SITAGLIPTIN BIOGARAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

4.1 indicazioni terapeutiche

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose è di 100 mg di sitagliptin una volta al giorno. Quando è usato in associazione con metformina e/o un agonista PPARγ, la dose di metformina e/o dell’agonista PPARγ deve essere mantenuta e SITAGLIPTIN BIOGARAN deve essere somministrato in concomitanza.

Documento reso disponibile da AIFA il 23/04/2021

Quando SITAGLIPTIN BIOGARAN è usato in associazione con una sulfonilurea o con insulina, può essere presa in considerazione una dose più bassa della sulfonilurea o dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Se viene dimenticata una dose di SITAGLIPTIN BIOGARAN, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Popolazioni speciali

Danno renale

Quando si prende in considerazione l’uso di sitagliptin in associazione con un altro medicinale antidiabetico, devono essere controllate le modalità di utilizzo nei pazienti con danno renale.

Per i pazienti con danno renale lieve (clearance della creatinina (CrCl) > 50 mL/min), non è richiesto adattamento della dose.

Per i pazienti con danno renale moderato (CrCl > 30 a < 50 mL/min), la dose di SITAGLIPTIN BIOGARAN è di 50 mg una volta al giorno.

Per i pazienti con danno renale grave (CrCl < 30 mL/min) o con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che necessitano di emodialisi o dialisi peritoneale, la dose di SITAGLIPTIN BIOGARAN è di 25 mg una volta al giorno. Il trattamento può essere somministrato indipendentemente dalla tempistica di effettuazione della dialisi.

Poiché, in base alla funzionalità renale, c’è un adattamento del dosaggio, prima di iniziare la terapia con SITAGLIPTIN BIOGARAN e successivamente in modo periodico è raccomandata la valutazione della funzionalità renale.

Compromissione epatica

Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, non è necessario un adattamento della dose. Sitagliptin non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave e si deve agire con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Tuttavia, poiché sitagliptin viene eliminato principalmente per via renale, non ci si aspetta che la compromissione epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.

Anziani

Non è necessario alcun adattamento della dose in base all’età.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di sitagliptin non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

SITAGLIPTIN BIOGARAN può essere assunto indipendentemente dai pasti.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generalità

SITAGLIPTIN BIOGARAN non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

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Pancreatite acuta

L’uso degli inibitori della dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4) è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sul sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale grave, persistente. La risoluzione della pancreatite è stata osservata dopo l’interruzione della terapia con sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o decesso. Qualora si sospetti la presenza di pancreatite, la terapia con SITAGLIPTIN BIOGARAN e con altri medicinali potenzialmente sospetti deve essere interrotta; qualora sia confermata la diagnosi di pancreatite acuta, la terapia con SITAGLIPTIN BIOGARAN non deve essere ripresa. Si deve usare cautela in pazienti con una storia di pancreatite.

Ipoglicemia quando usato in associazione con altri medicinali anti-iperglicemici

Negli studi clinici di sitagliptin in monoterapia e come parte di terapia di associazione con medicinali non noti per causare ipoglicemia (ad es., metformina e/o un agonista PPARγ ), l’incidenza di ipoglicemia riportata con sitagliptin è stata simile all’incidenza nei pazienti che assumevano placebo. Quando sitagliptin è stato usato in associazione con insulina o con una sulfonilurea, è stata osservata ipoglicemia. Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea o di insulina (vedere paragrafo 4.2).

Danno renale

Sitagliptin è escreto per via renale. Per ottenere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle che si hanno nei pazienti con funzionalità renale normale, sono raccomandati dosaggi più bassi nei pazienti con danno e grave renale moderato, come pure nei pazienti con ESRD che necessitano di emodialisi o dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Quando si prende in considerazione l’uso di sitagliptin in associazione con un altro medicinale antidiabetico, devono essere controllate le modalità di utilizzo nei pazienti con danno renale.

Reazioni di ipersensibilità

In pazienti trattati con sitagliptin, nelle segnalazioni successive alla immissione in commercio, sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della cute, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. L’insorgenza di queste reazioni si è verificata entro i primi 3 mesi dopo l’inizio del trattamento, con alcune segnalazioni di casi avvenuti dopo la prima dose.

In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, il trattamento con SITAGLIPTIN BIOGARAN deve essere interrotto. Altre possibili cause dell’evento devono essere indagate e deve essere iniziato un trattamento alternativo per il diabete.

Pemfigoide bolloso

Successivamente alla immissione in commercio, sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano inibitori della DPP-4 tra cui sitagliptin. Nel caso in cui si sospetti il pemfigoide bolloso, si deve interrompere la terapia con SITAGLIPTIN BIOGARAN.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali su sitagliptin

I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con medicinali in somministrazione concomitante è limitato.

Studi in vitro indicano che, per il limitato metabolismo di sitagliptin, il principale enzima responsabile è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8. In pazienti con funzionalità renale normale, il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Per l’eliminazione di sitagliptin, il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo nel contesto di danno renale grave o di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Per questa ragione in pazienti con danno renale grave o ESRD è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es., chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin. Gli effetti dei potenti inibitori del

CYP3A4 in un quadro di danno renale non sono stati accertati in uno studio clinico.

Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per la glicoproteina-P e per il trasportatore anionico organico 3 (OAT3). In vitro, il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito dal probenecid sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. La somministrazione concomitante di OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo.

Metformina : in pazienti con diabete di tipo 2, la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1.000 mg con sitagliptin 50 mg 2 volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin.

Ciclosporina : è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto della ciclosporina, un potente inibitore della glicoproteina-P, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin, rispettivamente di circa il 29 % e 68 %. Queste variazioni della farmacocinetica di sitagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con altri inibitori della glicoproteina-P.

Effetti di sitagliptin su altri medicinali

Digossina : Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg di digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell’11 %, e la Cmax plasmatica è aumentata in media del 18 %. Non sono raccomandati adattamenti della dose di digossina. Tuttavia, nei pazienti a rischio di tossicità per digossina, questa deve essere monitorata, quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.

Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo in vivo evidenza di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT). In vivo, sitagliptin può essere un debole inibitore della glicoproteina-P.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso di sitagliptin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. A causa della mancanza di dati sull’uomo, SITAGLIPTIN BIOGARAN non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Studi sull’animale hanno mostrato l’escrezione di sitagliptin nel latte materno. SITAGLIPTIN BIOGARAN non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Dati sugli animali non suggeriscono che ci possa essere un effetto del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile e femminile. Mancano dati sull’uomo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

SITAGLIPTIN BIOGARAN non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza.

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In aggiunta, quando SITAGLIPTIN BIOGARAN è usato in associazione con una sulfonilurea o con insulina i pazienti devono essere allertati relativamente al rischio di ipoglicemia.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Sono state segnalate reazioni avverse gravi comprese la pancreatite e le reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfonilurea (4,7 %-13,8 %) e insulina (9,6 %) (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito (Tabella 1) secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

< 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

4.9 sovradosaggio

Durante gli studi clinici controllati in soggetti sani, sono state somministrate dosi singole di sitagliptin fino a 800 mg. In uno studio con una dose di sitagliptin di 800 mg, sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti. Negli studi clinici, non vi è esperienza con dosi superiori a 800 mg. In studi di Fase I a dosi multiple, non si sono osservate reazioni avverse correlate con le dosi di sitagliptin fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni.

In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es., rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, applicare il monitoraggio clinico (inclusa l’effettuazione di un elettrocardiogramma) e istituire terapia di supporto qualora fosse richiesto.

La dializzabilità di sitagliptin è modesta. Negli studi clinici, circa il 13,5 % della dose è stato rimosso nel corso di una sessione di emodialisi di 3–4 ore. Si può prendere in considerazione un'emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità di sitagliptin con dialisi peritoneale non è nota.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), codice ATC: A10BH01.

Meccanismo d’azione

SITAGLIPTIN BIOGARAN appartiene a una classe di medicinali antiiperglicemici per uso orale denominati inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo medicinale può essere mediato dall’aumento dei livelli di incretine attive. Le incretine, ormoni che comprendono il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio- dipendente (GIP), vengono rilasciate dall’intestino durante il giorno, ed il loro livello aumenta in risposta ai pasti. Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta, attraverso vie di segnalazione intracellulari che coinvolgono l’AMP ciclico. In modelli animali di diabete di tipo 2, il trattamento con GLP-1 o con gli inibitori della DPP-4 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina. Con livelli più alti di insulina, viene aumentata la captazione tissutale del glucosio. GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa. Minori concentrazioni di glucagone, insieme a più alti livelli di insulina, inducono una ridotta produzione epatica di glucosio, che dà luogo ad una diminuzione della glicemia. Gli effetti di GLP-1 e GIP sono glucosio dipendenti così che quando la glicemia è bassa, non si osservano stimoli per il rilascio di insulina e per la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1. Per entrambi GLP-1 e GIP la stimolazione del rilascio di insulina si alza quando il glucosio sale sopra le normali concentrazioni. Inoltre, il GLP-1 non influisce sulla normale risposta del glucagone all’ipoglicemia. L’attività del GLP-1 e del GIP è limitata dall’enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente le incretine a metaboliti inattivi. Sitagliptin impedisce l’idrolisi delle incretine da parte del DPP-4, aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Aumentando i livelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in modo glucosio-dipendente. In pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia, tali variazioni nei livelli di insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c (HbA1c) e minori concentrazioni di glucosio a digiuno e nel postprandiale. Il meccanismo glucosio-dipendente del sitagliptin è distinto dal meccanismo delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare all’ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 2 ed in soggetti normali. Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo

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dell’enzima DPP-4 e, a concentrazioni terapeutiche, non inibisce l’attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9.

In uno studio di 2 giorni condotto su soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni del GLP-1 attivo, mentre la metformina da sola ha aumentato in modo simile le concentrazioni del GLP-1 attivo e di quello totale. La co-somministrazione di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto additivo sulle concentrazioni del GLP-1 attivo. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le concentrazioni del GIP attivo.

Efficacia e sicurezza clinica

Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in monoterapia o in terapia di associazione (vedere Tabella 2).

Sono stati condotti due studi per valutare efficacia e sicurezza di sitagliptin in monoterapia. In due studi, uno della durata di 18 settimane e l’altro di 24 settimane, il trattamento con sitagliptin in monoterapia al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha prodotto miglioramenti significativi in termini di HbA1c, di glucosio plasmatico a digiuno (FPG), e di glucosio post-prandiale a 2 ore (PPG a 2 ore), rispetto a placebo. A seguito di campionamenti frequenti, è stato osservato miglioramento dei marcatori surrogati di funzionalità delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Modello Omeostatico - Homeostasis Model Assessment-β ), il rapporto proinsulina/insulina e le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti. In pazienti trattati con sitagliptin, l’incidenza di ipoglicemia

osservata è stata simile al placebo. Con la terapia con sitagliptin, il peso corporeo nei due studi non è aumentato dal valore basale rispetto ad una lieve riduzione osservata nei pazienti trattati con placebo.

Sitagliptin 100 mg una volta al giorno ha indotto miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto a placebo in due studi a 24 settimane di sitagliptin come terapia aggiuntiva, uno in associazione con metformina ed uno in associazione con pioglitazone. Il cambiamento del peso corporeo dal valore basale è stato simile per i pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo. In questi studi c'è stata un’incidenza simile di ipoglicemia riportata per i pazienti trattati con sitagliptin o con placebo.

Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto alla glimepiride da sola o alla glimepiride in associazione con metformina. L’aggiunta di sitagliptin o alla glimepiride da sola o alla glimepiride e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I pazienti trattati con sitagliptin avevano un modesto aumento del peso corporeo, in confronto a quelli a cui era stato somministrato placebo.

Uno studio di 26 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto all’associazione di pioglitazone e metformina. L’aggiunta di sitagliptin a pioglitazone e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. La variazione del peso corporeo rispetto al basale è stata simile nei pazienti trattati con sitagliptin e in quelli trattati con placebo. L’incidenza di ipoglicemia è stata simile anche nei pazienti trattati con sitagliptin o con placebo.

Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina (ad una dose stabile per almeno 10 settimane) con o senza metformina (almeno 1.500 mg). Nei pazienti che assumevano insulina premiscelata, la dose media giornaliera è stata di 70,9 U/die. Nei pazienti che assumevano insulina non premiscelata (ad azione intermedia/a lunga durata d’azione), la dose media giornaliera è stata di 44,3 U/die. L’aggiunta di sitagliptin all’insulina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. Non c’è stata alcuna variazione significativa del peso corporeo rispetto al basale in entrambi i gruppi.

In uno studio fattoriale a 24 settimane, controllato con placebo, con terapia di associazione dall’inizio, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1.000 mg due volte al giorno) ha determinato miglioramenti significativi nei parametri glicemici rispetto a ciascuna monoterapia. Con l’associazione sitagliptin e metformina, il calo ponderale è stato simile a quello osservato con la metformina da sola o con placebo; nei pazienti trattati con sitagliptin in monoterapia, non è stata osservata variazione dal basale. L’incidenza di ipoglicemia è risultata simile tra i gruppi di trattamento.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a soggetti sani, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con il picco di concentrazioni plasmatiche (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore dalla somministrazione, l’AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 Mora, la Cmax è stata di 950 nM. La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87 %. Poiché la somministrazione concomitante con sitagliptin di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, SITAGLIPTIN BIOGARAN può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale. La dose-proporzionalità non è stata accertata per la Cmax e per la C24h (la Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla dose-proporzionalità e la C24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a soggetti sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in

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modo reversibile è bassa (38 %).

Biotrasformazione

Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore. Circa il 79 % di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine.

Dopo una dose di [14C]sitagliptin per os, circa il 16 % della radioattività è stata escreta come metaboliti di sitagliptin. Sono state rinvenute tracce di sei metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi contribuiscano all’attività DPP-4 inibitoria plasmatica di sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.

Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per via orale a soggetti sani, circa il 100 % della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13 %) o nelle urine (87 %) entro una settimana dalla somministrazione. Il t1/2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per via orale è stato di circa 12,4 ore. Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple. La clearance renale è stata di circa 350 mL/min.

L’eliminazione di sitagliptin ha luogo principalmente attraverso l’escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3) che può essere implicato nell’eliminazione renale di sitagliptin. La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita. Sitagliptin è anche un substrato della glicoproteina-P, che può anche essere implicata nel mediare l’eliminazione renale di sitagliptin.

Tuttavia la ciclosporina, un inibitore della glicoproteina-P, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin. Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2. In vitro , sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 M) o glicoproteina-P (fino a 250 M) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico. In uno studio clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin potrebbe essere un debole inibitore della glicoproteina-P.

Caratteristiche dei pazienti

La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2.

Danno renale

È stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di una dose ridotta di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di danno renale cronico rispetto a soggetti di controllo sani. Lo studio ha incluso pazienti con danno renale classificati sulla base della clearance della creatinina come lieve (da 50 a <80 ml / min), moderata (da 30 a <50 ml / min) e grave (<30 ml / min), e pazienti con ESRD in emodialisi

I pazienti con danno renale lieve non hanno avuto un aumento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di sitagliptin rispetto ai soggetti sani di controllo sani. L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata di circa 2 volte in pazienti con danno renale moderato e di circa 4 volte in pazienti con danno renale grave, inclusi pazienti con ESDR in emodialisi. Sitagliptin è stato rimosso in misura limitata dall’emodialisi (13,5 % nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore postdose). Per ottenere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle che si hanno nei pazienti con funzionalità renale normale, sono raccomandati dosaggi più bassi nei pazienti danno e grave renale moderato, come pure nei pazienti con ESRD che necessitano di dialisi (vedere paragrafo 4.2).

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Compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh 9), non è necessario alcun adattamento della dose per SITAGLIPTIN BIOGARAN. Non c’è esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9). Tuttavia, poiché sitagliptin viene eliminato in primo luogo per via renale, non è previsto che la compromissione epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.

Anziani

Non è richiesto alcun adattamento della dose in base all’età. L’età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di Fase I e di Fase II. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche di sitagliptin superiori di circa il 19 % rispetto ai giovani.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi con sitagliptin nei pazienti pediatrici.

Altre caratteristiche dei pazienti

Non è necessario alcun adattamento della dose in base a sesso, etnia, o indice di massa corporea (BMI). Sulla base dei dati di un’analisi composita di farmacocinetica di Fase I e ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di Fase I e di Fase II, tali caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nei roditori, a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte l’esposizione nell’uomo, sono state osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a valori 19 volte l’esposizione nell’uomo. Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l’esposizione clinica nell'uomo, sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è stato di 58 volte in base ad uno studio di 14 settimane sui ratti. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota. Nei cani, a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica, sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento, alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale, quali respirazione a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell’attività e/o postura curva. A dosi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell’uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve. Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad un’esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.

Sitagliptin non ha mostrato genotossicità negli studi preclinici. Sitagliptin non è stato carcinogenico nei topi. Nei ratti vi è stato un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte l’esposizione nell’uomo. Poiché è stato mostrato che l’epatotossicità è correlata con l’induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dell’incidenza dei tumori epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a queste dosi elevate.

A causa dell’ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell’uomo.

In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e durante l’accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.

In studi sullo sviluppo pre-/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento correlato al trattamento dell’incidenza di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, e ondulate), nella prole di ratti a livelli di esposizione sistemica superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell’uomo. In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell’uomo è stata osservata tossicità materna.

A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell’uomo. Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel latte di ratti durante l’allattamento (rapporto latte/plasma: 4:1).

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

cellulosa microcristallina

calcio fosfato di idrogeno diidrato

croscarmellosa sodica

magnesio stearato

sodio stearil fumarato

Rivestimento della compressa: OpadryII 85F230012 arancia, composto da:

poli(vinil alcol), parte idrolizzata

macrogol 3350

talco

titanio diossido (E171)

ferro ossido rosso (E172)

ferro ossido giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC/PVDC e alluminio). Confezioni da 28, 56 o 98 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

4.1 indicazioni terapeutiche

Per pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, SITAGLIPTIN BIOGARAN è indicato per migliorare il controllo glicemico:

in monoterapia

in pazienti non adeguatamente controllati solamente con dieta ed esercizio fisico e per i quali la metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza.

in duplice terapia orale in associazione con

metformina, quando dieta ed esercizio fisico più metformina da sola non forniscono un adeguato controllo della glicemia.

una sulfonilurea, quando dieta ed esercizio fisico più la dose massima tollerata di una sulfonilurea da sola non forniscono un adeguato controllo della glicemia e quando la metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza.

un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARγ) (per es., un tiazolidinedione), quando è appropriato l’uso di un agonista PPARγ e quando dieta ed esercizio fisico più l’agonista PPARγ da solo non forniscono un adeguato controllo della glicemia.

in triplice terapia orale in associazione con

una sulfonilurea e metformina, quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi medicinali non forniscono un adeguato controllo della glicemia. un agonista PPARγ e metformina, quando è appropriato l’uso di un agonista PPARγ e quando dieta

ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi medicinali non forniscono un adeguato controllo della glicemia.

SITAGLIPTIN BIOGARAN è anche indicato come terapia aggiuntiva all’insulina (con o senza metformina), quando dieta ed esercizio fisico più una dose stabile di insulina non forniscono un adeguato controllo della glicemia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose è di 100 mg di sitagliptin una volta al giorno. Quando è usato in associazione con metformina e/o un agonista PPARγ, la dose di metformina e/o dell’agonista PPARγ deve essere mantenuta e SITAGLIPTIN BIOGARAN deve essere somministrato in concomitanza.

Documento reso disponibile da AIFA il 23/04/2021

Quando SITAGLIPTIN BIOGARAN è usato in associazione con una sulfonilurea o con insulina, può essere presa in considerazione una dose più bassa della sulfonilurea o dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Se viene dimenticata una dose di SITAGLIPTIN BIOGARAN, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Popolazioni speciali

Danno renale

Quando si prende in considerazione l’uso di sitagliptin in associazione con un altro medicinale antidiabetico, devono essere controllate le modalità di utilizzo nei pazienti con danno renale.

Per i pazienti con danno renale lieve (clearance della creatinina (CrCl) > 50 mL/min), non è richiesto adattamento della dose.

Per i pazienti con danno renale moderato (CrCl > 30 a < 50 mL/min), la dose di SITAGLIPTIN BIOGARAN è di 50 mg una volta al giorno.

Per i pazienti con danno renale grave (CrCl < 30 mL/min) o con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che necessitano di emodialisi o dialisi peritoneale, la dose di SITAGLIPTIN BIOGARAN è di 25 mg una volta al giorno. Il trattamento può essere somministrato indipendentemente dalla tempistica di effettuazione della dialisi.

Poiché, in base alla funzionalità renale, c’è un adattamento del dosaggio, prima di iniziare la terapia con SITAGLIPTIN BIOGARAN e successivamente in modo periodico è raccomandata la valutazione della funzionalità renale.

Compromissione epatica

Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, non è necessario un adattamento della dose. Sitagliptin non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave e si deve agire con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Tuttavia, poiché sitagliptin viene eliminato principalmente per via renale, non ci si aspetta che la compromissione epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.

Anziani

Non è necessario alcun adattamento della dose in base all’età.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di sitagliptin non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

SITAGLIPTIN BIOGARAN può essere assunto indipendentemente dai pasti.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generalità

SITAGLIPTIN BIOGARAN non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Documento reso disponibile da AIFA il 23/04/2021

Pancreatite acuta

L’uso degli inibitori della dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4) è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sul sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale grave, persistente. La risoluzione della pancreatite è stata osservata dopo l’interruzione della terapia con sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o decesso. Qualora si sospetti la presenza di pancreatite, la terapia con SITAGLIPTIN BIOGARAN e con altri medicinali potenzialmente sospetti deve essere interrotta; qualora sia confermata la diagnosi di pancreatite acuta, la terapia con SITAGLIPTIN BIOGARAN non deve essere ripresa. Si deve usare cautela in pazienti con una storia di pancreatite.

Ipoglicemia quando usato in associazione con altri medicinali anti-iperglicemici

Negli studi clinici di sitagliptin in monoterapia e come parte di terapia di associazione con medicinali non noti per causare ipoglicemia (ad es., metformina e/o un agonista PPARγ), l’incidenza di ipoglicemia riportata con sitagliptin è stata simile all’incidenza nei pazienti che assumevano placebo. Quando sitagliptin è stato usato in associazione con insulina o con una sulfonilurea, è stata osservata ipoglicemia. Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea o di insulina (vedere paragrafo 4.2).

Danno renale

Sitagliptin è escreto per via renale. Per ottenere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle che si hanno nei pazienti con funzionalità renale normale, sono raccomandati dosaggi più bassi nei pazienti con danno e grave renale moderato, come pure nei pazienti con ESRD che necessitano di emodialisi o dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Quando si prende in considerazione l’uso di sitagliptin in associazione con un altro medicinale antidiabetico, devono essere controllate le modalità di utilizzo nei pazienti con danno renale.

Reazioni di ipersensibilità

In pazienti trattati con sitagliptin, nelle segnalazioni successive alla immissione in commercio, sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della cute, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. L’insorgenza di queste reazioni si è verificata entro i primi 3 mesi dopo l’inizio del trattamento, con alcune segnalazioni di casi avvenuti dopo la prima dose.

In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, il trattamento con SITAGLIPTIN BIOGARAN deve essere interrotto. Altre possibili cause dell’evento devono essere indagate e deve essere iniziato un trattamento alternativo per il diabete.

Pemfigoide bolloso

Successivamente alla immissione in commercio, sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano inibitori della DPP-4 tra cui sitagliptin. Nel caso in cui si sospetti il pemfigoide bolloso, si deve interrompere la terapia con SITAGLIPTIN BIOGARAN.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali su sitagliptin

I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con medicinali in somministrazione concomitante è limitato.

Studi in vitro indicano che, per il limitato metabolismo di sitagliptin, il principale enzima responsabile è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8. In pazienti con funzionalità renale normale, il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Per l’eliminazione di sitagliptin, il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo nel contesto di danno renale grave o di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Per questa ragione in pazienti con danno renale grave o ESRD è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es., chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin. Gli effetti dei potenti inibitori del

CYP3A4 in un quadro di danno renale non sono stati accertati in uno studio clinico.

Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per la glicoproteina-P e per il trasportatore anionico organico 3 (OAT3). In vitro, il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito dal probenecid sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. La somministrazione concomitante di OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo.

Metformina : in pazienti con diabete di tipo 2, la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1.000 mg con sitagliptin 50 mg 2 volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin.

Ciclosporina : è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto della ciclosporina, un potente inibitore della glicoproteina-P, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin, rispettivamente di circa il 29 % e 68 %. Queste variazioni della farmacocinetica di sitagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con altri inibitori della glicoproteina-P.

Effetti di sitagliptin su altri medicinali

Digossina : Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg di digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell’11 %, e la Cmax plasmatica è aumentata in media del 18 %. Non sono raccomandati adattamenti della dose di digossina. Tuttavia, nei pazienti a rischio di tossicità per digossina, questa deve essere monitorata, quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.

Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo in vivo evidenza di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT). In vivo, sitagliptin può essere un debole inibitore della glicoproteina-P.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso di sitagliptin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. A causa della mancanza di dati sull’uomo, SITAGLIPTIN BIOGARAN non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Studi sull’animale hanno mostrato l’escrezione di sitagliptin nel latte materno. SITAGLIPTIN BIOGARAN non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Dati sugli animali non suggeriscono che ci possa essere un effetto del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile e femminile. Mancano dati sull’uomo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

SITAGLIPTIN BIOGARAN non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza.

Documento reso disponibile da AIFA il 23/04/2021

In aggiunta, quando SITAGLIPTIN BIOGARAN è usato in associazione con una sulfonilurea o con insulina i pazienti devono essere allertati relativamente al rischio di ipoglicemia.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Sono state segnalate reazioni avverse gravi comprese la pancreatite e le reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfonilurea (4,7 %-13,8 %) e insulina (9,6 %) (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito (Tabella 1) secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

< 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

4.9 sovradosaggio

Durante gli studi clinici controllati in soggetti sani, sono state somministrate dosi singole di sitagliptin fino a 800 mg. In uno studio con una dose di sitagliptin di 800 mg, sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti. Negli studi clinici, non vi è esperienza con dosi superiori a 800 mg. In studi di Fase I a dosi multiple, non si sono osservate reazioni avverse correlate con le dosi di sitagliptin fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni.

In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es., rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, applicare il monitoraggio clinico (inclusa l’effettuazione di un elettrocardiogramma) e istituire terapia di supporto qualora fosse richiesto.

La dializzabilità di sitagliptin è modesta. Negli studi clinici, circa il 13,5 % della dose è stato rimosso nel corso di una sessione di emodialisi di 3–4 ore. Si può prendere in considerazione un'emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità di sitagliptin con dialisi peritoneale non è nota.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), codice ATC: A10BH01.

Meccanismo d’azione

SITAGLIPTIN BIOGARAN appartiene a una classe di medicinali antiiperglicemici per uso orale denominati inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo medicinale può essere mediato dall’aumento dei livelli di incretine attive. Le incretine, ormoni che comprendono il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio- dipendente (GIP), vengono rilasciate dall’intestino durante il giorno, ed il loro livello aumenta in risposta ai pasti. Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta, attraverso vie di segnalazione intracellulari che coinvolgono l’AMP ciclico. In modelli animali di diabete di tipo 2, il trattamento con GLP-1 o con gli inibitori della DPP-4 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina. Con livelli più alti di insulina, viene aumentata la captazione tissutale del glucosio. GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa. Minori concentrazioni di glucagone, insieme a più alti livelli di insulina, inducono una ridotta produzione epatica di glucosio, che dà luogo ad una diminuzione della glicemia. Gli effetti di GLP-1 e GIP sono glucosio dipendenti così che quando la glicemia è bassa, non si osservano stimoli per il rilascio di insulina e per la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1. Per entrambi GLP-1 e GIP la stimolazione del rilascio di insulina si alza quando il glucosio sale sopra le normali concentrazioni. Inoltre, il GLP-1 non influisce sulla normale risposta del glucagone all’ipoglicemia. L’attività del GLP-1 e del GIP è limitata dall’enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente le incretine a metaboliti inattivi. Sitagliptin impedisce l’idrolisi delle incretine da parte del DPP-4, aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Aumentando i livelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in modo glucosio-dipendente. In pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia, tali variazioni nei livelli di insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c (HbA1c) e minori concentrazioni di glucosio a digiuno e nel postprandiale. Il meccanismo glucosio-dipendente del sitagliptin è distinto dal meccanismo delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare all’ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 2 ed in soggetti normali. Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell’enzima DPP-4 e, a concentrazioni terapeutiche, non inibisce l’attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9.