trattamenti ripetuti e tollerabilità lo­cale

L’applicazione topica ripetuta di tacrolimus unguento o del veicolo dell’unguento­inratti, conigli eporcellini nani era associata a lievi modifiche della cute, quali eritema, edema e papule.

Nei ratti il trattamento topico di lunga durata con tacrolimus ha portato atossicitàsis­temica, tra cui alterazioni a carico di reni, pancreas, occhi e sistema nervoso. Lemodifiche erano dovute all’elevata esposizione nei roditori, dovuta all’elevato assorbimentotran­sdermico di tacrolimus. L’unica modifica a livello sistemico osservata nei porcellini nani a elevate concentrazioni di unguento (3%)era un aumento del peso corporeo leggermente inferiorenelle femmine.

I conigli si sono dimostrati particolarmente sensibili alla somministrazione di tacrolimus per viaendovenosa, in quanto hanno manifestato effetti cardiotossici reversibili.

Mutagenicità

I test in vitro ed in vivo non hanno indicato un potenziale di genotossicità di tacrolimus.

Carcinogenicità

Gli studi sulla cancerogenicità sistemica nei topi (18 mesi) e nei ratti (24 mesi) non hanno evidenziatol’e­sistenza di potenziale cancerogenodi tacrolimus.

In uno studio di cancerogenicità cutanea, della durata di 24 mesi, condotto sui topi con l’applicazione diunguento allo 0,1%, non sono stati osservati tumori della cute. Nel corso dello stesso studio, è stataosservata un’accresciuta incidenza di linfoma, associata a una elevata esposizione sistemica. Nell’ambito di uno studio sulla foto-carcinogenicità, topi albini nudi sono stati trattati cronicamentecon tacrolimus unguento e radiazioni UV. Gli animali trattati con tacrolimus unguento mostravano una riduzione statisticamente significativa nel tempo a sviluppare tumori della cute (carcinoma a cellule squamose) e nell’aumento del numero di tumori. Non è chiaro se l’effetto ditacrolimus sia dovuto a un’immunosoppres­sione sistemica o a un effetto locale. Non è possibileescludere completamente un rischio per gli esseri umani dal momento che il potenziale diimmunosoppres­sione locale nell’uso a lungo termine di tacrolimus unguentoè sconosciuto.

Tossicità della riproduzione

Tossicità embrio-fetale è stata osservata nei ratti e nei conigli, ma soltanto a dosi che hanno causato una significativa tossicità nelle madri. Ridotta funzionalità spermatica è stata rilevata nei ratti maschi adalte dosi sottocutanee di tacrolimus.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Vaselina bianca

Paraffina liquida

Carbonato di propilene

Cera bianca

Paraffina solida

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Tubo chiuso: 3 anni

Dopo l’apertura: 90 giorni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Tubo laminato di alluminio con rivestimento interno di polietilene a bassa densità, chiuso con tappo a vite in polipropilene bianco.

Confezioni da 10 g, 30 g e 60 g. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pierre Fabre Italia S.p.A.

Via G. Washington, 70

20146 Milano – Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Takrozem 0,1% unguento Tubo da 10 g AIC n. 044064044

Takrozem 0,1% unguento Tubo da 30 g AIC n. 044064057

Takrozem 0,1% unguento Tubo da 60 g AIC n. 044064069