SYMKEVI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Symkevi 50 mg/75 mg compresse rivestite con film

Symkevi 100 mg/150 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Symkevi 50 mg/75 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 50 mg di tezacaftor e 75 mg di ivacaftor.

Symkevi 100 mg/150 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 100 mg di tezacaftor e 150 mg di ivacaftor.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa)

Symkevi 50 mg/75 mg compresse rivestite con film

Compressa a forma di capsula di colore bianco, con “V50” impresso su un lato e liscia sull’altro (dimensioni 12,70 mm x 6,78 mm)

Symkevi 100 mg/150 mg compresse rivestite con film

Compressa a forma di capsula di colore giallo, con “V100” impresso su un lato e liscia sull’altro (dimensioni 15,9 mm x 8,5 mm)

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Symkevi è indicato in un regime di associazione con ivacaftor compresse per il trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) di età pari o superiore a 6 anni, omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una delle seguenti mutazioni nel gene per il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR ): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272–26A→G e 3849+10kbC→T.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Symkevi deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della FC. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una mutazione indicata deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, utilizzando un saggio di genotipizzazione.

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Posologia

Gli adulti, gli adolescenti e i bambini di età pari o superiore a 6 anni devono ricevere la dose indicata nella Tabella 1.

La dose del mattino e la dose della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione).

Dimenticanza di una dose

Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve assumere tale dose non appena possibile e continuare secondo l’orario originario.

Se sono trascorse più di 6 ore dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. La dose successiva prevista può essere assunta alla solita ora.

Non deve essere assunta più di una dose dell’una o dell’altra compressa nello stesso momento.

Uso concomitante di inibitori del CYP3A

La dose di Symkevi e ivacaftor deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con moderati e forti inibitori del CYP3A.

In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es. fluconazolo, eritromicina, verapamil), o forti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose deve essere ridotta secondo la Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

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Popolazioni speciali

Anziani

La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di Symkevi sono state studiate in un numero limitato di pazienti anziani. Non è richiesto un aggiustamento della dose specifico per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è raccomandato un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve o moderata compromissione renale. Si raccomanda cautela in pazienti con grave compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Per gli aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica, vedere la Tabella 3. Non c’è esperienza sull’uso di Symkevi in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C); pertanto, l’uso non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi. In tali casi, Symkevi deve essere utilizzato a una dose ridotta (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di Symkevi per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A).

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Symkevi nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Modo di somministrazione

Per uso orale. I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima di essere ingerite poiché non sono attualmente disponibili dati clinici a sostegno di altri modi di somministrazione.

Le compresse sia di Symkevi sia di ivacaftor devono essere assunte con alimenti contenenti grassi, come quelli raccomandati nelle linee guida nutrizionali standard (vedere paragrafo 5.2).

Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Symkevi non deve essere prescritto in pazienti affetti da FC eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una seconda mutazione del CFTR non elencata al paragrafo 4.1.

Effetto sui test della funzionalità epatica

Un aumento delle transaminasi è comune nei pazienti affetti da FC ed è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor e con ivacaftor in monoterapia. Pertanto, si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per i pazienti con anamnesi positiva per livelli di transaminasi elevati, si deve considerare un monitoraggio più frequente dei test della funzionalità epatica. In caso di aumento significativo delle transaminasi (ad es. pazienti con ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN), oppure ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN), si deve interrompere la somministrazione e monitorare attentamente i test di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione epatica

L’uso di Symkevi non è raccomandato in pazienti con grave compromissione epatica, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione renale

Si raccomanda cautela in pazienti con grave compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti sottoposti a trapianto d’organo

Symkevi in associazione a ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus.

Interazioni con medicinali

Induttori del CYP3A

L’esposizione a tezacaftor e ivacaftor può essere ridotta dall’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale riduzione dell’efficacia di Symkevi e ivacaftor. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori del CYP3A

La dose di Symkevi e ivacaftor deve essere aggiustata in caso di uso concomitante con forti o moderati inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5 e Tabelle 2 e 3 al paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Cataratta

Casi di opacità del cristallino non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con regimi contenenti ivacaftor. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con Symkevi in

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associazione a ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e di controllo (vedere paragrafo 5.3).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di tezacaftor e ivacaftor

Induttori del CYP3A

Tezacaftor e ivacaftor sono substrati del CYP3A (ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A). L’uso concomitante di induttori del CYP3A può comportare una riduzione dell’esposizione e quindi una riduzione dell’efficacia di Symkevi e ivacaftor. La somministrazione concomitante di ivacaftor con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha significativamente ridotto l’esposizione a ivacaftor [area sotto la curva (AUC)] dell’89%. Si prevede inoltre una riduzione significativa dell’esposizione a tezacaftor durante la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A; pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandata.

Esempi di forti induttori del CYP3A comprendono rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ).

Inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a tezacaftor (misurata in termini di AUC) di 4 volte e ha aumentato l’AUC di ivacaftor di 15,6 volte. La dose di Symkevi deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2).

Esempi di forti inibitori del CYP3A comprendono ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo, telitromicina e claritromicina.

I modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia hanno suggerito che la somministrazione concomitante con fluconazolo, un moderato inibitore del CYP3A, può aumentare l’esposizione a tezacaftor (AUC) di circa 2 volte. La somministrazione concomitante di fluconazolo ha determinato un aumento dell’AUC di ivacaftor di 3 volte. La dose di Symkevi e ivacaftor deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2).

Esempi di moderati inibitori del CYP3A comprendono fluconazolo, eritromicina e verapamil.

La somministrazione concomitante con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ivacaftor e tezacaftor; pertanto, gli alimenti o bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Potenziale interazione di tezacaftor/iva­caftor con trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che tezacaftor è un substrato del trasportatore di captazione OATP1B1 e dei trasportatori di efflusso P-gp e proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Tezacaftor non è un substrato per OATP1B3. Non si prevede che l’esposizione a tezacaftor sia significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante con inibitori di OATP1B1, P-gp o BCRP, a causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata. Tuttavia, l’esposizione a M2-TEZ (un metabolita di tezacaftor) può essere aumentata

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dagli inibitori della P-gp. Pertanto, si deve usare cautela in caso di utilizzo concomitante di inibitori della P-gp e Symkevi.

Studi in vitro hanno dimostrato che ivacaftor non è un substrato per OATP1B1, OATP1B3 o P-gp. Ivacaftor e i suoi metaboliti sono substrati della BCRP in vitro. A causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a ivacaftor e M1-IVA, mentre non si prevede che variazioni potenziali delle esposizioni a M6-IVA siano clinicamente rilevanti.

Ciprofloxacina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina non ha influito sull’esposizione di ivacaftor o tezacaftor. Non è necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui Symkevi sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina.

Medicinali influenzati da tezacaftor e ivacaftor

Substrati del CYP2C9

Ivacaftor può inibire il CYP2C9; pertanto si raccomanda il monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con Symkevi in associazione a ivacaftor. Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.

CYP3A, digossina e altri substrati della P-gp

Substrati del CYP3A

La somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, non ha influito sull’esposizione a midazolam. Non è richiesto un aggiustamento dei substrati del CYP3A in caso di somministrazione concomitante di Symkevi in associazione a ivacaftor.

Digossina e altri substrati della P-gp

La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di Symkevi in associazione a ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. In caso di impiego concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus, si deve usare cautela e prevedere un adeguato monitoraggio.

Contraccettivi ormonali

Symkevi in associazione a ivacaftor è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/pro­gesterone e non ha dimostrato alcun effetto significativo sull’esposizione al contraccettivo ormonale. Non si prevede che Symkevi e ivacaftor modifichino l’efficacia dei contraccettivi ormonali.

Substrati di OATP1B1

Symkevi in associazione a ivacaftor è stato studiato con pitavastatina, un substrato di OATP1B1, e non ha dimostrato alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a pitavastatina (aumento dell’esposizione di 1,24 volte sulla base dell’AUC). Non è necessario un aggiustamento della dose dei substrati di OATP1B1 in caso di somministrazione concomitante con Symkevi.

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Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di tezacaftor o ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso della terapia durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se tezacaftor, ivacaftor o i loro metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocineti­ci/tossicologi­ci disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di tezacaftor e di ivacaftor nel latte di femmine di ratto in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Tezacaftor

Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di tezacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Tezacaftor non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto, a dosi fino a 100 mg/kg/die.

Ivacaftor

Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Ivacaftor ha avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Symkevi in associazione a ivacaftor altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato capogiro in pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor, così come con ivacaftor in monoterapia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor, negli studi clinici di Fase 3, sono state: cefalea (14% vs 11% con placebo) e nasofaringite (12% vs 10% con placebo).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La Tabella 4 riporta le reazioni avverse osservate con Symkevi in associazione a ivacaftor e con ivacaftor in monoterapia negli studi clinici. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Tabella 4. Reazioni avverse

* Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici con IVA/TEZ in associazione a ivacaftor.

I dati di sicurezza derivati da 1.042 pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor per un periodo supplementare fino a 96 settimane in uno studio di rollover per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia a lungo termine (studio 3) sono risultati coerenti con i dati di sicurezza derivati dagli studi di Fase 3 controllati verso placebo.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Aumenti delle transaminasi

Durante gli studi clinici di Fase 3 controllati verso placebo (fino a 24 settimane), l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è risultata simile nei pazienti trattati con Symkevi e nei pazienti trattati con placebo; 0,2%, 1,0% e 3,4% nei pazienti trattati con Symkevi e 0,4%, 1,0% e 3,4% nei pazienti trattati con placebo. Un paziente (0,2%) in terapia e due pazienti (0,4%) nel gruppo placebo hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’aumento delle transaminasi. Nessun paziente trattato con Symkevi ha evidenziato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Symkevi in associazione a ivacaftor è stata valutata in 124 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni. La dose di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg non è stata valutata negli studi clinici in bambini di età compresa tra 6 e meno di 12 anni con peso corporeo compreso tra 30 e < 40 kg.

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Generalmente il profilo di sicurezza è coerente fra bambini e adolescenti ed è inoltre coerente con quello dei pazienti adulti.

Durante lo studio clinico di Fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane condotto in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio 5, n = 70), l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dell’1,4%, 4,3% e 10,0%. Nessun paziente trattato con Symkevi ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento con Symkevi a causa di aumenti delle transaminasi. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi e ha in seguito ripreso il trattamento con Symkevi con successo (vedere paragrafo 4.4 per la gestione dell’aumento delle transaminasi).

Altre popolazioni speciali

Il profilo di sicurezza di Symkevi in associazione a ivacaftor, inclusi gli eventi respiratori (ad es. fastidio al torace, dispnea e respirazione anomala), è risultato generalmente simile in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusa l’analisi per età, sesso e percentuale del FEV1 predetto (ppFEV1) al basale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non vi sono rischi noti dovuti al sovradosaggio di Symkevi e non sono disponibili antidoti specifici in caso di sovradosaggio. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, che includono il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il sistema respiratorio, codice ATC: R07AX31

Meccanismo d’azione

Tezacaftor è un correttore di CFTR selettivo, che si lega al primo dominio transmembrana (MSD-1) di CFTR. Tezacaftor agevola l’elaborazione e il trafficking cellulare di CFTR normale o sue molteplici forme mutanti (incluso F508del-CFTR), per aumentare la quantità di proteina CFTR portata alla superficie della cellula, con conseguente aumento del trasporto di cloruro in vitro.

Ivacaftor è un potenziatore di CFTR che incrementa la probabilità di apertura del canale (o gating) di CFTR sulla superficie della cellula, aumentando il trasporto di cloruro. Perché ivacaftor funzioni, la proteina CFTR deve essere presente sulla superficie della cellula. Ivacaftor può potenziare la proteina CFTR portata alla superficie della cellula da tezacaftor, determinando un ulteriore potenziamento del trasporto di cloruro rispetto a ciascuno dei principi attivi da solo. L’associazione ha come bersaglio la proteina CFTR anomala aumentando la quantità e la funzione di CFTR sulla superficie della cellula e, di conseguenza, aumentando l’altezza del liquido di superficie delle vie aeree e la frequenza del battito ciliare in vitro , in cellule umane dell’epitelio bronchiale (HBE) da pazienti affetti da FC omozigoti per la mutazione F508del. I meccanismi precisi attraverso i quali tezacaftor migliora l’elaborazione e il trafficking cellulare di F508del-CFTR, e ivacaftor potenzia F508del-CFTR non sono noti.

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Effetti farmacodinamici

Effetti sul cloruro nel sudore

Nello studio 1 (pazienti omozigoti per la mutazione F508del ), la differenza di trattamento tra Symkevi in associazione a ivacaftor e placebo, nella variazione media assoluta del cloruro nel sudore dal basale alla settimana 24 compresa, era pari a –10,1 mmol/L (IC al 95%: –11,4; –8,8; p nominale < 0,0001*).

Nello studio 2 (pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e una seconda mutazione associata ad attività residua di CFTR), la differenza di trattamento nella variazione media assoluta del cloruro nel sudore dal basale alla settimana 8 compresa era pari a –9,5 mmol/L (IC al 95%: –11,7; –7,3; p nominale < 0,0001*), tra Symkevi in associazione a ivacaftor e placebo, e a –4,5 mmol/L (IC al 95%: –6,7; –2,3; p nominale < 0,0001*) tra ivacaftor e placebo.

Nello studio 4 (pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni omozigoti o eterozigoti per la mutazione F508del e una seconda mutazione associata ad attività residua di CFTR), la variazione media assoluta del cloruro nel sudore dal basale alla settimana 8 per il gruppo in trattamento, è stata pari a –12,3 mmol/L (IC al 95%: –15,3; –9,3; p nominale < 0,0001). In analisi dei sottogruppi, la variazione media assoluta è stata pari a –12,9 mmol/L (IC al 95%: –16,0, –9,9) per i pazienti con F/F, mentre per i pazienti con F/RF la variazione assoluta media è stata pari a –10,9 mmol/L (IC al 95%: –20,8, –0,9).

* Valore nominale p in base alla procedura di test gerarchici.

Valutazione dell’ECG

Né tezacaftor né ivacaftor prolungano l’intervallo QTcF in soggetti sani, a 3 volte la dose terapeutica.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Symkevi in associazione a ivacaftor 150 mg compressa in pazienti adulti e adolescenti affetti da FC è stata dimostrata in due studi controllati di Fase 3, in doppio cieco (studio 1 e studio 2) e in uno studio di estensione di Fase 3 in aperto (studio 3).

Lo studio 1 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane. Sono stati randomizzati in totale 504 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (età media 26,3 anni) omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (randomizzazione 1:1: 248 Symkevi in associazione a ivacaftor, 256 placebo). Allo screening, i pazienti avevano una percentuale del volume espiratorio forzato in un secondo predetto (ppFEV1) compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV1 media al basale era pari al 60,0% (intervallo: da 27,8% a 96,2%).

Lo studio 2 era uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a 2 periodi, 3 trattamenti, della durata di 8 settimane. Sono stati randomizzati in totale 244 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (età media 34,8 anni) eterozigoti per la mutazione F508del e con una seconda mutazione associata ad attività di CFTR residua, che hanno ricevuto sequenze di trattamento che comprendevano Symkevi in associazione a ivacaftor, ivacaftor e placebo. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV1 compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV1 media al basale era pari al 62,3% (intervallo: da 34,6% a 93,5%).

I pazienti negli studi 1 e 2 hanno continuato le loro terapie standard di cura per la FC durante gli studi (ad es. broncodilatatori, antibiotici per inalazione, dornase alfa e soluzione salina ipertonica) ed erano eleggibili a passare a uno studio di estensione in aperto della durata di 96 settimane (studio 3). I pazienti avevano un genotipo confermato di una mutazione CFTR specificata nel protocollo e diagnosi confermata di FC.

I pazienti con anamnesi positiva per colonizzazione con organismi associati a un più rapido decadimento dello stato polmonare, quali Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa o

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Mycobacterium abscessus , o che presentavano due o più test della funzionalità epatica anomali allo screening (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 volte l’ULN o bilirubina totale ≥ 2 volte l’ULN), oppure AST o ALT ≥ 5 volte l’ULN, sono stati esclusi da entrambi gli studi.

Studio 1

Nello studio 1 il trattamento con Symkevi in associazione a ivacaftor ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV1 (Tabella 5). La differenza di trattamento tra Symkevi (in associazione a ivacaftor) e placebo per l’endpoint primario della variazione media assoluta (IC al 95%) della ppFEV1, dal basale alla settimana 24 compresa, era di 4,0 punti percentuali (IC al 95%: 3,1, 4,8; p < 0,0001). Il miglioramento medio della ppFEV1 è stato osservato alla prima valutazione il giorno 15 ed è stato mantenuto durante tutte le 24 settimane del periodo di trattamento. Miglioramenti della ppFEV1 sono stati osservati indipendentemente da età, sesso, ppFEV1 al basale, colonizzazione con Pseudomonas, uso concomitante di terapie farmacologiche standard di cura per la FC e regione geografica. Vedere la Tabella 5 per una sintesi degli esiti primari e secondari chiave.

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Tabella 5. Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa (studio 1)

ppFEV1: percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in 1 secondo; DS: deviazione standard; media LS: media dei minimi quadrati; IC: intervallo di confidenza; IMC: indice di massa corporea; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised.

Modello a effetto misto per misure ripetute con trattamento, visita, interazione trattamento/visita, sesso, gruppo d’età (< 18, > = 18 anni) allo screening, valore basale, e interazione basale valore/visita come effetto fisso.

Indica la significatività statistica confermata nella procedura di test gerarchici.

†Tasso stimato di eventi per anno, calcolato sulla base di 48 settimane per anno.

#Valore p non statisticamente significativo.

± Valore nominale p in base alla procedura di test gerarchici.

Symkevi in associazione a ivacaftor ha evidenziato un minore tasso di eventi per anno di gravi esacerbazioni polmonari che richiedono il ricovero ospedaliero o terapia antibiotica e.v. (0,29) rispetto al placebo (0,54). Il rapporto tra tassi rispetto al placebo era 0,53 (IC al 95%: 0,34; 0,82;

p nominale = 0,0042). Le esacerbazioni polmonari che hanno richiesto terapia antibiotica e.v. sono state minori nel gruppo di trattamento rispetto al placebo (rapporto tra tassi [RR]: 0,53 [IC al 95%: 0,34; 0,82]; p nominale = 0,0042). Le esacerbazioni polmonari che hanno richiesto il ricovero

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ospedaliero sono risultate simili fra i gruppi di trattamento (RR: 0,78 [IC al 95%: 0,44; 1,36]; p = 0,3801).

L’IMC è aumentato in entrambi i gruppi di trattamento (Symkevi in associazione a ivacaftor: 0,18 kg/m2, placebo: 0,12 kg/m2). La differenza di trattamento di 0,06 kg/m2 per la variazione media dell’IMC dal basale alla settimana 24 (IC al 95%: –0,08; 0,19) è risultata non statisticamente significativa (p = 0,4127).

Per il punteggio nel dominio respiratorio del CFQ-R (un criterio di misura dei sintomi respiratori attinenti ai pazienti affetti da FC, comprendenti tosse, produzione di escreato e difficoltà di respirazione), la percentuale di soggetti con un aumento di almeno 4 punti rispetto al basale (differenza minima clinicamente importante) è stata del 51,1% per Symkevi e del 35,7% per il placebo alla settimana 24.

Studio 2

Sui 244 pazienti arruolati nello studio 2, erano rappresentate le seguenti mutazioni indicate associate ad attività di CFTR residua: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272–26A→G, e 3849+10kbC→T.

Nello studio 2 il trattamento con Symkevi in associazione a ivacaftor ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV1 (Tabella 6). La differenza di trattamento tra i pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor e quelli trattati con placebo, per l’endpoint primario della variazione media assoluta della ppFEV1, dal basale dello studio alla media della settimana 4 e della settimana 8, era di 6,8 punti percentuali (IC al 95%: 5,7; 7,8; p < 0,0001). La differenza di trattamento fra i pazienti trattati con ivacaftor da solo e quelli trattati con placebo era di 4,7 punti percentuali (IC al 95%: 3,7; 5,8; p < 0,0001) e di 2,1 punti percentuali (IC al 95%: 1,2; 2,9) fra i pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor e i pazienti trattati con ivacaftor da solo. Il miglioramento medio della ppFEV1 è stato osservato alla prima valutazione il giorno 15 ed è stato mantenuto durante tutte le 8 settimane del periodo di trattamento. Miglioramenti della ppFEV1 sono stati osservati indipendentemente da età, gravità della malattia, sesso, classe di mutazione, colonizzazione con Pseudomonas, uso concomitante di terapie farmacologiche standard di cura per la FC e regione geografica. Vedere la Tabella 6 per una sintesi degli esiti primari e secondari chiave.

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Tabella 6. Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa (studio 2)

ppFEV1: percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in 1 secondo; DS: deviazione standard; media LS: media dei minimi quadrati; IC: intervallo di confidenza; NP: non pertinente; IVA: ivacaftor; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised.

* * Modello a effetto misto lineare con trattamento, periodo e ppFEV1 basale dello studio come effetti fissi e il soggetto come effetto casuale.

* Indica la significatività statistica confermata nella procedura di test gerarchici.

Analisi dei sottogruppi di pazienti con grave disfunzione polmonare (ppFEV 1 < 40)

Lo studio 1 e lo studio 2 comprendevano in totale 39 pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor con ppFEV1 < 40. Nello studio 1 vi erano 23 pazienti con ppFEV1 < 40 al basale trattati con Symkevi e 24 pazienti trattati con placebo. La differenza di trattamento media, tra i pazienti trattati con Symkevi e quelli trattati con placebo, per la variazione assoluta della ppFEV1 fino alla settimana 24 compresa, in questo sottogruppo, era di 3,5 punti percentuali (IC al 95%: 1,0; 6,1). Nello studio 2 vi erano 16 pazienti con ppFEV1 < 40 al basale trattati con Symkevi, 13 trattati con ivacaftor e 15 trattati con placebo. La differenza di trattamento media, tra i pazienti trattati con Symkevi e quelli trattati con placebo, per la variazione assoluta della ppFEV1 fino alla media della settimana 4 e della settimana 8, era di 4,4 punti percentuali (IC al 95%: 1,1; 7,8). La differenza di trattamento media fra i pazienti trattati con ivacaftor e quelli trattati con placebo era di 4,4 punti percentuali (IC al 95%: 0,9; 7,9).

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Studio 3

Lo studio 3 era uno studio rollover di Fase 3 multicentrico, in aperto, della durata di 96 settimane, per valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento a lungo termine con Symkevi in associazione a ivacaftor nei pazienti degli studi 1 (n = 462) e 2 (n = 227). L’efficacia era un obiettivo secondario per lo studio 3 e gli endpoint di efficacia non sono stati aggiustati per la molteplicità.

I pazienti che avevano ricevuto il placebo sia nello studio 1 sia nello studio 2 hanno dimostrato miglioramenti della ppFEV1, quando sono stati trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor nello studio 3 [studio 1: variazione all’interno del gruppo = 2,1 (IC al 95%: 0,8, 3,3) punti percentuali, studio 2: variazione all’interno del gruppo = 4,1 (IC al 95%: 2,2, 6,0) punti percentuali]. I pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor negli studi originari e che hanno continuato il trattamento hanno evidenziato una lieve attenuazione nella ppFEV1 nello studio di estensione; tuttavia, l’effetto complessivo del trattamento si è mantenuto comunque positivo per 120 settimane e per 104 settimane, rispettivamente per lo studio 1 e per lo studio 2.

Tendenze analoghe si osservano per il punteggio nel dominio respiratorio del CFQ-R, nel tasso di esacerbazione polmonare e nell'IMC.

Popolazione pediatrica

Adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni

Gli adolescenti sono stati inclusi insieme agli adulti negli studi clinici.

Pazienti adolescenti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

La variazione assoluta media (SE) dal basale nella ppFEV1 è stata di 3,5 (0,6) punti percentuali nel gruppo con Symkevi in associazione a ivacaftor e di –0,4 (0,6) punti percentuali nel gruppo placebo nello studio 1. I pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor nello studio 1, e che hanno continuato il trattamento, hanno evidenziato miglioramenti della ppFEV1 mantenuti per 96 settimane nello studio 3 [variazione all’interno del gruppo = 1,5 (1,6) punti percentuali]. I pazienti precedentemente trattati con placebo, e che hanno ricevuto Symkevi in associazione a ivacaftor nello studio 3, hanno evidenziato un aumento di 0,9 (1,7) punti percentuali.

La variazione assoluta media (SE) dal basale nel valore-z IMC è stata di –0,01(0,05) kg/m2 nel gruppo con Symkevi in associazione a ivacaftor e di 0,00 (0,05) kg/m2 nel gruppo placebo nello studio 1.

Nello studio 3, la variazione del valore-z IMC nel gruppo con Symkevi in associazione a ivacaftor è stata mantenuta e i pazienti precedentemente trattati con placebo hanno evidenziato un aumento di 0,12 (0,07) kg/m2.

Pazienti adolescenti con FC eterozigoti per la mutazione F508del e una seconda mutazione associata ad attività CFTR residua

La variazione assoluta media (SE) dal basale nella ppFEV1 è stata di 11,7 (1,2) punti percentuali nel gruppo con Symkevi in associazione a ivacaftor, di 7,6 (1,2) punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di –0,4 (1,2) punti percentuali nel gruppo placebo nello studio 2. I pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor nello studio 2, e che hanno continuato il trattamento, hanno evidenziato miglioramenti nella ppFEV1 mantenuti fino alla settimana 96 nello studio 3 [variazione all’interno del gruppo = 16,9 (4,0) punti percentuali]. I pazienti precedentemente trattati con ivacaftor o placebo, e che hanno ricevuto Symkevi in associazione a ivacaftor nello studio 3, hanno rispettivamente evidenziato un aumento di 4,1 (4,5) punti percentuali e di 6,0 (3,5) punti percentuali.

La variazione assoluta media (SE) dal basale nel valore-z IMC è stata di 0,24 (0,07) kg/m2 nel gruppo con Symkevi in associazione a ivacaftor, di 0,20 (0,07) kg/m2 nel gruppo ivacaftor e di 0,04 (0,07) kg/m2 nel gruppo placebo nello studio 2. Nello studio 3, la variazione del valore-z IMC è

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stata mantenuta nel gruppo con Symkevi in associazione a ivacaftor (0,29 (0,22) kg/m2, nel gruppo ivacaftor 0,23 (0,27) kg/m2 e nel gruppo placebo 0,23 (0,19) kg/m2).

Pazienti pediatrici da 6 a < 12 anni di età

Studio 4

Lo studio 4 era uno studio di Fase 3, in doppio cieco, della durata di 8 settimane, condotto in 67 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (età media 8,6 anni), randomizzati in un rapporto 4:1 a Symkevi o a un trattamento in cieco. Il gruppo trattato con Symkevi comprendeva pazienti omozigoti per la mutazione F508del (F/F) (n = 42) o eterozigoti per la mutazione F508del e una seconda mutazione associata ad attività di CFTR residua (F/RF) (n = 12). I gruppi in cieco erano il placebo in caso di pazienti omozigoti F/F (n = 10) o ivacaftor in caso di pazienti eterozigoti F/RF (n = 3). Cinquantaquattro pazienti hanno ricevuto tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg e ivacaftor 75 mg (pazienti di peso < 40 kg al basale) o tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg (pazienti di peso ≥ 40 kg al basale), a 12 ore di distanza. I pazienti trattati con tezacaftor/iva­caftor avevano una ppFEV1 allo screening ≥ 70% [ppFEV1 media al basale dell’86,5% (intervallo: 57,9; 124,1%)], LCI2.5 al basale di 9,56 (intervallo: 6,95; 15,52) e peso corporeo ≥ 15 kg. I pazienti con funzionalità epatica o renale anomala sono stati esclusi dallo studio. La funzionalità epatica anomala era definita come la presenza di due o più dei seguenti valori: ≥ 3 volte l’ULN per AST, ALT, GGT, ALP; ≥ 2 volte l’ULN per la bilirubina totale; o ≥ 5 volte l’ULN per ALT o AST. La funzionalità renale anomala era definita come GFR ≤ 45 mL/min/1,73 m2 calcolata con l’equazione di Counahan-Barratt.

Nello studio 4 il trattamento con Symkevi in associazione a ivacaftor ha prodotto una riduzione dell’LCI2,5, all’interno del gruppo, statisticamente significativa dal basale alla settimana 8. La riduzione dell’LCI2,5 è stata osservata alla settimana 2 e mantenuta fino alla settimana 8. Vedere la Tabella 7 per una sintesi degli endpoint primari e secondari chiave. I parametri della crescita, che rappresentavano endpoint esplorativi, sono rimasti stabili nell’arco delle 8 settimane di trattamento con Symkevi.

In analisi dei sottogruppi di pazienti F/F e F/RF, la variazione assoluta media dell’LCI2,5 a­ll’interno del gruppo è stata rispettivamente –0,39 (IC al 95%: –0,67; –0,10) e –0,92 (IC al 95%: –1,65; –0,20). La variazione media all’interno del gruppo del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R, in pazienti F/F e F/RF, è stata rispettivamente di 1,4 punti (IC al 95%: –1,9; 4,7) e di 5,6 punti (IC al 95%: –2,8; 13,9).

La dose di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg non è stata valutata in studi clinici nei bambini di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, con peso corporeo compreso tra 30 e < 40 kg.

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Bambini di età inferiore ai 6 anni

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Symkevi in associazione con ivacaftor in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di tezacaftor e ivacaftor è simile in volontari adulti sani e pazienti con FC. In seguito alla somministrazione una volta al giorno di tezacaftor e alla somministrazione due volte al giorno di ivacaftor in pazienti affetti da FC, le concentrazioni plasmatiche di tezacaftor e ivacaftor raggiungono lo steady state rispettivamente entro 8 giorni ed entro 3–5 giorni dall’inizio del trattamento. Allo steady state, il rapporto di accumulo è circa 2,3 per tezacaftor e 3,0 per ivacaftor. L’esposizione a tezacaftor (somministrato da solo o in associazione a ivacaftor) aumenta in modo approssimativamente proporzionale alla dose con incrementi delle dosi da 10 mg a 300 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici chiave per tezacaftor e ivacaftor allo steady state sono riportati nella Tabella 8.

Assorbimento

Dopo una dose singola in soggetti sani a stomaco pieno, tezacaftor è stato assorbito con un tempo mediano (intervallo) alla concentrazione massima (tmax) di circa 4 ore (da 2 a 6 ore). Il tmax mediano (intervallo) di ivacaftor è stato di circa 6 ore (da 3 a 10 ore) a stomaco pieno. L’AUC di tezacaftor è rimasta invariata in caso di somministrazione con alimenti contenenti grassi, rispetto all’assunzione a digiuno. L’AUC di ivacaftor somministrato in associazione a tezacaftor è aumentata di circa 3 volte in caso di assunzione con alimenti contenenti grassi; pertanto, Symkevi e ivacaftor devono essere somministrati con alimenti contenenti grassi.

Distribuzione

Tezacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Ivacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’alfa-1 glicoproteina acida e all’albumina. Dopo la somministrazione orale di tezacaftor 100 mg una volta al giorno in associazione a ivacaftor 150 mg ogni 12 ore in pazienti affetti da FC a stomaco pieno, la media (± DS) per il volume di distribuzione apparente di tezacaftor e ivacaftor è stata rispettivamente 271 (157) L e 206 (82,9) L. Né tezacaftor né ivacaftor si ripartiscono in maniera preferenziale negli eritrociti umani.

Biotrasformazione

Tezacaftor è ampiamente metabolizzato nell’uomo. I dati in vitro suggeriscono che tezacaftor è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e dal CYP3A5. In seguito alla somministrazione orale di una dose singola di 100 mg di 14C-tezacaftor a soggetti maschi sani, M1-TEZ, M2-TEZ e M5-TEZ sono risultati i tre principali metaboliti di tezacaftor circolanti nell’uomo, contribuendo rispettivamente al 15%, 31% e 33% della radioattività totale. In condizioni di steady state , per ciascuno dei metaboliti, l’esposizione a M1-TEZ, M2-TEZ e M5-TEZ è circa 1,5 volte più elevata rispetto a tezacaftor. M1-TEZ ha una potenza simile a quella di tezacaftor ed è considerato farmacologicamente attivo. M2-TEZ è molto meno attivo farmacologicamente di tezacaftor o di M1-TEZ, mentre M5-TEZ non è

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considerato farmacologicamente attivo. Un altro metabolita minore circolante, M3-TEZ, si forma per glucuronidazione diretta di tezacaftor.

Anche ivacaftor è ampiamente metabolizzato nell’uomo. I dati in vitro e in vivo indicano che ivacaftor è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e dal CYP3A5. M1-IVA e M6-IVA sono i due metaboliti principali di ivacaftor nell’uomo. M1-IVA ha circa un sesto della potenza di ivacaftor ed è considerato farmacologicamente attivo. M6-IVA non è considerato farmacologicamente attivo.

Nei pazienti con genotipo eterozigote per il CYP3A4*22 l’esposizione a tezacaftor e ivacaftor è simile a quella indotta dalla somministrazione concomitante di un inibitore debole del CYP3A4, il cui effetto è risultato essere non clinicamente rilevante. Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose di tezacaftor e ivacaftor. Non sono disponibili dati per i pazienti con genotipo omozigote per il CYP3A4*22.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di tezacaftor 100 mg una volta al giorno in associazione a ivacaftor 150 mg ogni 12 ore in pazienti affetti da FC a stomaco pieno, la media (± DS) per i valori di clearance apparente di tezacaftor e ivacaftor è stata rispettivamente 1,31 (0,41) e 15,7 (6,38) L/h. Dopo la somministrazione allo steady state di tezacaftor in associazione a ivacaftor in pazienti affetti da FC, le emivite terminali medie (DS) di tezacaftor e ivacaftor erano pari rispettivamente a circa 156 (52,7) e 9,3 (1,7) ore. Le emivite di eliminazione medie (DS) per M1-TEZ, M2-TEZ e M5-TEZ sono risultate simili a quella del composto precursore. Le emivite di eliminazione medie (DS) per M1-IVA e M6-IVA sono state rispettivamente di 11,3 (2,12) ore e 14,4 (6,14) ore.

In seguito a somministrazione orale di 14C-tezacaftor, la maggior parte della dose (72%) è stata escreta nelle feci (immodificata o come metabolita M2-TEZ) e circa il 14% è stato recuperato nelle urine (prevalentemente come metabolita M2-TEZ), con conseguente recupero complessivo medio dell’86% fino a 21 giorni dopo la dose. Meno dell’1% della dose somministrata è stato escreto nelle urine come tezacaftor immodificato, dimostrando che l’escrezione renale non è la principale via di eliminazione di tezacaftor nell’uomo.

Dopo la somministrazione orale di ivacaftor da solo, la maggior parte (87,8%) viene eliminata con le feci, dopo conversione metabolica. Vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come farmaco immodificato.

Compromissione epatica

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di tezacaftor e ivacaftor per 10 giorni, i soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) presentavano un aumento di circa il 36% dell’AUC e un aumento del 10% della Cmax per tezacaftor e un aumento del 50% dell’AUC di ivacaftor, rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. Sulla base di questi risultati, si raccomanda un regime modificato di Symkevi per i pazienti con moderata compromissione epatica (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2).

L’impatto di una grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C, punteggio da 10 a 15) sulla farmacocinetica di tezacaftor e ivacaftor non è stato studiato. L’entità dell’aumento dell’esposizione in questi pazienti non è nota, ma è prevedibilmente più elevata rispetto a quella osservata nei pazienti con moderata compromissione epatica. Pertanto, l’uso di Symkevi in pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2).

Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve compromissione epatica.

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Compromissione renale

Tezacaftor da solo o in associazione a ivacaftor non è stato studiato in pazienti con moderata o grave compromissione renale (clearance della creatinina ≤ 30 mL/min) o in pazienti con malattia renale allo stadio terminale. In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con tezacaftor in monoterapia, l’eliminazione di tezacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 13,7% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine, con lo 0,79% come farmaco immodificato).

In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con ivacaftor in monoterapia, l’eliminazione di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% della radioattività totale è stata recuperata nelle urine).

In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, i dati derivati da 147 pazienti trattati con tezacaftor o tezacaftor in associazione a ivacaftor in studi clinici di Fase 2/3 hanno indicato che una lieve compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con il metodo MDRD (Modification of Diet in Renal Disease ), da 60 a ≤ 89 mL/min/1,73 m2) non ha influito in misura significativa sulla clearance di tezacaftor. Non è raccomandato un aggiustamento della dose in caso di lieve e moderata insufficienza renale. Si raccomanda cautela nella somministrazione di Symkevi in associazione a ivacaftor in pazienti con grave compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale.

Sesso

I parametri farmacocinetici di tezacaftor e ivacaftor sono simili in maschi e femmine.

Etnia

Dati farmacocinetici molto limitati indicano un’esposizione a tezacaftor paragonabile nei pazienti bianchi (n = 652) e non bianchi (n = 8). L’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ivacaftor nei pazienti bianchi (n = 379) e non bianchi (n =29), sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione.

Anziani

Gli studi clinici condotti con Symkevi in associazione a ivacaftor non includevano pazienti di età superiore a 75 anni. I parametri farmacocinetici di tezacaftor in associazione a ivacaftor nei pazienti anziani (da 65 a 72 anni) sono paragonabili a quelli degli adulti più giovani.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici di tezacaftor e ivacaftor sono riportati nella Tabella 9. La farmacocinetica di tezacaftor/iva­caftor non è stata studiata nei bambini di età inferiore a 6 anni.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Tezacaftor

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Il passaggio transplacentare di tezacaftor è stato osservato in femmine di ratto gravide.

Ivacaftor

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Ivacaftor è stato associato a leggere riduzioni del peso delle vescicole seminali, a una riduzione dell’indice di fertilità generale e del numero di gravidanze nelle femmine accoppiate con maschi trattati, e a riduzioni significative del numero di corpi lutei e siti di impianto, con conseguenti riduzioni delle dimensioni medie della figliata e del numero medio di embrioni vitali per figliata nelle femmine trattate. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per i risultati di fertilità fornisce un livello di esposizione pari circa a 5 volte l’esposizione sistemica di ivacaftor e dei suoi metaboliti, nelle persone adulte, con la somministrazione come tezacaftor/iva­caftor alla dose massima raccomandata nell’uomo.

Nello studio pre- e post-natale, ivacaftor ha ridotto gli indici di sopravvivenza e allattamento e ha causato una riduzione del peso corporeo della prole. Il NOAEL per la vitalità e la crescita nella prole fornisce un livello di esposizione pari circa a 4 volte l’esposizione sistemica di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle persone adulte, con la somministrazione come tezacaftor/iva­caftor alla dose massima raccomandata nell’uomo. È stato osservato un passaggio transplacentare di ivacaftor in femmine di ratto e di coniglio gravide.

Evidenze di cataratta sono state osservate in ratti giovani trattati, dal 7° al 35° giorno post-natale, a livelli di esposizione di ivacaftor 0,25 volte la dose umana massima raccomandata sulla base dell’esposizione sistemica di ivacaftor e dei suoi metaboliti, con la somministrazione come tezacaftor/iva­caftor. Questo risultato non è stato osservato nei feti di ratto di madri trattate con ivacaftor dal 7° al 17° giorno di gestazione, in prole di ratto esposta a ivacaftor attraverso l’ingestione di latte fino al 20° giorno post-natale, in ratti di 7 settimane di età, o in cani da 3,5 a 5 mesi di età trattati con ivacaftor. Non è nota la potenziale rilevanza di questi risultati per l’uomo.

Tezacaftor/iva­caftor

Studi di tossicità a dosi ripetute in associazione condotti nei ratti e nei cani, che prevedevano la somministrazione concomitante di tezacaftor e ivacaftor per valutare il potenziale di tossicità additiva e/o sinergica, non hanno prodotto tossicità o interazioni inattese.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Ipromellosa acetato succinato

Sodio laurilsolfato (E487)

Ipromellosa 2910 (E464)

Cellulosa microcristallina (E460(i))

Croscarmellosa sodica (E468)

Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento della compressa (Symkevi 50 mg/75 mg compresse rivestite con film)

Ipromellosa 2910 (E464)

Idrossipropil­cellulosa (E463)

Titanio biossido (E171)

Talco (E553b)

Film di rivestimento della compressa (Symkevi 100 mg/150 mg compresse rivestite con film)

Ipromellosa 2910 (E464)

Idrossipropil­cellulosa (E463)

Titanio biossido (E171)

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Symkevi 100 mg/150 mg compresse rivestite con film

4 anni

Symkevi 50 mg/75 mg compresse rivestite con film

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister composto da PCTFE (policlorotri­fluoroetilene)/PVC (polivinilcloruro) con foglio di copertura di alluminio con supporto in carta.

Confezione da 28 compresse (4 blister con cartoncino di supporto da 7 compresse ciascuno).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

28–32 Pembroke Street Upper

Dublin 2, D02 EK84

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1306/001

EU/1/18/1306/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 31 ottobre 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Almac Pharma Services (Ireland) Limited

Finnabair Industrial Estate

Dundalk

Co. Louth

A91 P9KD

Irlanda

Almac Pharma Services Ltd

20 Seagoe Industrial Estate

Portadown

Craigavon

BT63 5UA

Regno Unito

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.