SOGROYA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Sogroya 10 mg/1,5 mL soluzione iniettabile in penna pre-riempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un mL di soluzione contiene 6,7 mg di somapacitan*.

Ogni penna pre-riempita contiene 10 mg di somapacitan in 1,5 mL di soluzione.

* Prodotto tramite tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli seguita dall’adesione di una porzione legante l'albumina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile.

Liquido da limpido a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallo, sostanzialmente privo di particelle visibili.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Sogroya è indicato per la sostituzione dell'ormone della crescita endogeno (GH) negli adulti con deficit dell'ormone della crescita.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia con somapacitan deve essere avviata e monitorata da medici adeguatamente qualificati ed esperti nella diagnosi e nella gestione dei pazienti adulti con deficit dell'ormone della crescita (ad esempio, gli endocrinologi).

Posologia

Dose iniziale

Tabella 1. Raccomandazioni sulla dose iniziale

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Titolazione della dose

La dose di somapacitan deve essere adattata individualmente per ciascun paziente. Si raccomanda di aumentare la dose gradualmente con intervalli di 2–4 settimane e incrementi da 0,5 mg a 1,5 mg in base alla risposta clinica dei pazienti e alla manifestazione di reazioni avverse fino a una dose di 8 mg di somapacitan a settimana.

I livelli del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) (ottenuti 3–4 giorni dopo il dosaggio) possono essere usati come guida per la titolazione della dose. Il target del punteggio di deviazione standard (SDS) dell’IGF-1 deve mirare ad un intervallo normale superiore, senza eccedere 2 SDS. I livelli di IGF-1 SDS nell'intervallo target sono generalmente raggiunti entro 8 settimane dalla titolazione della dose. In alcuni pazienti con deficit dell’ormone della crescita nell’adulto può essere necessaria una titolazione della dose più lunga (vedere sotto e paragrafo 5.1).

Valutazione del trattamento

Utilizzando IGF-1 SDS come biomarcatore per la titolazione della dose, l'obiettivo è raggiungere i livelli di IGF-1 SDS entro l'intervallo di riferimento aggiustato per età (intervallo di riferimento IGF-1 SDS: 0 e +2) entro 12 mesi dalla titolazione. Se questo intervallo target non può essere raggiunto entro questo periodo o il paziente non ottiene il beneficio clinico desiderato, è necessario considerare altre opzioni di trattamento.

Durante il trattamento di mantenimento con somapacitan, la valutazione della sicurezza e dell'efficacia deve essere presa in considerazione a intervalli di circa 6–12 mesi e può essere stimata valutando la biochimica (livelli di IGF-1, glucosio e lipidi), la composizione corporea e l'indice di massa corporea.

Mancata somministrazione della dose

I pazienti che dimenticano di somministrare una dose devono iniettare somapacitan al più presto non appena se ne accorgono, entro 3 giorni dalla dose saltata, e devono riprendere quindi lo schema abituale di una somministrazione una volta alla settimana. Se sono trascorsi più di 3 giorni, la somministrazione deve essere saltata e la dose successiva deve essere somministrata nel giorno regolarmente pianificato. Se due o più somministrazioni vengono saltate, la somministrazione deve essere ripresa nel giorno regolarmente pianificato.

Cambio del giorno di somministrazione

È possibile cambiare il giorno dell'iniezione settimanale, purché il tempo trascorso tra due dosi sia di almeno 4 giorni. Una volta scelto un nuovo giorno per la somministrazione, si dovrà proseguire con la somministrazione una volta a settimana.

Popolazioni speciali

Anziani (≥60 anni di età)

Generalmente, nei pazienti più anziani possono essere necessarie dosi più basse di somapacitan. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.2.

Sesso

Gli uomini mostrano una sensibilità all'IGF-1 crescente nel tempo. Ciò significa che vi è il rischio che gli uomini ricevano un trattamento eccessivo. Le donne, soprattutto quelle che assumono estrogeni per via orale, possono richiedere dosi più elevate e un periodo di titolazione più lungo rispetto agli uomini (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Nelle donne che usano estrogeni orali, si deve considerare di cambiare la via di somministrazione degli estrogeni (ad es. transdermico, vaginale) vedere paragrafo 4.4.

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Compromissione renale

Per i pazienti con compromissione renale non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale. I pazienti con compromissione renale possono necessitare di dosi più basse di somapacitan, ma poiché la dose di somapacitan viene adeguata individualmente in base al fabbisogno di ciascun paziente, non è necessario un ulteriore aggiustamento della dose, vedere paragrafo 5.2.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale. I pazienti con una moderata compromissione epatica possono necessitare di dosi più alte di somapacitan, ma poiché la dose di somapacitan viene adeguata individualmente in base al fabbisogno di ciascun paziente, non è necessario un ulteriore aggiustamento della dose. Non sono disponibili informazioni sull'uso di somapacitan in pazienti con grave compromissione epatica. È necessario prestare attenzione se si trattano questi pazienti con somapacitan, vedere paragrafo 5.2.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di somapacitan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Somapacitan si somministra una volta alla settimana a qualsiasi ora del giorno.

Somapacitan si inietta per via sottocutanea nell'addome o nella coscia. Il sito dell'iniezione può essere variato senza la necessità di correzione della dose. La sede di iniezione deve essere cambiata ogni settimana.

La penna eroga dosi da 0,05 mg a 4 mg con incrementi di 0,05 mg (0,075 mL).

Per le istruzioni del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somapacitan non deve essere utilizzato in presenza di evidenza di attività tumorale. I tumori intracranici devono essere inattivi e la terapia antitumorale deve essere stata completata prima di iniziare la terapia con somapacitan. Il trattamento deve essere interrotto in presenza di evidenza di crescita tumorale, vedere paragrafo 4.4.

I pazienti con patologia grave acuta che soffrono di complicazioni a seguito di chirurgia a cuore aperto, chirurgia addominale, traumi accidentali multipli, insufficienza respiratoria acuta o condizioni simili non devono essere trattati con somapacitan (in merito ai pazienti sottoposti a terapia sostitutiva, vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Insufficienza corticosurrenalica

L'introduzione del trattamento con ormone della crescita può comportare l'inibizione di 11βHSD-1 e la riduzione delle concentrazioni di cortisolo nel siero. Nei pazienti trattati con ormone della crescita può essere rilevato un iposurrenalismo centrale (secondario) precedentemente non diagnosticato e può essere necessaria una terapia sostitutiva con glucocorticoidi. Inoltre, i pazienti trattati con terapia

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sostitutiva con glucocorticoidi per l'iposurrenalismo precedentemente diagnosticato possono richiedere un aumento della dose di mantenimento o della “stress-dose” dopo l'inizio del trattamento con l'ormone della crescita. È necessario monitorare i pazienti con iposurrenalismo noto al fine di rilevare un’eventuale riduzione dei livelli di cortisolo nel siero e/o la necessità di una dose di glucocorticoidi aumentata, vedere paragrafo 4.5.

Compromissione del metabolismo del glucosio

Il trattamento con l'ormone della crescita può diminuire la sensibilità all'insulina, in particolare a dosi più elevate nei pazienti sensibili, e di conseguenza potrebbe verificarsi iperglicemia in soggetti con inadeguata capacità di secrezione dell’insulina. Pertanto, durante il trattamento con l'ormone della crescita potrebbe emergere una ridotta tolleranza al glucosio e il diabete mellito precedentemente non diagnosticati. I livelli di glucosio devono quindi essere monitorati periodicamente in tutti i pazienti trattati con ormone della crescita, soprattutto in quelli con fattori di rischio per il diabete mellito, come l'obesità o una storia familiare di diabete mellito. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 o 2 preesistente o con ridotta tolleranza al glucosio devono essere monitorati attentamente durante la terapia con l'ormone della crescita. Le dosi di medicinali anti-iperglicemizzanti potrebbero richiedere un aggiustamento nel caso in cui si istituisca la terapia con ormone della crescita in questi pazienti.

Neoplasie

Non vi sono prove di un aumento del rischio di nuovi tumori primari negli adulti trattati con ormone della crescita.

Nei pazienti in completa remissione da patologie maligne o che sono stati trattati per tumori benigni, la terapia con ormone della crescita non è stata associata a un aumento dell'incidenza di recidive.

I pazienti che hanno raggiunto la completa remissione da patologie maligne o che sono stati trattati per tumori benigni devono essere seguiti con attenzione per rilevare un’eventuale recidiva dopo l'inizio della terapia con ormone della crescita. Il trattamento con ormone della crescita deve essere interrotto in caso di sviluppo o recidiva di un tumore maligno o benigno.

Un leggero aumento generale di neoplasie secondarie, per la maggior parte neoplasie intracraniche, è stato osservato in sopravvissuti a tumori infantili trattati con ormone della crescita. Il fattore di rischio dominante delle neoplasie secondarie sembra essere la precedente esposizione alle radiazioni.

Ipertensione intracranica benigna

Nel caso di emicrania grave o ricorrente, sintomi alla vista, nausea e/o vomito, si raccomanda un'oftalmoscopia per valutare la presenza di un papilledema. Se il papilledema viene confermato, si deve considerare una diagnosi di ipertensione intracranica benigna e, ove appropriato, si deve interrompere il trattamento con ormone della crescita. Attualmente non ci sono prove sufficienti per orientare il processo decisionale clinico nei pazienti con ipertensione intracranica risolta. Se si ricomincia il trattamento con ormone della crescita, è necessario un attento monitoraggio per rilevare eventuali sintomi di ipertensione intracranica.

Funzione tiroidea

L'ormone della crescita aumenta la conversione extra-tiroidea di T4 in T3 e come tale può rivelare un ipotiroidismo incipiente. Poiché l'ipotiroidismo interferisce con la risposta alla terapia con ormone della crescita, è necessario valutare regolarmente la funzione tiroidea dei pazienti e somministrare una terapia sostitutiva con ormone tiroideo quando indicato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Uso con estrogeni per via orale

L'estrogeno orale influenza la risposta IGF-1 all'ormone della crescita, incluso somapacitan. Le donne che assumono qualsiasi forma di estrogeni orali (terapia ormonale o contraccezione) devono considerare di cambiare la via di somministrazione degli estrogeni (ad es. prodotti ormonali transdermici e vaginali) o utilizzare un'altra forma di contraccezione. Se una donna che assume

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estrogeni per via orale sta iniziando una terapia con somapacitan, possono essere necessarie dosi iniziali più elevate e un periodo di titolazione più lungo (vedere paragrafo 4.2).

Se una donna che assume somapacitan inizia una terapia orale con estrogeni, può essere necessario aumentare la dose di somapacitan per mantenere i livelli sierici di IGF-1 entro il normale intervallo appropriato per l’età. Al contrario, se una donna che assume somapacitan interrompe la terapia orale con estrogeni, può essere necessario ridurre la dose di somapacitan per evitare un eccesso di somapacitan e/o effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Lipoipertrofia

Se si somministra somapacitan nello stesso sito per un lungo periodo di tempo, può verificarsi lipoipertrofia. La sede di iniezione deve essere cambiata per ridurre tale rischio, vedere paragrafi 4.2 e 4.8.

Anticorpi

Sebbene non siano stati osservati anticorpi dopo il trattamento con somapacitan, ci si può attendere la presenza di anticorpi analogamente a quanto osservato con altre proteine terapeutiche. Nei pazienti che non rispondono alla terapia è necessario condurre test per rilevare l’eventuale presenza di anticorpi anti-somapacitan.

Patologia grave acuta

L'effetto dell'ormone della crescita sulla guarigione è stato studiato in due studi controllati con placebo che hanno coinvolto 522 pazienti adulti con patologia grave che soffrivano di complicanze in seguito a chirurgia a cuore aperto, chirurgia addominale, traumi multipli accidentali o insufficienza respiratoria acuta. La mortalità è stata più elevata nei pazienti trattati con 5,3 o 8 mg di ormone della crescita al giorno rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (42% vs 19%). Sulla base di queste informazioni, questi tipi di pazienti non devono essere trattati con somapacitan. Poiché non sono disponibili informazioni sulla sicurezza della terapia sostitutiva con ormone della crescita nei pazienti affetti da patologie acute, i benefici di una terapia continuativa in questa situazione devono essere valutati a fronte dei potenziali rischi.

La carenza di ormone della crescita negli adulti è una malattia permanente e deve essere trattata di conseguenza. Tuttavia, l'esperienza in pazienti di età superiore a 60 anni e in pazienti in trattamento da più di cinque anni per carenza di ormone della crescita nell’adulto è ancora limitata.

Popolazione pediatrica

Somapacitan non deve essere somministrato in pazienti al di sotto dei 18 anni di età, poiché la sicurezza e l'efficacia di somapacitan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente ” senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450

I dati di uno studio di interazione eseguito su adulti con deficit dell’ormone della crescita suggeriscono che la somministrazione di ormone della crescita può aumentare la clearance dei composti noti per essere metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450. La clearance dei composti metabolizzati dal citocromo P450 (ad esempio steroidi sessuali, corticosteroidi, anticonvulsivanti e ciclosporina) può

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essere particolarmente aumentata con conseguente abbassamento dei livelli plasmatici di questi composti. La significatività clinica di tali dati non è nota.

Glucocorticoidi

L'ormone della crescita riduce la conversione del cortisone in cortisolo e può rivelare un iposurrenalismo centrale precedentemente non diagnosticato o rendere inefficaci le basse dosi di sostituzione dei glucocorticoidi (vedere paragrafo 4.4).

Estrogeni per via orale

Nelle donne che assumono estrogeni per via orale può essere necessaria una dose più elevata di somapacitan per raggiungere l'obiettivo del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Medicinali anti-iperglicemizzanti

Un trattamento anti-iperglicemizzante che include l'insulina può richiedere un aggiustamento del dosaggio in caso di somministrazione concomitante di somapacitan, poiché somapacitan può diminuire la sensibilità all'insulina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Altro

Gli effetti metabolici di somapacitan possono essere influenzati anche da una terapia concomitante con altri ormoni, ad esempio il testosterone e gli ormoni tiroidei (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di somapacitan in donne in gravidanza non esistono.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Sogroya non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se somapacitan/me­taboliti siano escreti nel latte materno.

I dati farmacodinami­ci/tossicologi­ci sugli animali hanno mostrato l’escrezione di somapacitan nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i neonati/bambini allattati al seno non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Sogroya tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non esiste esperienza clinica con l'uso di somapacitan e il suo potenziale effetto sulla fertilità.

Non sono stati osservati effetti negativi sulla fertilità maschile e femminile nei ratti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Sogroya non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

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Le reazioni avverse gravi comunemente segnalate dopo il trattamento con somapacitan sono cefalea (12%), edema periferico (4%) e insufficienza corticosurrena­lica (3%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate di seguito si basano sui dati di sicurezza raccolti da tre studi clinici di fase 3 completati in pazienti con deficit dell'ormone della crescita nell’adulto.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla categoria di frequenza definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 to <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

Tabella 2. Reazioni avverse

*In generale, queste reazioni avverse sono state transitorie e di entità non grave, lieve o moderata

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Edema periferico

L'edema periferico è stato una reazione osservata comunemente (4%). I pazienti con deficit dell'ormone della crescita sono caratterizzati da deficit di volume extracellulare. Quando si inizia il trattamento con medicinali a base di ormone della crescita, questo deficit viene corretto. Si può

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verificare una ritenzione di liquidi con l’edema periferico. I sintomi sono di solito transitori, dipendenti dalla dose e possono richiedere una riduzione temporanea della dose.

Insufficienza corticosurrenalica

L'insufficienza corticosurrenalica è stata osservata comunemente (3%), vedere paragrafo 4.4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione riportato nell'allegato V.

4.9 sovradosaggio

Il trattamento con l'ormone della crescita può portare a un sovradosaggio acuto inizialmente con bassi livelli di glucosio nel sangue inizialmente, seguito da alti livelli di glucosio nel sangue. Questi livelli di glucosio diminuiti sono stati rilevati biochimicamente, ma senza segni clinici di ipoglicemia.

Il sovradosaggio a lungo termine potrebbe causare segni e sintomi compatibili con gli effetti noti dell'eccesso di ormone della crescita umano.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ormoni ipofisari e ipotalamici e analoghi, somatropina e agonisti della somatropina, codice ATC: H01AC07.

Meccanismo d'azione

Somapacitan è un derivato dell'ormone della crescita umano ricombinante ad azione prolungata. È costituito da 191 amminoacidi simili all'ormone endogeno della crescita umano, con una singola sostituzione nella catena principale degli amminoacidi (L101C) a cui è stata legata una porzione legante l'albumina. La parte legante l'albumina (catena laterale) è costituita da una parte di acido grasso e da uno spaziatore idrofilo legato alla posizione 101 della proteina.

Il meccanismo d'azione di somapacitan viene esplicato direttamente attraverso il recettore del GH e/o indirettamente attraverso l'IGF-1 prodotto nei tessuti in tutto il corpo, ma prevalentemente dal fegato. Quando la carenza di ormone della crescita viene trattata con somapacitan si ottiene una normalizzazione della composizione corporea (cioè una diminuzione della massa grassa corporea, un aumento della massa magra) e dell'azione metabolica.

Effetti farmacodinamici

IGF -1

L'IGF-1 è un biomarcatore generalmente accettato per l'efficacia nei pazienti con deficit dell'ormone della crescita nell’adulto.

Una risposta dose-dipendente dell’IGF-1 viene indotta in seguito alla somministrazione di somapacitan in pazienti con deficit dell'ormone della crescita nell’adulto.

Un pattern di stato stazionario nelle risposte IGF-1 viene raggiunto dopo 1–2 dosi settimanali.

I livelli di IGF-1 oscillano durante la settimana. La risposta dell'IGF-1 è massima dopo 2–4 giorni.

Rispetto al trattamento giornaliero con GH, il profilo IGF-1 di somapacitan è diverso, vedere Figura 1.

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Efficacia e sicurezza clinica

In uno studio di 34 settimane controllato con placebo (in doppio cieco) e verso attivo (in aperto), 301 pazienti adulti naïve al trattamento con deficit dell’ormone della crescita sono stati randomizzati (2:1:2) ed esposti a somapacitan una volta alla settimana o a placebo o a somatropina giornaliera per un periodo di 34 settimane di trattamento (fase principale dello studio). La popolazione dei pazienti aveva un'età media di 45,1 anni (intervallo 23–77 anni; 41 pazienti avevano 65 anni o più), il 51,7% era di sesso femminile e il 69,7% aveva un deficit di ormone della crescita con insorgenza in età adulta.

Un totale di 272 pazienti con deficit dell'ormone della crescita nell’adulto che ha completato la fase principale di 34 settimane ha proseguito in un periodo di estensione in aperto di 53 settimane. I soggetti trattati con placebo sono passati a somapacitan e i pazienti che assumevano somatropina sono stati nuovamente randomizzati (1:1) a somapacitan o somatropina.

Di seguito sono presentati gli effetti clinici osservati per i principali endpoint nella fase di trattamento principale (Tabella 3) e nella fase di estensione del trattamento (Tabella 4).

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Tabella 3. Risultati a 34 settimane

Abbreviazioni: N = Numero di soggetti nell’intero campione di analisi, IC = Intervallo di confidenza, DM = Diabete mellito. SDS IGF-1: Punteggio di deviazione standard del fattore di crescita insulino-simile.

a I parametri di composizione corporea si basano sull’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA).

b L'analisi primaria è stata un confronto delle variazioni rispetto al basale per somapacitan e placebo nella % di grasso del tronco. I cambiamenti nella percentuale di grasso addominale dal basale alla 34a settimana di osservazione sono stati studiati usando un modello di analisi della covarianza, con trattamento, tipo di GHD, sesso, regione, DM e sesso per regione per l'interazione con il diabete mellito come fattori ed il basale come covariata includendo il metodo dell'imputazione multipla dove i valori mancanti alla settimana 34 sono stati imputati sui dati del gruppo placebo.

L'analisi post-hoc per sottogruppi delle variazioni rispetto al basale della percentuale di grasso troncale (%) rispetto al placebo alla settimana 34 ha mostrato una differenza di trattamento stimata (somapacitan-placebo) di –2,49% [-4,19; –0,79] negli uomini, –0,80% [-2,99; 1,39] nelle donne che non assumono estrogeni orali, –1,44% [-3,97; 1,09] nelle donne che assumono estrogeni orali.

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Tabella 4. Risultati a 87 settimane

a I parametri di composizione corporea si basano sulla scansione DXA.

Livelli di IGF-1 SDS osservati e simulati nello studio clinico

Nella fase principale dello studio clinico, valori di IGF-1 SDS pari o superiori a 0 sono stati complessivamente raggiunti nel 53% dei pazienti dello studio con pazienti con deficit dell’ormone della crescita nell’adulto trattati con somapacitan dopo un periodo di titolazione della dose di 8 settimane. Questa proporzione è stata tuttavia inferiore in particolari sottogruppi come le donne che assumevano estrogeni orali (32%) e i pazienti con esordio infantile (39%) (Tabella 5). Le analisi di simulazione post-hoc hanno indicato che le proporzioni di pazienti con deficit di ormone della crescita nell’adulto che raggiungono livelli di IGF-1 SDS superiori a 0 dovrebbero essere più alte nel caso in cui fosse consentita la titolazione della dose di somapacitan oltre le 8 settimane. In questa analisi di simulazione, si è ipotizzato che la titolazione della dose di somapacitan fosse ben tollerata in tutti i pazienti fino al raggiungimento dell'intervallo target IGF-1 SDS o di una dose di somapacitan di 8 mg a settimana.

a Lo studio è stato progettato per titolare verso un livello di IGF-1 SDS superiore a –0,5

Dose di mantenimento

La dose di mantenimento varia da persona a persona e tra pazienti di sesso maschile e femminile. La dose media di mantenimento di somapacitan osservata negli studi clinici di fase 3 è stata di 2,4 mg/settimana.

Popolazione pediatrica

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L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Sogroya in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per deficit dell’ormone della crescita (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Somapacitan ha proprietà farmacocinetiche compatibili con la somministrazione una volta a settimana. Il legame reversibile all'albumina endogena ritarda l'eliminazione di somapacitan e quindi prolungal' emivita in vivo e la durata dell'azione.

La farmacocinetica di somapacitan dopo somministrazione sottocutanea è stata studiata a livelli di dose da 0,01 a 0,32 mg/kg negli adulti sani, e in dosi fino a 0,12 mg/kg negli adulti con deficit dell’ormone della crescita.

Nel complesso, somapacitan mostra una farmacocinetica non lineare, ma nella gamma di dosi clinicamente rilevanti di somapacitan negli adulti con deficit dell’ormone della crescita la farmacocinetica di somapacitan è approssimativamente lineare.

Assorbimento

Nei pazienti adulti con deficit dell’ormone della crescita, il tmax mediano è variato da 4 a 24 ore a dosi da 0,02 mg/kg/set­timana a 0,12 mg/kg/set­timana.

L'esposizione allo stato stazionario è stata raggiunta dopo 1–2 settimane di somministrazione.

La biodisponibilità assoluta di somapacitan nell'uomo non è stata studiata.

Distribuzione

Somapacitan è ampiamente legato (>99%) alle proteine del plasma e si prevede che sia distribuito come l'albumina. Sulla base delle analisi di PK della popolazione, il volume di distribuzione stimato (V/F) è stato di 14,6 L.

Eliminazione

L'emivita terminale è stata stimata con medie geometriche e oscillava da circa 2 a 3 giorni allo stato stazionario nei pazienti con deficit dell'ormone della crescita nell’adulto (dosi: da 0,02 a 0,12 mg/kg). Somapacitan sarà presente in circolo per circa 2 settimane dopo l'ultima dose. È stato osservato uno scarso o nessun accumulo (rapporto medio di accumulazione: 1–2) di somapacitan in seguito a dosaggio multiplo in pazienti adulti con deficit dell'ormone della crescita nell’adulto.

Biotrasformazione

Somapacitan è ampiamente metabolizzato tramite degradazione proteolitica e scissione della sequenza linker tra il peptide e il legante dell’albumina.

Somapacitan è stato ampiamente metabolizzato prima dell'escrezione e non è stato rilevato somapacitan intatto né nell'urina, che era la principale via di escrezione (81%), né nelle feci, dove è stato rilevato il 13% del materiale correlato al somapacitan, il che indica una completa biotrasformazione prima dell'escrezione.

Popolazioni speciali

Età

I soggetti di età superiore ai 60 anni hanno un'esposizione più elevata (29%) rispetto ai soggetti più giovani, a parità di dose di somapacitan. Una dose iniziale più bassa per i soggetti al di sopra dei 60 anni è descritta nel paragrafo 4.2.

Sesso

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I soggetti di sesso femminile e in particolare i soggetti di sesso femminile che assumono estrogeni per via orale hanno un'esposizione inferiore (53% per le donne che assumono estrogeni per via orale e 30% per le donne che non assumono estrogeni per via orale) rispetto ai soggetti di sesso maschile con la stessa dose di somapacitan. Una dose iniziale più elevata per le donne che assumono estrogeni per via orale è descritta nel paragrafo 4.2.

Razza

Non è stata rilevata alcuna differenza nell'esposizione al somapacitan e nella risposta dell'IGF-1 tra i soggetti giapponesi e quelli caucasici. Nonostante una maggiore esposizione in asiatici non giapponesi rispetto a un caucasico a parità di dose di somapacitan, il caucasico, il giapponese e l'asiatico non giapponese richiedono le stesse dosi per raggiungere livelli simili di IGF-1. Pertanto, non vi è una raccomandazione di aggiustamento della dose basata sulla razza.

Etnia

L'etnia (ispanica o latina 4,5% – 15 soggetti trattati con somapacitan) non è stata studiata a causa delle piccole dimensioni del campione nel programma di sviluppo.

Peso corporeo

Nonostante una maggiore esposizione in soggetti con basso peso corporeo rispetto a soggetti con alto peso corporeo a parità di dose di somapacitan, i soggetti hanno richiesto le stesse dosi per raggiungere livelli simili di IGF-1 nell’intervallo di peso corporeo da 35 kg a 150 kg. Pertanto, non vi è alcuna raccomandazione di aggiustamento della dose basata sul peso corporeo.

Compromissione renale

Una dose di somapacitan di 0,08 mg/kg allo stato stazionario ha comportato un’esposizione più alta nei soggetti con compromissione renale, più pronunciata nei soggetti con compromissione renale severa e nei soggetti che necessitano di emodialisi, dove i rapporti AUC 0–168h rispetto alla normale funzione renale erano rispettivamente di 1,75 e 1,63. In generale, l'esposizione al somapacitan tendeva ad aumentare con la diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR).

Livelli di IGF-1AUC0–168h più alti sono stati osservati in soggetti con compromissione renale moderata e severa e in soggetti richiedenti emodialisi, dove i rapporti rispetto alla normale funzione renale erano rispettivamente di 1,35, 1,40 e 1,24.

A causa del modesto aumento osservato in IGF-1 combinato con le basse dosi iniziali raccomandate e la titolazione della dose individuale di somapacitan, non vi è alcuna raccomandazione di aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Una dose di somapacitan di 0,08 mg/kg allo stato stazionario ha portato a una maggiore esposizione in soggetti con moderata compromissione epatica con rapporti rispetto alla normale funzione epatica di 4,69 per AUC0–168h e 3,52 per Cmax.

Più bassi livelli di IGF-1 stimolati da somapacitan sono stati osservati in soggetti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto ai soggetti con funzione epatica normale (il rapporto rispetto alla norma era di 0,85 per condizioni lievi e di 0,75 per condizioni moderate).

A causa della modesta diminuzione osservata di IGF-1 in combinazione con la titolazione della dose individuale di somapacitan, non c'è alcuna raccomandazione di aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o tossicità dello sviluppo pre e post-natale.

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con somapacitan.

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile e femminile nei ratti a una dose che ha comportato un'esposizione almeno 13 e 15 volte maggiore dell'esposizione clinica massima prevista

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con 8 mg/settimana rispettivamente per i maschi e le femmine. Tuttavia, un ciclo estrale femminile irregolare è stato osservato con tutte le dosi somministrate.

Non è stata identificata nessuna evidenza di danno fetale con somministrazione sottocutanea di somapacitan in ratti e conigli femmine gravide durante l'organogenesi a dosi che portano a esposizioni ben al di sopra dell'esposizione prevista alla dose clinica massima di 8 mg/settimana (almeno 18-volte). A dosi elevate che portano a un'esposizione di almeno 130 volte superiore all'esposizione clinica massima prevista di 8 mg/settimana, sono state riscontrate ossa lunghe corte/piegate/spes­se in cuccioli di ratti femmina che hanno ricevuto somapacitan. Tali risultati nei ratti sono noti per risolversi dopo la nascita e dovrebbero essere considerati come malformazioni minori, non come anomalie permanenti.

La crescita fetale è stata ridotta con somministrazione sottocutanea di somapacitan in conigli femmine gravide a esposizioni almeno 9 volte superiori all'esposizione prevista alla dose clinica massima di 8 mg/settimana.

Nei ratti in allattamento, il materiale correlato al somapacitan era secreto nel latte ma a un livello inferiore a quello osservato nel plasma (fino al 50% del livello nel plasma).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Istidina

Mannitolo

Polossamero 188

Fenolo

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Idrossido di sodio (per aggiustamento del pH).

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Dopo la prima apertura

6 settimane. Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare. Tenere lontano dagli elementi refrigeranti.

Tenere Sogroya nell'imballaggio esterno con il cappuccio della penna per proteggerlo dalla luce.

Prima e dopo la prima apertura

Se non è possibile conservarlo in frigorifero (ad esempio durante un viaggio), Sogroya può essere temporaneamente tenuto a temperature fino a 30 °C per un totale di 72 ore (3 giorni). Rimettere Sogroya nuovamente in frigorifero dopo averlo conservato a questa temperatura. Se conservato fuori dal frigorifero e poi rimesso in frigorifero, il tempo totale combinato fuori dal frigorifero non deve superare i 3 giorni, monitorarlo attentamente. La penna Sogroya deve essere eliminata se è stata conservata fino a 30 °C per piu di 72 ore (3 giorni), o a 30 °C per un periodo di tempo superiore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere lontano dagli elementi refrigeranti. Tenere Sogroya nella scatola con il cappuccio della penna inserito per proteggerlo dalla luce.

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Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

1,5 mL di soluzione in una cartuccia di vetro (vetro incolore di tipo 1) con uno stantuffo in clorobutile e un tappo di gomma in bromobutile/i­soprene sigillato con un tappo di alluminio.

La cartuccia è contenuta in una penna multidose monouso realizzata in polipropilene, poliacetale, policarbonato e acrilonitrile butadiene stirene e in aggiunta due molle di metallo.

La cartuccia è sigillata permanentemente in un iniettore a penna.

Confezioni da 1 penna pre-riempita e confezione multipla da 5 (5 confezioni da 1) penne pre-riempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La penna è per l'uso di una sola persona.

Sogroya non deve essere utilizzato se la soluzione non appare limpida o leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla e priva di particelle visibili.

Sogroya non deve essere usato se è stato congelato.

La cartuccia non deve essere estratta dalla penna pre-riempita e riempita nuovamente.

L'ago deve sempre essere attaccato prima dell'uso. Gli aghi non devono essere riutilizzati. L’ago deve essere gettato dopo ogni iniezione e la penna deve essere conservata senza ago inserito. Questo può prevenire ostruzioni degli aghi, contaminazione, infezione, perdita di soluzione e dosaggio errato. In caso di aghi ostruiti, i pazienti devono seguire le istruzioni descritte nelle istruzioni per l'uso che accompagnano il foglio illustrativo.

Gli aghi non sono inclusi. La penna preriempita Sogroya è progettata per essere utilizzata con aghi monouso 31 Gx6 mm e 32 Gx5 mm. Sogroya può essere somministrato con un ago lungo fino a 8 mm e sottile fino a 32 G.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danimarca

8. NUMERI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1501/001

EU/1/20/1501/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

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10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL'AUTORIZZA­ZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Novo Nordisk US Bio Production Inc.

9 Technology Drive

West Lebanon

New Hampshire

03784

Stati Uniti d’America

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsvaerd

Denmark