SIMVASTATINA TEVA ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Simvastatina Teva Italia 5/10/20/40/80 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

5 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di simvastatina.

10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di simvastatina.

20 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di simvastatina.

40 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di simvastatina.

80 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di simvastatina.

Eccipienti con effetti noti:

5 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 76,63 mg di lattosio monoidrato.

10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 71,49 mg di lattosio monoidrato.

20 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 142,84 mg di lattosio monoidrato.

40 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 285,68 mg di lattosio monoidrato.

80 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 571,12 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

5 mg: Compressa convessa rivestita con film di 7 mm di diametro, di colore giallo-marrone, con

impressa su un lato la cifra “7152” e la cifra “93” sull’altro.

10 mg: Compressa convessa rivestita con film di colore rosa chiaro, forma ovale

(approssimati­vamente da 9 mm a 5 mm) con una linea di rottura su un lato.

20 mg: Compressa convessa rivestita con film di colore marrone chiaro, forma ovale

(approssimati­vamente da 11 mm a 6 mm) con una linea di rottura su un lato.

40 mg: Compressa convessa rivestita con film di colore rosa, forma ovale (approssimati­vamente

da 14 mm a 7 mm) con una linea di rottura su un lato.

80 mg: Compressa rivestita con film di colore rosso mattone forma ovale (approssimati­vamente

da 17 mm a 9 mm) con una linea di rottura su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipercolestero­lemia

Trattamento dell’ipercoles­terolemia primaria o della dislipidemia mista, in associazione alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (ad es., esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercoles­terolemia familiare omozigote in associazione alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come

Documento reso disponibile da AIFA il 18/07/2019

coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il range posologico è di 5–80 mg/die per via orale in dose singola alla sera. Eventuali aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere effettuati ad intervalli non inferiori alle 4 settimane, fino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno conseguito gli obiettivi terapeutici con dosi inferiori e per i quali i benefici attesi siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Ipercolestero­lemia

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con la simvastatina. La dose iniziale abituale è di 10–20 mg/die in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono un’ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare il trattamento con dosi di 20–40 mg/die in dose singola alla sera. Gli eventuali aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere eseguiti come indicato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è simvastatina 40 mg/die alla sera o 80 mg/die in 3 dosi separate di 20 mg, 20 mg e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti, la simvastatina deve essere usata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., LDL-aferesi) o nel caso in cui questi trattamenti non siano disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

In pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (con o senza iperlipidemia), la dose abituale di simvastatina è di 20–40 mg/die in dose singola alla sera. La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Gli eventuali aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come indicato sopra.

Terapia concomitante

La simvastatina è efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofibrato) in concomitanza con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare 10 mg/die. Nei pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare 20 mg/die. Nei pazienti che assumono diltiazem o amlodipina in concomitanza con la simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare 40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Dosaggio nell'insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale moderata.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), i dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se necessario, implementati con cautela.

Uso negli anziani

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Popolazione pediatrica

Uso nei bambini e negli adolescenti (10–17 anni di età)

Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale raccomandata è di 10 mg/die somministrati in dose singola alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con la simvastatina; questa dieta deve proseguire durante il trattamento con la simvastatina.

Il range posologico raccomandato è 10–40 mg/die; la dose massima raccomandata è 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all’obiettivo terapeutico atteso, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1).

Gli aggiustamenti della dose devono essere implementati ad intervalli di 4 o più settimane.

L’esperienza con la simvastatina nei bambini in età prepuberale è limitata.

Modo di somministrazione

Uso orale.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi sieriche. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV [ad es., nelfinavir], eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Miopatia/rabdo­miolisi

La simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolore, indolenzimento o debolezza muscolare, con valori di creatinfosfochinasi (CPK) maggiori di 10 volte il limite superiore della norma (ULN).

La miopatia talvolta appare in forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e solo raramente sono stati riportati casi con esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come avviene per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdo­miolisi è correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con la simvastatina, di cui 24.747 (circa il 60%) arruolati in studi con follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,03%, 0,08% e 0,61% con dosi rispettivamente di 20, 40 e 80 mg/die. In questi studi, i pazienti sono stati scrupolosamente monitorati e alcuni medicinali con possibili interazioni sono stati esclusi.

In uno studio clinico in cui pazienti con infarto miocardico pregresso sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell’1,0% rispetto allo 0,02% nei pazienti trattati con 20 mg/die. La metà circa di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza della miopatia durante ogni anno di trattamento successivo è stata dello 0,1% circa (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Ridotta funzionlità delle proteine di trasporto

La ridotta funzione delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina e aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi come risultato dell'inibizione da parte di farmaci interagenti (ad esempio ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T> C.

I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T> C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno una maggiore esposizione sistemica alla simvastatina e un aumentato rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlata a simvastatina ad alte dosi (80 mg) è generalmente di circa l'1%, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori di alleli C omozigoti (anche chiamati CC) trattati con 80 mg hanno un rischio di miopatia del 15% entro un anno, mentre il rischio nei portatori di alleli C eterozigoti (CT) è dell'1,5%. Il rischio corrispondente è dello 0,3% nei pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C deve essere considerata come parte della valutazione del rapporto rischio-beneficio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti, e dosi elevate devono essere evitate in coloro che sono portatori del genotipo CC. Tuttavia, la conferma di assenza di questo gene mediante genotipizzazione non esclude che possa comunque verificarsi la miopatia.

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo uno strenuo esercizio fisico o in presenza di altre cause alternative plausibili di aumento della CK, poiché ciò renderebbe difficile l’interpretazione dei valori. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte l’ULN), devono essere rimisurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano una terapia con la simvastatina, o la cui dose di simvastatina è stata aumentata, devono essere avvertiti del rischio di miopatia e della necessità di riferire prontamente qualunque dolore, indolenzimento o debolezza muscolare inspiegabile.

È necessaria cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Nelle situazioni seguenti, al fine di stabilire un valore basale di riferimento, il livello di CK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento:

In queste situazioni, il rischio di trattamento deve essere preso in considerazione in relazione al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico. Nel caso in cui il paziente abbia precedentemente sofferto di disturbi muscolari a seguito dell’uso di fibrati o statine, l’eventuale trattamento con un altro farmaco della stessa classe deve essere intrapreso con cautela. Se i livelli della CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte l’ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Se il dolore, la debolezza o i crampi muscolari compaiono mentre il paziente è in trattamento con una statina, è necessario misurare i livelli di CK. Se questi livelli, in assenza di strenuo esercizio fisico, appaiono significativamente elevati (> 5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se i livelli della CK sono < 5 x ULN, occorre prendere in considerazione la sospensione della terapia. Se, per qualsiasi altra ragione, si sospetta miopatia, il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi si risolvono e i livelli della CK tornano alla normalità, può essere presa in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa alla dose minima e con un attento monitoraggio.

Un maggiore tasso di miopatia è stato osservato nei pazienti che hanno effettuato la titolazione della dose fino a 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Le misurazioni periodiche della CK sono consigliate in quanto possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non è garantito che tale monitoraggio riesca a prevenire la miopatia.

La terapia con la simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici elettivi importanti e in caso di comparsa di altre condizioni mediche o chirurgiche ad alto rischio.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con medicinali (vedere paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta significativamente con l’uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV [ad es., nelfinavir], nefazodone), come pure di gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati e dall’uso concomitante di amiodarone o verapamil con alte dosi di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Un aumento del rischio compare anche in caso di uso concomitante di diltiazem o amlodipina e simvastatina 80 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Conseguentemente, per quel che riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina e itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es., nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa durante il corso di tali trattamenti. Inoltre, è richiesta cautela nella combinazione di simvastatina con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil e diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L'assunzione concomitante di simvastatina e succo di pompelmo deve essere evitata.

La dose di simvastatina non deve superare 10 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo o gemfibrozil. L’uso combinato di simvastatina e gemfibrozil deve essere evitato, a meno che i potenziali benefici siano superiori ai rischi di questa combinazione. I benefici dell’uso combinato di simvastatina 10 mg al giorno con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), la ciclosporina o il danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5.).

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È richiesta cautela nella prescrizione di fenofibrato con simvastatina, poiché entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.

L’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato, a meno che i benefici clinici superino il maggiore rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

L’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 40 mg/die con diltiazem o amlodipina deve essere evitato, a meno che i benefici clinici superino il maggiore rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdo­miolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico); entrambi possono causare la miopatia se somministrati in monoterapia.

I medici che prendono in considerazione la terapia associata composta da simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o prodotti contenenti niacina devono valutare con attenzione i potenziali rischi e benefici connessi alla terapia e devono monitorare scrupolosamente i pazienti per identificare eventuali segni e sintomi di dolore, indolenzimento o debolezza muscolare, in particolare durante i mesi iniziali di terapia e quando si aumenta la dose di ciascun prodotto medicinale.

In un’analisi ad interim dei risultati di uno studio in corso di svolgimento, un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza ha identificato un’incidenza di miopatia superiore al previsto nei pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg e acido nicotinico/la­ropiprant 2000 mg/40 mg. Pertanto, occorre procedere con cautela se si trattano pazienti cinesi con la simvastatina (in particolare per dosi pari o superiori a 40 mg) in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o con prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia associato alle statine è correlato alla dose, l’uso di simvastatina 80 mg con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o prodotti contenenti niacina non è consigliato nei pazienti cinesi. Non è noto se sussista un maggiore rischio di miopatia in altri pazienti asiatici trattati con la simvastatina in concomitanza con dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o prodotti contenenti niacina.

Simvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui la terapia sistemica con acido fusidico è considerata indispensabile, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico qualora riscontrasse sintomi di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, qualora sia necessaria una terapia sistemica prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di simvastatina e acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Effetti a livello epatico

In alcuni studi clinici, sono stati riportati persistenti incrementi (fino a > 3 x ULN) delle transaminasi sieriche in alcuni pazienti adulti che assumevano simvastatina. Alla sospensione o all’interruzione del trattamento con la simvastatina, i livelli di transaminasi di questi pazienti si assestavano lentamente sui valori pre-trattamento.

Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e anche successivamente, qualora sia clinicamente indicato. I pazienti che hanno effettuato la titolazione della dose a 80 mg/die devono essere sottoposti a un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose di 80 mg e in seguito con cadenza periodica (ad es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Una speciale attenzione è richiesta per quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, per i quali le misurazioni devono essere ripetute prontamente ed eseguite con maggiore frequenza. Se i livelli di transaminasi mostrano un percorso di progressione e in particolare, se superano la soglia di 3 x ULN e assumono carattere di persistenza, il trattamento con la simvastatina deve essere interrotto.

La simvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che consumano quantità considerevoli di alcool.

Come per altri agenti ipolipemizzanti, a seguito della terapia con simvastatina sono stati riportati moderati (<3 x ULN) incrementi delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni sono comparse poco dopo l’inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e l’interruzione del trattamento non è stata necessaria.

Pneumopatia interstiziale

Con alcune statine, inclusa la simvastatina, sono stati segnalati casi di pneumopatia interstiziale, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una pneumopatia interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine come effetto di classe, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico, in accordo con le linee guida nazionali.

Popolazione pediatrica

Uso nei bambini e negli adolescenti (10–17 anni di età)

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina in pazienti dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti in stadio di Tanner II e superiore e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina hanno avuto un profilo di esperienze avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con il placebo. In questa popolazione, non sono state studiate dosi superiori a 40 mg. In questo studio controllato di dimensione limitata, non c’è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o ragazze adolescenti, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere i paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Alle adolescenti si devono dare consigli su metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con la simvastatina (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età inferiore ai 18 anni, non sono state studiate l’efficacia e la sicurezza di un trattamento di durata superiore alle 48 settimane e non sono noti gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore ai 10 anni e neppure nei bambini in età prepuberale e nelle ragazze in pre-menarca.

Eccipiente

Questo farmaco contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Documento reso disponibile da AIFA il 18/07/2019

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi d’interazione sono stati condotti soltanto negli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta durante la somministrazione concomitante di fibrati. Vi è inoltre un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil risultante in un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Nella somministrazione concomitante di simvastatina e fenofibrato non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdo­miolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti con possibili effetti di interazione sono riassunte nella tabella seguente (ulteriori dettagli sono indicati nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina

Interazioni che coinvolgono gli inibitori del CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Questi inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir) e nefazodone. La somministrazione concomitante di

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itraconazolo ha indotto un aumento dell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita beta-idrossiacido attivo) superiore a 10 volte. La telitromicina ha indotto un aumento dell’esposizione alla simvastatina acida pari a 11 volte.

Pertanto, la combinazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es., nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa durante il corso di tali trattamenti. Si richiede cautela nella combinazione di simvastatina con altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil e diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Fluconazolo

Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associata alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdo­miolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina, in particolare con alte dosi di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Quindi, la dose di simvastatina non deve superare 10 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC per la simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di danazolo ed alte dosi di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte potenzialmente a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di amiodarone ed alte dosi di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. La dose di simvastatina non deve pertanto superare 20 mg al giorno nei pazienti trattati contemporaneamente con amiodarone, a meno che i potenziali benefici clinici non siano superiori al rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi.

Calcioantagonisti

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil ha dato luogo a un incremento dell’esposizione alla simvastatina acida pari a 2,3 volte, presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare 20 mg al giorno nei pazienti trattati contemporaneamente con verapamil, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi.

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Il rischio di miopatia nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg non è aumentato con la somministrazione concomitante di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem ha dato luogo a un incremento dell’esposizione alla simvastatina acida pari a 2,7 volte, presumibilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare 40 mg al giorno nei pazienti trattati contemporaneamente con diltiazem, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi.

I pazienti che assumono amlodipina trattati in concomitanza con simvastatina 80 mg presentano un rischio aumentato di miopatia. Il rischio di miopatia nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg non è aumentato con la somministrazione concomitante di amlodipina. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha dato luogo a un incremento dell’esposizione alla simvastatina acida pari a 1,6 volte. La dose di simvastatina non deve pertanto superare 40 mg al giorno nei pazienti trattati contemporaneamente con amlodipina, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi.

Niacina (acido nicotinico)

Rari casi di miopatia/rabdo­miolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di una singola dose da 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato e simvastatina 20 mg ha provocato un modesto aumento dell’AUC della simvastatina e della simvastatina acida e della Cmax delle concentrazioni plasmatiche della simvastatina acida.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione.

Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di grandi quantità (più di 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha indotto un aumento dell’esposizione alla simvastatina acida pari a 7 volte. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo a un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata.

Colchicina

Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti di questo tipo che assumono tale combinazione, si consiglia un attento monitoraggio clinico.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un potente induttore di CYP3A4, i pazienti sottoposti a terapia con rifampicina a lungo termine (ad es., trattamento della tubercolosi) possono incorrere in una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica su volontari sani, l’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) per la simvastatina acida risultava diminuita del 93% in caso di somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa un’influenza della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno su volontari sani e l'altro su pazienti ipercolestero­lemici, la simvastatina 2040 mg/die ha causato un modesto potenziamento degli effetti degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, riferito come International Normalized Ratio (INR) è aumentato rispettivamente da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 negli studi sui volontari e sui pazienti. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e, nel corso delle prime fasi della terapia, con frequenza sufficiente ad assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o interrotta, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

La simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento delle anomalie congenite pari o superiore a 2,5 volte rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento con simvastatina nelle madri può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, abitualmente, l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato all’ipercoles­terolemia primaria. Per queste ragioni, la simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettano uno stato di gravidanza. Il trattamento con la simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Poichè molti medicinali vengono escreti nel latte materno e sussistono potenziali rischi di reazioni avverse serie, le donne che assumono la simvastatina devono sospendere l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La simvastatina non influenza o influenza in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Tuttavia, per quel che riguarda la guida di veicoli o l’uso di macchinari, bisogna considerare che in esperienze post-marketing è stata raramente riportata la presenza di capogiri.

4.8 effetti indesiderati

La frequenza dei seguenti eventi avversi, riportati durante gli studi clinici e/o l’uso post-marketing, è stata classificata in base a una valutazione dei tassi di incidenza di tali eventi in estesi studi clinici a lungo termine controllati con placebo, inclusi gli studi HPS e 4S con, rispettivamente, 20.536 e 4.444 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Per quanto riguarda lo studio HPS, sono stati riportati solo eventi avversi seri, così come mialgia ed aumento delle transaminasi sieriche e di CK. Per quel che concerne lo studio 4S, sono stati riportati tutti gli eventi avversi sotto elencati. Se i tassi di incidenza di eventi osservati con la simvastatina sono stati inferiori o simili a quelli riportati col placebo in questi studi, con segnalazioni spontanee ragionevolmente similari per relazione causale, tali eventi avversi sono

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stati classificati come “rari”.

Nello studio HPS (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza si sono dimostrati comparabili tra i pazienti trattati con simvastatina 40 mg e i pazienti trattati con placebo per i 5 anni, in media, dello studio. Le percentuali di interruzione del trattamento per effetti collaterali sono risultate comparabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die e 5,1% nei pazienti trattati con il placebo). L’incidenza della miopatia è stata <0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die. Alti livelli di transaminasi (>3 x ULN confermati da test ripetuti) si sono osservati nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die contro lo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con il placebo.

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate in base a quanto segue: molto comune (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: anemia

Disturbi del sistema immunitario Molto raro: anafilassi

Disturbi psichiatrici Molto raro: insonnia Frequenza non nota: depressione

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica Molto raro: disturbi della memoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: pneumopatia interstiziale (vedere paragrafo 4.4)

Patologie gastrointestinali

Raro: costipazione, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite

Patologie epatobiliari

Raro: epatite/ittero

Molto raro: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.

Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).

* In uno studio clinico, la miopatia è insorta comunemente nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con 20 mg/die (rispettivamente 1,0% contro 0,02%).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Frequenza non nota: disfunzione erettile

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: astenia

Raramente è stata segnalata un’apparente sindrome di ipersensibilità, che comprendeva alcuni dei seguenti eventi avversi: angioedema, sindrome simil-lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, VES aumentata, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità,

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febbre, rossore, dispnea e malessere.

Esami diagnostici

Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina amminotransferasi, aspartato amminotransferasi, γ -glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), fosfatasi alcalina elevata, aumento dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di classe

– Disturbi del sonno, inclusi incubi

– Perdita di memoria

– Disfunzione sessuale

– Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati dei trigliceridi, storia d’ipertensione).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti (10–17 anni di età)

In uno studio di 48 settimane effettuato su bambini e adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno) dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo. Non sono noti gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale. Al momento non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Ad oggi, sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la dose massima ingerita è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza postumi. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio. Nell’evenienza, si devono adottare trattamenti sintomatici e misure di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, non associate; inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC: C10AA01.

Dopo ingestione per via orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacido, che possiede una potente azione inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell'HMG-CoA reduttasi in mevalonato, uno step precoce e limitante la velocità della biosintesi del colesterolo.

È stato osservato che la simvastatina è in grado di ridurre le concentrazioni di C-LDL, sia normali che elevate. Il colesterolo LDL è formato da proteine a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzato principalmente dai recettori LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto ipocolesterolemico della simvastatina coinvolge sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore LDL, che portano ad una produzione ridotta e ad un incremento del catabolismo del C-LDL. Anche la apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente durante il trattamento con la simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i TG plasmatici. Come risultato di questi cambiamenti, i rapporti tra colesterolo totale e C-HDL e tra C-LDL e C-HDL vengono ridotti.

Alto rischio di cardiopatia coronarica o cardiopatia coronarica esistente

Nello studio per la protezione del cuore (Heart Protection Study, HPS), gli effetti della terapia con la simvastatina sono stati valutati in 20.536 pazienti (età 40–80 anni) con o senza iperlipidemia e con cardiopatia coronarica, altre malattie arteriose occlusive o diabete mellito. In questo studio, 10.269 pazienti sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die e 10.267 pazienti con il placebo per una durata media di 5 anni. Al momento dell’inclusione nello studio, 6793 pazienti (33%) presentavano livelli basali di C-LDL inferiori a 116 mg/dl; 5063 pazienti (25%) avevano livelli tra 116 mg/dl e 135 mg/dl e 8680 pazienti (42%) presentavano livelli maggiori di 135 mg/dl.

Il trattamento con simvastatina 40 mg/die confrontato con il placebo ha ridotto significativamente il rischio di mortalità per qualsiasi causa (1328 [12,9%] per i pazienti trattati con simvastatina contro 1507 [14,7%] per i pazienti che hanno ricevuto il placebo; p = 0,0003), grazie a una riduzione del 18% del tasso di decessi coronarici (587 [5,7%] contro 707 [6,9%]; p = 0,0005; riduzione del rischio assoluto dell’1,2%). La riduzione delle morti non vascolari non ha raggiunto la significatività statistica. La simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito che includeva infarto miocardico non fatale o decesso per cardiopatia coronarica) del 27% (p < 0,0001). La simvastatina ha ridotto il ricorso a procedure coronariche rivascolarizzanti (compreso l’innesto di bypass arteriocoronarico o l’angioplastica coronarica percutanea transluminale) e la necessità di procedure di rivascolarizzazione periferica e di altre procedure di rivascolarizzazione non coronariche rispettivamente del 30% (p < 0,0001) e 16% (p = 0,006). La simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p < 0,0001), attribuibile a una riduzione del 30% dell'ictus ischemico (p < 0,0001). Inoltre, all’interno del sottogruppo di pazienti con diabete, la simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari, incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni delle estremità inferiori o ulcere alle gambe del 21% (p = 0,0293). La riduzione proporzionale del tasso di eventi è stata simile in ogni sottogruppo di pazienti esaminati, inclusi quelli senza malattia coronarica ma con malattia cerebrovascolare o arteriosa periferica, uomini e donne, con età sia inferiore che superiore ai 70 anni al momento dell’arruolamento, in presenza o assenza di ipertensione ed, in particolare, con colesterolo LDL inferiore a 3,0 mmol/1 all’inclusione.

Nello studio scandinavo di sopravvivenza con simvastatina (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 4S), l’effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato in 4444 pazienti con cardiopatia coronarica e valori basali di colesterolo totale pari a 212–309 mg/dl (5,5–8,0 mmol/l). In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con angina o precedente infarto miocardico sono stati trattati con dieta, cure standard e simvastatina 2040 mg/die (n = 2221) o placebo (n = 2223) per una durata di tempo mediana di 5,4 anni. La simvastatina ha ridotto il rischio di morte del 30% (riduzione del rischio assoluto del 3,3%). Il rischio di morte per cardiopatia coronarica è diminuito del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). La simvastatina ha altresì diminuito il rischio di sviluppare eventi coronarici maggiori (morte per cardiopatia coronarica più infarto miocardico non fatale e silente, verificato in ospedale) del 34%. In aggiunta a ciò, la simvastatina ha abbassato significativamente il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio) del 28%. Non è stata rilevata differenza statisticamente significativa tra i gruppi nella mortalità non cardiovascolare.

Lo studio sull’efficacia di ulteriori riduzioni di colesterolo e omocisteina (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, SEARCH) ha valutato l’effetto del trattamento con simvastatina 80 mg rispetto a 20 mg (follow-up mediano di 6,7 anni) su eventi vascolari maggiori (definiti come cardiopatia coronarica fatale, infarto miocardico non fatale, procedura di rivascolarizzazione coronarica, ictus fatale o non fatale e procedura di rivascolarizzazione periferica) su 12.064 pazienti con pregresso infarto miocardico. Non è stata

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rilevata alcuna differenza significativa tra i due gruppi in termini di incidenza degli eventi vascolari maggiori: simvastatina 20 mg (n = 1553; 25,7%) contro simvastatina 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR: da 0,94 a 0,95%; CI: da 0,88 a 1,01. La differenza assoluta relativamente al colesterolo LDL tra i due gruppi nel corso dello studio era di 0,35 ± 0,01 mmol/l. I profili di sicurezza erano simili tra i due gruppi di trattamento ad eccezione dell'incidenza della miopatia che era dell’1,0% circa nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto allo 0,02% nei pazienti trattati con 20 mg. La metà circa di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza della miopatia durante ogni anno di trattamento successivo era dello 0,1% circa.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata

Gli studi sull’efficacia e la sicurezza della simvastatina in dosi di 10, 20, 40 e 80 mg al giorno in pazienti con ipercolesterolemia hanno evidenziato riduzioni medie di C-LDL rispettivamente del 30, 38, 41 e 47%. Negli studi condotti in pazienti con iperlipidemia combinata (mista) usando dosi di simvastatina da 40 mg e 80 mg, le riduzioni medie dei trigliceridi sono state rispettivamente del 28 e 33% (placebo: 2%), mentre gli incrementi medi del C-HDL sono stati rispettivamente del 13 e 16% (placebo: 3%).

Studi clinici in bambini e adolescenti (10–17 anni di età)

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, 175 pazienti (99 ragazzi in stadio di Tanner II e superiore, e 76 ragazze in post-menarca da almeno un anno) dai 10 ai 17 anni di età (età media di 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) sono stati randomizzati al trattamento con simvastatina o con placebo per 24 settimane (studio base). Il criterio di inclusione nello studio richiedeva un livello di C-LDL al basale compreso tra 160 e 400 mg/dl e almeno un genitore con un livello di C-LDL >189 mg/dl. Il dosaggio di simvastatina (una volta al giorno alla sera) è stato 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg per le seconde 8 settimane e successivamente 40 mg. In uno studio di estensione di 24 settimane, 144 pazienti sono stati selezionati per continuare la terapia e hanno ricevuto simvastatina 40 mg o placebo.

La simvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di C-LDL, TG e Apo B. I risultati dello studio di estensione a 48 settimane sono stati paragonabili a quelli osservati nello studio base. Dopo 24 settimane di trattamento, nel gruppo di trattamento con simvastatina 40 mg è stato ottenuto il valore medio di C-LDL di 124,9 mg/dl (range: 64,0–289,0 mg/dl) rispetto a 207,8 mg/dl (range: 128,0334,0 mg/dl) ottenuto nel gruppo del placebo.

Dopo 24 settimane di trattamento con simvastatina (con aumenti di dosaggio da 10, 20 fino a 40 mg al giorno ad intervalli di 8 settimane), la simvastatina ha ridotto i livelli medi di C-LDL del 36,8% (placebo: aumento dell’1,1% dal basale), di Apo B del 32,4% (placebo: 0,5%) e i livelli mediani dei TG del 7,9% (placebo: 3,2%) ed ha aumentato i livelli medi di C-HDL dell’8,3% (placebo: 3,6%). Nei bambini con heFH non sono noti i benefici a lungo termine della simvastatina sugli eventi cardiovascolari.

Nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono state studiate la sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno.

L’efficacia a lungo termine della terapia con simvastatina nell’infanzia sulla riduzione della morbilità e mortalità nell’età adulta non è stata stabilita.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La simvastatina è un lattone inattivo che viene facilmente idrolizzato in vivo nella corrispondente forma beta-idrossiacido, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate negli adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in bambini e adolescenti.

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Assorbimento

Nell’uomo, la simvastatina è ben assorbita e viene sottoposta a un estensivo processo di estrazione di primo passaggio a livello epatico. L’estrazione epatica dipende dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è il sito primario di azione della forma attiva. La disponibilità del derivato beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose.

La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta 1–2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di alimenti non influenza l’assorbimento.

La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcuna accumulazione del farmaco dopo somministrazioni multiple.

Distribuzione

La simvastatina e il suo metabolita attivo sono legati alle proteine plasmatiche in misura superiore al 95%.

Eliminazione

La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e 4 altri metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine e il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco assorbiti escreti nella bile e quelli non assorbiti. Dopo un'iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, l’emivita media di quest’ultimo è stata di 1,9 ore. Solo una media dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come sostanze inibitorie.

La simvastatina viene trasportata attivamente negli epatociti dal trasportatore OATP1B1.

Popolazioni speciali

Polimorfismo SLCO1B1

I portatori dell'allele c.521T> C del gene SLCO1B1 hanno una ridotta attività di OATP1B1. L'esposizione media (AUC) del principale metabolita attivo, la simvastatina acida, è del 120% nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e del 221% nei portatori omozigoti (CC) rispetto ai pazienti che hanno il genotipo più comune (TT). L'allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo di SLCO1B1 vi è il rischio di aumento dell'esposizione a simvastatina, che può portare ad un aumentato rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di farmacodinamica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e cancerogenicità negli animali, non sono attesi ulteriori rischi per il paziente in relazione al meccanismo farmacologico del medicinale. Alle dosi massime tollerate sia nel ratto che nel coniglio, la simvastatina non ha indotto malformazioni fetali e non ha prodotto effetti su fertilità, funzione riproduttiva o sviluppo neonatale.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Amido di mais pregelatinizzato

Butilidrossianisolo (E320)

Magnesio stearato

Acido ascorbico

Acido citrico monoidrato

Rivestimento:

Tutti i dosaggi:

Ipromellosa (E464)

Lattosio monoidrato

Titanio diossido (E171)

Macrogol (PEG 3350)

Triacetina (E1518)

Ossido di ferro rosso (E172)

5 e 80 mg:

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

10 e 20 mg:

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

5 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 e 100 compresse – Confezione ospedaliera 50×1 compresse

in blister di PVC/PE/PVDC/Al di colore bianco opaco in scatola di cartone.

10 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 e 100 compresse – Confezione ospedaliera 50×1

compresse in blister di PVC/PE/PVDC/Al di colore bianco opaco in scatola di cartone.

20 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 e 100 compresse – Confezione ospedaliera 50×1

compresse in blister di PVC/PE/PVDC/Al di colore bianco opaco in scatola di cartone.

40 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 e 100 compresse – Confezione ospedaliera 50×1

compresse in blister di PVC/PE/PVDC/Al di colore bianco opaco in scatola di cartone.

80 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 e 100 compresse – Confezione ospedaliera 50×1 compresse

in blister di PVC/PE/PVDC/Al di colore bianco opaco in scatola di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Documento reso disponibile da AIFA il 18/07/2019

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l.

Piazzale Luigi Cadorna, 4

20123 Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

041581012 – “5 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581024 – “5 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581036 – “5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581048 – “5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al

Confezione ospedaliera

041581113 – “10 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581125 – “10 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581137 – “10 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581149 – “10 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581152 – “10 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581164 – “10 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581176 – “10 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581188 – “10 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581190 – “10 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581202 – “10 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581214 – “10 mg compresse rivestite con film” 50 × 1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al Confezione ospedaliera

041581226 – “20 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581238 – “20 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581240 – “20 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581253 – “20 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581265 – “20 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581277 – “20 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581289 – “20 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581291 – “20 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581303 – “20 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581315 – “20 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581327 – “20 mg compresse rivestite con film” 50 × 1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al Confezione ospedaliera

041581339 – “40 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581341 – “40 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581354 – “40 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581366 – “40 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581378 – “40 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581380 – “40 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al

Documento reso disponibile da AIFA il 18/07/2019

041581392 – “40 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581404 – “40 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581416 – “40 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581428 – “40 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581430 – “40 mg compresse rivestite con film” 50 × 1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al Confezione ospedaliera

041581442 – “80 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581455 – “80 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581467 – “80 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581479 – “80 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581481 – “80 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581493 – “80 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581505 – “80 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581517 – “80 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581529 – “80 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 041581531 – “80 mg compresse rivestite con film” 50 × 1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al Confezione ospedaliera

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 aprile /04/2013