Riassunto delle caratteristiche del prodotto - STEMFLOVA
Stemflova 0,2 mg/ml soluzione iniettabile
2. composizione qualitativa e quantitativa
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione iniettabile
Soluzione acquosa trasparente e incolore con pH di 5,7–6,3 e osmolarità di 270–330 mOsm/L.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento delle emorragie da varici esofagee.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
Dose iniziale: la dose iniziale raccomandata è 1–2 mg di terlipressina acetato# (equivalente a 5–10 ml di soluzione) somministrata mediante iniezione endovenosa nell’arco di un periodo di tempo.
A seconda del peso corporeo del paziente è possibile regolare la dose come indicato di seguito:
– peso inferiore a 50 kg: 1 mg di terlipressina acetato (5 ml)
– peso compreso tra 50 kg e 70 kg: 1,5 mg di terlipressina acetato (7,5 ml)
– peso superiore a 70 kg: 2 mg di terlipressina acetato (10 ml)
Dose di mantenimento: dopo l’iniezione iniziale, la dose può essere ridotta a 1 mg di terlipressina acetato ogni 4–6 ore.
# 1–2 mg di terlipressina acetato corrispondono a 0,85–1,7 mg di terlipressina
Il valore approssimativo per la dose giornaliera massima di Stemflova è 120 microgrammi/kg di peso corporeo.
La terapia deve essere limitata a 2–3 giorni in base al decorso della patologia.
L’iniezione per via endovenosa deve essere somministrata nell’arco di un minuto.
Documento reso disponibile da AIFA il 08/05/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Pazienti anziani
Stemflova deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età superiore a 70 anni (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
L’uso di Stemflova non è raccomandato nei bambini e adolescenti a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza renale
Stemflova deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza epatica
Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica.
Modo di somministrazione
La somministrazione di terlipressina è una terapia di emergenza per il sanguinamento acuto delle varici esofagee fino al momento in cui si rende disponibile la terapia endoscopica. In seguito, la somministrazione di terlipressina per il trattamento delle varici esofagee costituisce in genere una terapia adiuvante all’emostasi endoscopica.
Solo per uso endovenoso. La soluzione deve essere ispezionata prima della somministrazione. Non usare Stemflova se la soluzione presenta particelle o variazioni di colore.
Per la somministrazione del medicinale, estrarre il volume necessario dal flaconcino con una siringa.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Stemflova deve essere utilizzato con cautela e solo sotto stretto monitoraggio dei pazienti nei seguenti casi:
shock settico asma bronchiale, insufficienze respiratorie; ipertensione non controllata; patologie vascolari periferiche o cerebrali; aritmie cardiache; insufficienze coronariche o precedente infarto del miocardio; insufficienza renale cronica; pazienti anziani di età superiore a 70 anni poiché l’esperienza in questo gruppo è limitata; gravidanza (vedere paragrafo 4.6).Nei pazienti ipovolemici si registrano spesso reazioni di aumento della vasocostrizione e reazioni cardiache atipiche.
Poiché la terlipressina ha un debole effetto antidiuretico (solo il 3% dell’effetto antidiuretico della vasopressina endogena), i pazienti con anamnesi di alterazioni del metabolismo elettrolitico devono essere monitorati per l’eventuale presenza di iponatremia e ipopotassiemia.
In linea di principio, l’uso del medicinale deve essere limitato alla supervisione di specialisti in reparti dotati di apparecchiature per il monitoraggio regolare dell’apparato cardiovascolare, ematologico e degli elettroliti.
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Nelle situazioni di emergenza che richiedono un trattamento immediato prima di indirizzare il paziente in ospedale, è necessario tener conto dei sintomi di ipovolemia.
La terlipressina non ha effetti sul sanguinamento arterioso.
Per evitare necrosi locale nel sito di iniezione, l’iniezione deve essere somministrata per via endovenosa.
Necrosi cutanea
Nella fase post-marketing sono stati segnalati diversi casi di ischemia e necrosi cutanea non correlati al sito di iniezione (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti affetti da ipertensione venosa periferica o in pazienti obesi la tendenza a sviluppare questa reazione sembra maggiore. Pertanto, è necessario prestare la massima cautela quando si somministra la terlipressina a questi pazienti.
Torsioni di punta
Durante le sperimentazioni cliniche e nella fase post-marketing sono stati segnalati molti casi di prolungamento dell’intervallo QT e aritmie ventricolari, comprese “Torsioni di punta” (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei casi, i pazienti presentavano fattori predisponenti quali prolungamento basale dell’intervallo QT, anomalie elettrolitiche (ipopotassiemia e ipomagnesiemia) o assunzione di farmaci con effetto concomitante sul prolungamento del QT. Pertanto, è necessario prestare la massima cautela nell’uso di terlipressina in pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, anomalie elettrolitiche, assunzione di farmaci concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT, come antiaritmici di classe IA e III, eritromicina, alcuni antistaminici e antidepressivi triciclici o farmaci che possono provocare ipopotassiemia o ipomagnesiemia (ad es. alcuni diuretici) (vedere paragrafo 4.5).
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio ogni 5 ml, ossia è essenzialmente “privo di sodio”.
Popolazioni particolari
È necessario usare particolare cautela nel trattamento di bambini, adolescenti e anziani poiché l’esperienza è limitata e non vi sono dati sulla sicurezza e sull’efficacia relativi alle raccomandazioni posologiche per questa popolazione.
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
La terlipressina aumenta l’effetto ipotensivo dei β-bloccanti non selettivi sulla vena porta. La riduzione della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca indotta dal trattamento può essere attribuita all’inibizione dell’attività reflessogena del cuore attraverso il nervo vago conseguente all’aumento della pressione arteriosa. Il trattamento concomitante con farmaci dal noto effetto bradicardico (ad es. propofol, sufentanil) può provocare bradicardia grave.
La terlipressina può provocare l’insorgenza di aritmie ventricolari, comprese “Torsioni di punta” (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Pertanto, è necessario prestare la massima cautela nell’uso di terlipressina in pazienti con farmaci concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT, come antiaritmici di classe IA e III, eritromicina, alcuni antistaminici e antidepressivi triciclici o farmaci che possono provocare ipopotassiemia o ipomagnesiemia (ad es. alcuni diuretici).
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
L’uso di terlipressina non è raccomandato durante la gravidanza perché è stato dimostrato che provoca contrazioni uterine, aumenta la pressione endouterina nei primi mesi di gravidanza e può ridurre il flusso
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ematico uterino. La terlipressina può avere effetti farmacologici dannosi sulla gravidanza e sul feto. Dopo il trattamento con terlipressina, nei conigli sono stati evidenziati casi di aborto spontaneo e malformazioni (vedere paragrafo 5.3).
Stemflova deve essere pertanto utilizzato esclusivamente per indicazione vitale previa valutazione caso per caso, in particolare durante il primo trimestre, quando non è possibile controllare il sanguinamento tramite intervento endoscopico.
Allattamento
Non è noto se la terlipressina viene escreta nel latte materno. L’escrezione di terlipressina nel latte non è stata studiata negli animali. Non è possibile escludere rischi per il bambino in allattamento.
Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con terlipressina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinariNon sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8
Il trattamento delle emorragie da varici esofagee con Stemflova (1 mg e più per via endovenosa) può essere accompagnato dalle reazioni avverse riportate nella Tabella 1.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazione avversa (termine preferito) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| non comune (> 1/1.000 – <1/100) | iponatremia in assenza di controllo dei liquidi |
| molto raro (<1/10.000) | iperglicemia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| comune (≥1/100, <1/10) | cefalea |
| non comune (> 1/1.000 – <1/100) | insorgenza di un episodio convulsivo |
| molto raro (<1/10.000) | ictus |
| Patologie cardiache | |
| comune (≥1/100, <1/10) | aritmia ventricolare e sopraventricolare, bradicardia, segni di ischemia all’ECG |
| non comune (> 1/1.000 – <1/100) | angina pectoris, aumento dell’ipertensione acuta, in particolare in pazienti già affetti da ipertensione (con generale tendenza a diminuire spontaneamente), fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, tachicardia, dolore toracico, infarto miocardico, sovraccarico di liquidi con edema polmonare, insufficienza cardiaca, torsioni di punta |
| molto raro (<1/10.000) | ischemia miocardica |
| Patologie vascolari | |
| comune (≥1/100, <1/10) | ipertensione, ipotensione, ischemia periferica, vasocostrizione periferica, pallore del viso |
| non comune (> 1/1.000 – <1/100) | ischemia intestinale, cianosi periferica, vampate di |
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Documento reso disponibile da AIFA il 08/05/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| calore | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| non comune (> 1/1.000 – <1/100) | dolore toracico, broncospasmo, sofferenza respiratoria, insufficienza respiratoria |
| raro (≥1/10.000, <1/1.000) | dispnea |
| Patologie gastrointestinali | |
| comune (≥1/100, <1/10) | crampi addominali transitori, diarrea transitoria |
| non comune (> 1/1.000 – <1/100) | nausea transitoria, vomito transitorio |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| comune (≥1/100, <1/10) | pallore |
| non comune (> 1/1.000 – <1/100) | linfangite, necrosi della cute non correlata alla sede di somministrazione |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| comune (≥1/100, <1/10) | crampi addominali (nelle donne) |
| Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | |
| non comune (> 1/1.000 – <1/100) | ipertono dell’utero, ischemia dell’utero |
| non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) | contrazioni uterine, riduzione del flusso sanguigno uterino |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| non comune (> 1/1.000 – <1/100) | necrosi cutanea locale |
Durante le sperimentazioni cliniche e nella fase post-marketing sono stati segnalati molti casi di prolungamento dell’intervallo QT e aritmie ventricolari, comprese “Torsioni di punta” (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Nella fase post-marketing sono stati segnalati diversi casi di ischemia e necrosi cutanea non correlati al sito di iniezione (vedere paragrafo 4.4).
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9
La dose raccomandata non deve mai essere superata, poiché il rischio di effetti avversi gravi di natura circolatoria è dipendente dal dosaggio.
Una crisi ipertensiva acuta, in particolare in pazienti con ipertensione riconosciuta, può essere controllata con un alfa-bloccante di tipo vasodilatatorio, ad es. 150 microgrammi di clonidina per via endovenosa.
La bradicardia che richiede un intervento terapeutico deve essere trattata con atropina.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: preparati ormonali sistemici, ormoni del lobo posteriore dell'ipofisi, vasopressina ed analoghi. Codice ATC: H01BA04
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La terlipressina inibisce l’ipertensione portale riducendo al tempo stesso la circolazione ematica nei vasi portali. La terlipressina contrae la muscolatura liscia dell’esofago, comprimendo di conseguenza le varici esofagee.
Il preormone inattivo terlipressina rilascia lentamente lisina-vasopressina bioattiva. L’eliminazione metabolica è contemporanea, entro un periodo di 4–6 ore. Pertanto, le concentrazioni si mantengono costantemente al di sopra della dose efficace minima e al di sotto delle concentrazioni tossiche.
Gli effetti specifici della terlipressina sono valutati come segue:
Apparato gastrointestinale
La terlipressina aumenta il tono delle cellule muscolari lisce vascolari ed extravascolari. L’aumento di resistenza vascolare arteriosa comporta la riduzione dell’ipervolemia splancnica. La riduzione dell’afflusso di sangue arterioso comporta la diminuzione della pressione nella circolazione portale. Allo stesso tempo, i muscoli intestinali si contraggono, aumentando la motilità intestinale. Anche la parete muscolare dell’esofago si contrae determinando la chiusura delle varici indotte sperimentalmente.
Reni
La terlipressina ha solo il 3% dell’effetto antidiuretico della vasopressina endogena. Questa attività residua non ha alcuna importanza clinica. La circolazione ematica renale non subisce effetti importanti in condizioni di normovolemia. Tuttavia, in condizioni di ipovolemia la circolazione ematica renale risulta aumentata.
Pressione arteriosa
La terlipressina induce un lento effetto emodinamico della durata di 2–4 ore. Si registrano lievi aumenti della pressione arteriosa sistolica e diastolica. In pazienti affetti da ipertensione renale e sclerosi generalizzata dei vasi sanguigni è stato osservato un aumento più intenso della pressione arteriosa.
Cuore
Nessuno studio ha segnalato effetti cardiotossici, nemmeno con dosaggio massimo di terlipressina. Gli effetti sul cuore, quali bradicardia, aritmia, insufficienza coronarica, sono probabilmente causati dalle azioni vasocostrittrici dirette o indirette della terlipressina.
Utero
La terlipressina provoca una diminuzione significativa del flusso ematico endometriale e miometriale.
Cute
L’effetto vasocostrittore della terlipressina provoca una diminuzione significativa della circolazione ematica cutanea. Tutti gli studi hanno riportato segni di evidente pallore sul volto e sul corpo.
In conclusione, le principali proprietà farmacologiche della terlipressina sono gli effetti emodinamici e gli effetti sulla muscolatura liscia. L’effetto di centralizzazione del sistema circolatorio in condizioni di ipovolemia è un effetto avverso desiderato nei pazienti con emorragie da varici esofagee.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Dopo l’iniezione endovenosa in bolo, l’eliminazione di terlipressina segue la cinetica di secondo ordine. L’emivita plasmatica è stata calcolata in 8–12 minuti durante la fase di distribuzione (0–40 minuti) e 50–80 minuti durante la fase di eliminazione (40–180 minuti). Il rilascio di lisina-vasopressina viene mantenuto per almeno 180 minuti. A causa del distacco dei gruppi di glicina dalla terlipressina, la lisina-vasopressina viene rilasciata lentamente e raggiunge le concentrazioni massime a distanza di 120 minuti. L’urina contiene solo l’1% della terlipressina iniettata, percentuale che indica il metabolismo quasi completo da parte dell’endopeptidasi e dell’esopeptidasi del fegato e dei reni.
5.3 dati preclinici di sicurezza
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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di tossicità a dose singola, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con terlipressina. Alle dosi utilizzate nell’uomo, gli unici effetti osservati negli animali sono stati quelli attribuiti all’attività farmacologica della terlipressina.
Le reazioni avverse osservate negli studi condotti sugli animali con possibile rilevanza clinica sono le seguenti:
A causa dell’effetto farmacologico sui muscoli lisci Stemflova può provocare l’aborto nel primo trimestre di gravidanza.
Uno studio embriofetale nei ratti ha dimostrato l’assenza di effetti avversi della terlipressina. Nei conigli si sono verificati aborti, probabilmente correlati alla tossicità materna ed erano presenti anomalie di ossificazione in un numero ridotto di feti e un unico caso isolato di palatoschisi.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Acido acetico glaciale
Acetato di sodio triidrato
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
6.3 periodo di validità
Confezione integra: 3 anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
6.4 precauzioni particolari per la conservazioneConservare in frigorifero (2˚C-8°C).
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Da un punto di vista microbiologico, dopo la prima apertura, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
6.5
6.5Flaconcini in vetro incolore, chiusi con tappo in gomma clorobutilica e sigillati con cappuccio flip-off in alluminio.
Ogni flaconcino contiene 5 ml di soluzione.
Confezioni: 5 × 5 ml
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Monouso. Smaltire la soluzione inutilizzata.
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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOAIC n. 042969016 – “0.2 mg/ml soluzione iniettabile” 5 flaconcini in vetro da 5 ml