SOLIFENACINA TILLOMED - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Solifenacina Tillomed 5 mg compresse rivestite con film

Solifenacina Tillomed 10 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg o 10 mg di solifenacina succinato

Eccipienti con effetti noti :

Ogni compressa da 5 mg contiene 67,75 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4)

Ogni compressa da 10 mg contiene 135,5 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Compressa rivestita con film.

Le compresse rivestite con film di Solifenacina succinato 5 mg sono compresse di colore giallo chiaro, di forma rotonda e biconvessa, con impressa la scritta “S5” su un lato e lisce sul lato opposto.

Le compresse rivestite con film di Solifenacina succinato 10 mg sono compresse di colore rosa chiaro, di forma rotonda e biconvessa, con impressa la scritta “S10” su un lato e lisce sul lato opposto.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumento della frequenza urinaria e dell’urgenza che possono verificarsi in pazienti con sindrome della vescica iperattiva.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti, inclusi gli anziani

La dose raccomandata è di 5 mg di solifenacina succinato una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg di solifenacina succinato una volta al giorno.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di solifenacina nei bambini non sono state ancora stabilite. Pertanto, la solifenacina non deve essere somministrata ai bambini.

Pazienti con danno renale

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Per i pazienti con danno renale di entità da lieve a moderato (clearance della creatinina >30 ml/min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con funzionalità grave danno renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Per i pazienti con lieve compromissione epatica non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con moderata compromissione epatica (valori di Child-Pugh da 7 a 9) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Potenti inibitori del citocromo P450 3A4

La dose massima di solifenacina succinato deve essere limitata a 5 mg in corso di trattamento concomitante con ketoconazolo o dosi terapeutiche di altri potenti inibitori del CYP3A4, come ad esempio ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Modo di somministrazione

Solifenacina deve essere assunta per via orale. La compressa deva essere deglutita intera con dei liquidi. Può essere somministrata indipendentemente dall’assunzione di cibo.

4.3. controindicazioni

La solifenacina è controindicata in pazienti con ritenzione urinaria, gravi condizioni gastrointestinali (incluso megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo stretto e in pazienti a rischio per tali condizioni.

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Altre cause responsabili della minzione frequente (insufficienza cardiaca o malattia renale) devono essere valutate prima di iniziare il trattamento con solifenacina. In presenza di infezione alle vie urinarie, deve essere avviata un’appropriata terapia antibatterica.

La solifenacina deve essere usata con cautela nei pazienti con:

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Prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio, quali una preesistente sindrome del QT lungo e ipokaliemia.

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena non sono ancora state stabilite.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. In alcuni pazienti in terapia con solifenacina succinato è stato segnalato angioedema con ostruzione delle vie respiratorie. In caso di insorgenza di angioedema, il trattamento con solifenacina succinato deve essere interrotto e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.

In alcuni pazienti trattati con solifenacina succinato è stata segnalata reazione anafilattica. Nei pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche, il trattamento con solifenacina succinato deve essere interrotto e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.

Il massimo effetto terapeutico della solifenacina può essere determinato non prima di 4 settimane di trattamento.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacologiche

Il trattamento concomitante con altri medicinali con proprietà anticolinergiche può dare origine a effetti terapeutici ed effetti indesiderati più pronunciati. In caso di sospensione del trattamento con solifenacina, occorre attendere circa una settimana prima di cominciare un’altra terapia anticolinergica. L’effetto terapeutico della solifenacina può essere ridotto in caso di somministrazione concomitante di farmaci agonisti dei recettori colinergici.

La solifenacina può ridurre l’effetto dei medicinali che stimolano la motilità dell’apparato gastrointestinale, come metoclopramide e cisapride.

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro hanno dimostrato che, a concentrazioni terapeutiche, la solifenacina non inibisce gli isoenzimi CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 derivati da microsomi epatici umani.

Pertanto, è improbabile che la solifenacina possa alterare la clearance dei farmaci metabolizzati dai suddetti enzimi CYP.

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica della solifenacina

La solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di ketoconazolo (200 mg/die), un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di due volte dell’AUC della solifenacina, mentre una dose di ketoconazolo di 400 mg/die ha determinato un aumento pari a tre volte dell’AUC della solifenacina. Pertanto, la dose massima di solifenacina deve essere limitata a 5 mg quando viene impiegata in concomitanza con ketoconazolo o a dosi terapeutiche di altri potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ritonavir, nelfinavir, itraconazolo) (vedere paragrafo 4.2).

Il trattamento concomitante con solifenacina e un potente inibitore del CYP3A4 è controindicato nei pazienti con danno renale grave o con moderata compromissione epatica.

Gli effetti dell’induzione enzimatica sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti, così come l’effetto di substrati ad alta affinità per CYP3A4 sull’esposizione alla solifenacina, non sono stati studiati. Poiché la solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima

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CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati del CYP3A4 ad alta affinità (ad esempio verapamil, diltiazem) e induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina).

Effetti della solifenacina sulla farmacocinetica di altri medicinali

Contraccettivi orali

L’assunzione di solifenacina non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche tra la solifenacina e i contraccettivi orali in associazione (etinilestradi­olo/levonorges­trel).

Warfarin

L’assunzione di solifenacina non ha determinato un’alterazione della farmacocinetica di R-warfarin o S-warfarin né del loro effetto sul tempo di protrombina.

Digossina

L’assunzione di solifenacina non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica della digossina.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi a donne che sono entrate in gravidanza durante l’assunzione di solifenacina. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale/fetale o sul parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Si richiede cautela nella prescrizione di questo medicinale a donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull’escrezione della solifenacina nel latte materno umano. Nei topi la solifenacina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte, e hanno causato un ritardo di crescita dose dipendente nei topi neonati (vedere paragrafo 5.3). L’uso di Solifenacina deve essere pertanto evitato durante l’allattamento.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché la solifenacina, analogamente ad altri anticolinergici, può causare offuscamento della vista e raramente, sonnolenza e affaticamento (vedere paragrafo 4.8. Effetti indesiderati), la capacità di guidare veicoli e usare macchinari può essere influenzata negativamente.

4.8. effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

A causa dell’effetto farmacologico della solifenacina, questo medicinale può produrre effetti indesiderati di tipo anticolinergico di entità (generalmente) lieve o moderata. La frequenza degli effetti indesiderati anticolinergici è correlata alla dose.

La reazione avversa segnalata più frequentemente in seguito al trattamento con solifenacina è stata la secchezza delle fauci. Tale reazione si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con la dose di 5 mg una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con la dose di 10 mg una volta al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. La secchezza delle fauci si è presentata generalmente in forma lieve e solamente in rari casi si è resa necessaria la sospensione del trattamento. In generale, l’aderenza al trattamento si è rivelata molto elevata (pari a circa il 99%) e circa il 90% dei pazienti trattati con solifenacina ha completato l’intero periodo dello studio di 12 settimane di trattamento.

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Tabella delle reazioni avverse

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

* osservati dopo la commercializzazione

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9. sovradosaggio

Sintomi

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2019

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Il sovradosaggio di solifenacina succinato può potenzialmente causare gravi effetti anticolinergici. La dose più elevata di solifenacina succinato accidentalmente somministrata ad un singolo paziente è stata di 280 mg in un arco di tempo di 5 ore; tale dose ha indotto alterazioni dello stato mentale senza però richiedere l’ospedalizzazione.

Trattamento

In caso di sovradosaggio da solifenacina succinato, il paziente deve essere trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica risulta utile se eseguita entro un’ora, evitando tuttavia di indurre il vomito.

Come per gli altri anticolinergici, i sintomi possono essere cosi trattati:

Come per gli altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, occorre prestare particolare attenzione ai pazienti con rischio noto di prolungamento dell’intervallo QT (ad esempio ipokaliemia, bradicardia e somministrazione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT) e con disturbi cardiaci rilevanti preesistenti (ad esempio ischemia miocardica, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antispastici urinari, codice ATC: G04B D08.

Meccanismo d’azione

La solifenacina è un antagonista competitivo specifico dei recettori colinergici.

La vescica è innervata da neuroni colinergici parasimpatici. L’acetilcolina determina la contrazione della muscolatura liscia del detrusore per mezzo dei recettori muscarinici, di cui il sottotipo M3 risulta maggiormente coinvolto. Studi farmacologici in vitro e in vivo indicano che la solifenacina è un inibitore competitivo del sottotipo di recettori muscarinici M3.

Inoltre, la solifenacina ha mostrato di essere un antagonista specifico per i recettori muscarinici, avendo dimostrato un’affinità bassa o assente per vari altri recettori e canali ionici testati.

Effetti farmacodinamici

Il trattamento con solifenacina alle dosi giornaliere di 5 mg e 10 mg è stato esaminato in diversi studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti su uomini e donne con vescica iperattiva.

Come evidenziato dalla tabella seguente, entrambe le dosi giornaliere di solifenacina, ovvero 5 mg e 10 mg, hanno determinato miglioramenti statisticamente significativi degli endpoint primari e secondari rispetto al placebo. L’efficacia del farmaco si è osservata entro una settimana dall’inizio del trattamento e si stabilizza nel corso di 12 settimane. Uno studio in aperto a lungo termine ha dimostrato il mantenimento dell’efficacia per almeno 12 mesi.

Dopo 12 settimane di trattamento, circa il 50% dei pazienti affetti da incontinenza prima del

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trattamento non presentava più episodi d’incontinenza e inoltre, nel 35% dei pazienti, la frequenza giornaliera delle minzioni era scesa a meno di otto al giorno. Il trattamento dei sintomi della vescica iperattiva ha prodotto anche un effetto positivo su numerosi indici di Qualità della vita, quali la percezione generale della salute, l’impatto dell’incontinenza, i limiti di ruolo, i limiti fisici, i limiti sociali, le emozioni, la gravità dei sintomi, le misure relative alla gravità e il rapporto tra riposo ed energia.

Risultati (dati cumulati) di quattro studi controllati di Fase 3 con durata del trattamento di 12 settimane

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Note: In 4 studi pivotal sono stati impiegati Solifenacina 10 mg e placebo. In 2 dei 4 studi è stata usata anche Solifenacina 5 mg e in uno è stata impiegata tolterodina 2 mg due volte al giorno.

Non tutti i parametri e i gruppi di trattamento sono stati valutati in ogni singolo studio. Pertanto, i numeri dei pazienti elencati possono differire a seconda del parametro e del gruppo di trattamento.

* Valore di p per il confronto a coppie con il placebo.

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5.2. proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Successivamente all’assunzione delle compresse di Solifenacina, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di solifenacina vengono raggiunte dopo 3–8 ore. Il tmax è indipendente dalla dose. La Cmax e l’area sotto la curva (AUC) aumentano in proporzione alla dose tra 5 e 40 mg. La biodisponibilità assoluta è pari a circa il 90%.

L’assunzione di cibo non influisce sulla Cmax e sull’AUC della solifenacina.

Distribuzione

Il volume di apparente distribuzione della solifenacina in seguito a somministrazione per via endovenosa è pari a circa 600 litri. La solifenacina è legata in larga misura (circa il 98%) alle proteine plasmatiche, in primo luogo all’α1-glicoproteina a­cida.

Biotrasformazione

La solifenacina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Tuttavia esistono vie metaboliche alternative, che possono contribuire al metabolismo della solifenacina. La clearance sistemica della solifenacina è pari a circa 9,5 l/h, mentre la sua emivita terminale varia tra 45 e 68 ore. Dopo somministrazione orale, nel plasma sono stati identificati, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossi solifenacina) e tre metaboliti inattivi della solifenacina (N-glucuronide, N-ossido e 4R-idrossi-N-ossido).

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione di 10 mg di solifenacina [marcata 14C], è stata rilevata la presenza di radioattività per circa il 70% nell’urina e per il 23% nelle feci nell’arco di 26 giorni. Nell’urina, circa l’11% della radioattività viene recuperata come sostanza attiva immodificata, circa il 18% come metabolita N-ossido, il 9% come metabolita 4R-idrossi-N-ossido e l’8% come metabolita 4R-idrossi (metabolita attivo).

Linearità/non-linearità

La farmacocinetica risulta lineare nell’intervallo di dosi terapeutico.

Altre popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in relazione all’età dei pazienti. Studi condotti su soggetti anziani hanno dimostrato che l’esposizione alla solifenacina, espressa come AUC, dopo la somministrazione di solifenacina succinato (5 mg e 10 mg una volta al giorno), non presentava differenze significative tra i soggetti anziani sani (di età compresa tra 65 e 80 anni) e i soggetti giovani sani (di età inferiore a 55 anni). La velocità media di assorbimento espressa come tmax è risultata leggermente inferiore negli anziani, mentre l’emivita terminale negli stessi soggetti anziani presentava una durata superiore di circa il 20%. Tali lievi differenze non sono state considerate clinicamente significative.

La farmacocinetica della solifenacina nei bambini e negli adolescenti non è stata ancora definita.

Sesso

La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dal sesso.

Etnia

La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dall’etnia.

Danno renale

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L’AUC e la Cmax della solifenacina nei pazienti con danno renale di grado lieve o moderato, non differiscono in modo significativo dall’AUC e dalla Cmax rilevate nei volontari sani. Nei pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) l’esposizione alla solifenacina è risultata significativamente superiore rispetto ai controlli, con aumenti della Cmax di circa il 30%, dell’AUC di oltre il 100% e del t½ di oltre il 60%. Tra la clearance della creatinina e la clearance della solifenacina è stata rilevata una correlazione statisticamente significativa.

Nei pazienti sottoposti a emodialisi la farmacocinetica non è stata ancora studiata.

Compromissione epatica

Nei pazienti con moderata compromissione epatica (valori di Child-Pugh da 7 a 9) non si sono rilevate variazioni della Cmax, mentre l’AUC è aumentata del 60% e il t½ è raddoppiato. La farmacocinetica della solifenacina nei pazienti con grave compromissione epatica non è stata studiata.

5.3. dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non mostrano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, fertilità, sviluppo embriofetale, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi sullo sviluppo pre- e postnatale nei topi, la solifenacina somministrata alle madri durante l’allattamento ha causato una riduzione dose-dipendente del tasso di sopravvivenza dei nati vivi, una riduzione del peso dei cuccioli e un ritardo dello sviluppo fisico di entità clinicamente significativa. In topi giovani trattati a partire dal 10º o 21º giorno dopo la nascita con dosi farmacologicamente attive, si è verificato un aumento della mortalità correlato alla dose in assenza di precedenti segni clinici ed entrambi i gruppi hanno riportato una mortalità più elevata rispetto a quella osservata nei topi adulti. Nei topi giovani trattati a partire dal 10º giorno dopo la nascita, l’esposizione plasmatica è risultata più elevata rispetto ai topi adulti; dal 21º giorno successivo alla nascita in poi, l’esposizione sistemica è risultata paragonabile a quella registrata nei topi adulti. Le implicazioni cliniche dell’aumentata mortalità nei topi giovani non sono note.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Idrossipropil­metilcellulosa

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa HPMC 2910 (6mPas) Titanio diossido

Glicerolo triacetato

Talco

Ossido di ferro giallo – 5 mg

Ossido di ferro rosso – 10 mg

6.2. incompatibilità

Non pertinente.

6.3. periodo di validità

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30 mesi.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister di PVC/alluminio.

Dimensione delle confezioni in blister:

10, 20, 30, 50, 90 (è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate).

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l.

viale Richard 1, Torre A

20143, Milano

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

047016011 – „5 mg Compresse Rivestite Con Film“ 10 Compresse In Blister Pvc/Al

047016023 – „5 mg Compresse Rivestite Con Film“ 20 Compresse In Blister Pvc/Al

047016035 – „5 mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Pvc/Al

047016047 – „5 mg Compresse Rivestite Con Film“ 50 Compresse In Blister Pvc/Al

047016050 – „5 mg Compresse Rivestite Con Film“ 90 Compresse In Blister Pvc/Al

047016062 – „10 mg Compresse Rivestite Con Film“ 10 Compresse In Blister Pvc/Al

047016074 – „10 mg Compresse Rivestite Con Film“ 20 Compresse In Blister Pvc/Al

047016086 – „10 mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Pvc/ Al

047016098 – „10 mg Compresse Rivestite Con Film“ 50 Compresse In Bli ster Pvc/Al

047016100 – „10 mg Compresse Rivestite Con Film“ 90 Compresse In Blister Pvc/Al