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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

RXULTI 0,25 mg compresse rivestite con film

RXULTI 0,5 mg compresse rivestite con film

RXULTI 1 mg compresse rivestite con film

RXULTI 2 mg compresse rivestite con film

RXULTI 3 mg compresse rivestite con film

RXULTI 4 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

RXULTI 0,25 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,25 mg di brexpiprazolo.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 48,2 mg di lattosio (come monoidrato).

RXULTI 0,5 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,5 mg di brexpiprazolo.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 47,9 mg di lattosio (come monoidrato).

RXULTI 1 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di brexpiprazolo.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 47,4 mg di lattosio (come monoidrato).

RXULTI 2 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di brexpiprazolo.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 46,4 mg di lattosio (come monoidrato).

RXULTI 3 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di brexpiprazolo.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 45,4 mg di lattosio (come monoidrato).

RXULTI 4 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di brexpiprazolo.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 44,4 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

RXULTI 0,25 mg compresse rivestite con film

Compressa di colore marrone chiaro, rotonda, di diametro 6 mm, leggermente convessa con bordo

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smussato, con le scritte BRX e 0.25 incise su un lato.

RXULTI 0,5 mg compresse rivestite con film

Compressa di colore arancione chiaro, rotonda, di diametro 6 mm, leggermente convessa con bordo smussato, con le scritte BRX e 0.5 incise su un lato.

RXULTI 1 mg compresse rivestite con film

Compressa di colore giallo chiaro, rotonda, di diametro 6 mm, leggermente convessa con bordo smussato, con le scritte BRX e 1 incise su un lato.

RXULTI 2 mg compresse rivestite con film

Compressa di colore verde chiaro, rotonda, di diametro 6 mm, leggermente convessa con bordo smussato, con le scritte BRX e 2 incise su un lato.

RXULTI 3 mg compresse rivestite con film

Compressa di colore viola chiaro, rotonda, di diametro 6 mm, leggermente convessa con bordo smussato, con le scritte BRX e 3 incise su un lato.

RXULTI 4 mg compresse rivestite con film

Compressa di colore bianco, rotonda, di diametro 6 mm, leggermente convessa con bordo smussato, con le scritte BRX e 4 incise su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

RXULTI è indicato per il trattamento della schizofrenia nei pazienti adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose iniziale raccomandata per brexpiprazolo è di 1 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4. L’intervallo della dose target raccomandata per brexpiprazolo va da 2 mg a 4 mg una volta al giorno. In base alla risposta clinica e alla tollerabilità del paziente, la dose di brexpiprazolo può essere titolata a 2 mg una volta al giorno dal giorno 5 al giorno 7 e successivamente a 4 mg al giorno 8.

La dose massima giornaliera raccomandata è di 4 mg.

Passaggio da altri antipsicotici a brexpiprazolo

Quando si passa da altri antipsicotici a brexpiprazolo si deve considerare una titolazione crociata graduale, con interruzione graduale del precedente trattamento mentre si inizia la terapia con brexpiprazolo.

Passaggio ad altri antipsicotici da brexpiprazolo

Quando si passa ad altri antipsicotici da brexpiprazolo, non è necessaria alcuna titolazione crociata graduale; il nuovo antipsicotico deve essere iniziato alla sua dose più bassa e brexpiprazolo interrotto. Occorre considerare che la concentrazione plasmatica di brexpiprazolo diminuisce gradualmente e sarà completamente eliminata in 1–2 settimane.

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di brexpiprazolo nel trattamento della schizofrenia in pazienti di età pari e superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è possibile consigliare una dose minima efficace/sicura in questa popolazione.

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Danno renale

La dose massima raccomandata nei pazienti con danno renale da moderato a grave è ridotta a 3 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

La dose massima raccomandata nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio di Child-Pugh ≥ 7) è ridotta a 3 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Metabolizzatori lenti del CYP2D6

Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6, è necessario modificare il dosaggio dimezzando le dosi raccomandate. Per i metabolizzatori lenti noti del CYP2D6, durante l’assunzione di inibitori forti o moderati del CYP3A4, sono necessarie ulteriori modifiche del dosaggio fino a un quarto della dose raccomandata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Aggiustamenti posologici dovuti a interazioni

Nei pazienti che assumono allo stesso tempo forti inibitori/induttori del CYP3A4 o forti inibitori del CYP2D6 sono necessari aggiustamenti della dose. Se si interrompe l’inibitore/in­duttore del CYP3A4 o l’inibitore del CYP2D6 può essere necessario riportare la dose alla dose originale (vedere paragrafo 4.5). In caso di reazioni avverse nonostante l’aggiustamento della dose di RXULTI, deve essere rivalutata la necessità dell’uso concomitante di RXULTI e di un inibitore del CYP2D6 o di CYP3A4.

Pazienti che assumono induttori forti del CYP3A4

Se brexpiprazolo viene utilizzato in concomitanza con induttori forti del CYP3A4 (es. rifampicina), in un paziente stabilizzato che assume brexpiprazolo è necessario titolare gradualmente la dose giornaliera di brexpiprazolo fino a raddoppiare la dose raccomandata nel corso di 1–2 settimane. Successivamente, se in base alla risposta clinica è necessario regolare ulteriormente la dose, questa può essere aumentata fino a un massimo di tre volte la dose giornaliera raccomandata. Quando brexpiprazolo viene usato in concomitanza con induttori forti del CYP3A4, la dose giornaliera non deve superare 12 mg. È preferibile suddividere la somministrazione di brexpiprazolo in due volte al giorno poiché la somministrazione in una sola volta al giorno determina una fluttuazione elevata tra i livelli minimi e di picco (vedere paragrafo 4.5).

Gli induttori del CYP3A4 esercitano il loro effetto in maniera dipendente dal tempo e possono essere necessarie almeno 2 settimane per raggiungere l’effetto massimo dopo l’inizio dell’assunzione. Al contrario, dopo l’interruzione, il declino dell’induzione del CYP3A4 può richiedere almeno 2 settimane.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di brexpiprazolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

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Uso orale

Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da diversi giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente monitorati per l’intero periodo.

Idea e comportamento suicida

Il verificarsi di un comportamento suicidario è insito nelle malattie psicotiche e nei disturbi dell’umore e in alcuni casi è stato segnalato subito dopo l’inizio o il cambio di una terapia antipsicotica, incluso il trattamento con brexpiprazolo (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento antipsicotico deve essere accompagnato da una stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio.

Disturbi cardiovascolari

Brexpiprazolo non è stato valutato nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico/car­diopatia ischemica o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, poiché tali pazienti sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche.

Brexpiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare documentata (anamnesi di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare, condizioni che possono predisporre i pazienti all’ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antipertensivi) o all’ipertensione (comprese le forme accelerate o maligne).

Prolungamento dell’intervallo QT

Nei pazienti trattati con antipsicotici può svilupparsi il prolungamento dell’intervallo QT. Nelle sperimentazioni cliniche, sono stati segnalati solo pochi casi non gravi di prolungamenti dell’intervallo QT associati a brexpiprazolo. Si deve prestare cautela quando si prescrive brexpiprazolo in pazienti con malattia cardiovascolare documentata, con anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT, squilibrio elettrolitico o uso concomitante con altri medicinali che si ritiene prolunghino l’intervallo QT (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Tromboembolia venosa

Casi di tromboembolia venosa (TEV) sono stati riportati con farmaci antipsicotici. Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con brexpiprazolo e devono essere adottate misure preventive.

Ipotensione ortostatica e sincope

Le reazioni avverse correlate all’ipotensione ortostatica possono includere capogiro, leggera confusione mentale e tachicardia. Generalmente questi rischi sono massimi all’inizio del trattamento con antipsicotici e durante l’aumento della dose. I pazienti a maggiore rischio di queste reazioni avverse (ad es. anziani) o a maggiore rischio di sviluppare complicanze ipotensive, comprendono soggetti con disidratazione, ipovolemia, trattamento con medicinali antipertensivi, anamnesi di malattia cardiovascolare (es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia, o anomalie della conduzione), anamnesi di malattia cerebrovascolare, nonché i pazienti che sono naïve agli

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antipsicotici. In questi pazienti, deve essere valutata una dose iniziale più bassa e una titolazione più lenta e vanno monitorati i segni vitali ortostatici (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

In associazione al trattamento antipsicotico, incluso brexpiprazolo (vedere paragrafo 4.8), è stato segnalato un complesso di sintomi potenzialmente fatali denominato sindrome neurolettica maligna (SNM). Le manifestazioni cliniche della SNM sono iperpiressia, rigidità muscolare, stato mentale alterato ed evidenza di instabilità autonomica (polso o pressione arteriosa irregolare, tachicardia, diaforesi e disritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere aumento della creatinfosfochi­nasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM, o presenta febbre alta inspiegabile senza ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, è necessario interrompere immediatamente brexpiprazolo.

Sintomi extrapiramidali (EPS, extrapyramidal symptoms )

I sintomi extrapiramidali (compresa la distonia acuta) sono effetti noti della classe degli antipsicotici. Brexpiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi documentata di EPS.

Discinesia tardiva

Nei pazienti trattati con antipsicotici può svilupparsi una sindrome caratterizzata da movimenti discinetici, involontari e potenzialmente irreversibili. Sebbene la prevalenza della sindrome sembri essere massima tra gli anziani, specialmente le donne anziane, è impossibile affidarsi alle stime di prevalenza per prevedere, all’inizio del trattamento antipsicotico, quali pazienti possono sviluppare la sindrome. Se in un paziente in terapia con brexpiprazolo compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve valutare la riduzione della dose o l’interruzione della somministrazione. Questi sintomi possono peggiorare temporaneamente o persino insorgere dopo l’interruzione del trattamento.

Reazioni avverse cerebrovascolari

Le sperimentazioni cliniche controllate con placebo su alcuni antipsicotici in pazienti anziani con demenza hanno mostrato un’incidenza maggiore di reazioni avverse cerebrovascolari (accidenti cerebrovascolari e attacchi ischemici transitori), inclusi casi fatali, rispetto ai soggetti trattati con placebo.

Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

Brexpiprazolo non è stato studiato nei pazienti anziani con demenza e non è raccomandato per il trattamento dei pazienti anziani con demenza dato il rischio aumentato di mortalità complessiva.

Iperglicemia e diabete mellito

Nei pazienti trattati con antipsicotici atipici è stata segnalata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi, a coma iperosmolare oppure al decesso. I fattori di rischio che possono predisporre i pazienti alle complicanze gravi includono obesità e anamnesi familiare di diabete.

I pazienti trattati con qualsiasi tipo di antipsicotici, incluso brexpiprazolo, devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). Prima o subito dopo l’inizio del trattamento antipsicotico deve essere valutata la glicemia a digiuno. Durante il trattamento a lungo termine devono essere monitorati regolarmente i livelli glicemici per identificare l’eventuale peggioramento del controllo glicemico.

Aumento ponderale e dislipidemia

Gli antipsicotici, incluso brexpiprazolo, sono stati associati ad alterazioni metaboliche, che possono includere aumento ponderale e dislipidemia. All’aumentare della durata del trattamento con brexpiprazolo è stato osservato un aumento della frequenza dell’aumento ponderale (vedere

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paragrafo 4.8). All’inizio del trattamento deve essere valutato il profilo lipidico. Al basale e durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio clinico del peso e del profilo lipidico.

Crisi convulsive

Come per altri antipsicotici, brexpiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi documentata di disturbo convulsivo o di altre condizioni che potenzialmente abbassano la soglia per le crisi convulsive. Durante l'uso di brexpiprazolo sono state segnalate crisi convulsive (vedere paragrafo 4.8).

Regolazione della temperatura corporea

Agli antipsicotici è stato attribuito l’effetto di compromettere la capacità del corpo di ridurre la temperatura corporea interna. Si consiglia di prestare adeguata attenzione nel prescrivere brexpiprazolo a pazienti che andranno incontro a situazioni che possono contribuire all’innalzamento della temperatura corporea interna, ad esempio, esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, assunzione di medicinali concomitanti con attività anticolinergica o predisposizione alla disidratazione.

Disfagia

L’uso degli antipsicotici è stato associato a dismotilità esofagea e aspirazione. Brexpiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Disturbi del controllo degli impulsi

Nei pazienti trattati con brexpiprazolo sono stati segnalati disturbi del controllo degli impulsi, compreso il disturbo da gioco d'azzardo. I pazienti possono manifestare un incremento degli impulsi, in particolare per il gioco d'azzardo, e l'incapacità di controllare tali impulsi durante l'assunzione di brexpiprazolo. Altri impulsi segnalati sono: comportamenti sessuali compulsivi, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata, e altri comportamenti impulsivi e compulsivi. I pazienti con storia pregressa di disturbi del controllo degli impulsi possono presentare un rischio aumentatoe devono essere monitorati attentamente. Dato che i pazienti possono non riconoscere tali comportamenti come anormali, è importante che durante l'assunzione di brexpiprazolo i medici prescrittori chiedano ai pazienti stessi, o a chi li assiste, informazioni sul possibile sviluppo di nuovi disturbi del controllo degli impulsi o sul peggioramento dei disturbi esistenti, o sulla comparsa di altri comportamenti compulsivi. Va notato che i sintomi dei disturbi del controllo degli impulsi possono essere associati al disturbo di base, tuttavia, in alcuni casi è stato osservato l’arresto degli impulsi in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia. I comportamenti compulsivi, se non riconosciuti, possono causare pericolo per il paziente e per altre persone. Se un paziente sviluppa tali impulsi durante l’assunzione di brexpiprazolo, prendere in considerazione una riduzione della dose o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi

Durante il trattamento con antipsicotici sono stati segnalati casi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi (compresi casi fatali). I possibili fattori di rischio per la leucopenia/ne­utropenia includono bassa conta leucocitaria (WBC, White Blood Cell ) preesistente e anamnesi di leucopenia/ne­utropenia iatrogena. I pazienti con bassi livelli di WBC preesistenti o anamnesi di leucopenia/ne­utropenia iatrogena devono ricevere un monitoraggio frequente dell’esame emocromocitometrico completo (CBC, Complete Blood Count ) nei primi mesi di terapia interrompendo brexpiprazolo al primo segno di declino dei livelli di WBC, in assenza di altri fattori causali. I pazienti con neutropenia devono essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale febbre o altri segni o sintomi di infezione e trattati tempestivamente in presenza di tali segni o sintomi. Nei pazienti con neutropenia grave (conta assoluta dei neutrofili < 1.000/mm3) si deve interrompere brexpiprazolo e monitorare i livelli di WBC fino al recupero.

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Prolattina

Brexpiprazolo può aumentare i livelli di prolattina. Gli aumenti associati al trattamento con brexpiprazolo sono generalmente lievi e possono ridursi durante la somministrazione; tuttavia, in alcuni casi rari, l’effetto può persistere durante la somministrazione (vedere paragrafo 4.8).

Lattosio

RXULTI compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Brexpiprazolo viene metabolizzato prevalentemente mediante CYP3A4 e CYP2D6.

Potenziale per altri medicinali di influenzare brexpiprazolo

Inibitori del CYP3A4

La co-somministrazione di ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 7 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, assieme a una singola dose orale di brexpiprazolo da 2 mg ha aumentato l’AUC di brexpiprazolo del 97 % senza produrre alcuna variazione nella Cmax. In base ai risultati degli studi di interazione, si raccomanda di aggiustare la dose di brexpiprazolo, dimezzandola, quando brexpiprazolo viene somministrato in concomitanza di forti inibitori del CYP3A4 (itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir e claritromicina).

Induttori del CYP3A4

La co-somministrazione di rifampicina (600 mg due volte al giorno per 12 giorni), un potente induttore del CYP3A4, assieme a una singola dose orale di brexpiprazolo da 4 mg ha determinato una diminuzione approssimativa rispettivamente del 31 % nella Cmax e del 73 % nella AUC di brexpiprazolo. Se brexpiprazolo viene usato in concomitanza con forti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina) la dose totale giornaliera necessaria di brexpiprazolo deve essere aumentata approssimativamente del triplo rispetto alla dose raccomandata (vedere paragrafo 4.2). La somministrazione di brexpiprazolo una volta al giorno quando vengono somministrati gli induttori del CYP3A4 determina una fluttuazione elevata tra i livelli minimi e di picco, per cui è preferibile la somministrazione suddivisa in due volte al giorno.

Inibitori del CYP2D6

La co-somministrazione di una singola dose orale di brexpiprazolo da 2 mg con la chinidina (324 mg/die per 7 giorni), un potente inibitore del CYP2D6, ha aumentato l’AUC di brexpiprazolo del 94 % senza produrre alcuna variazione nella Cmax. In base ai risultati degli studi di interazione, quando somministrato in concomitanza con forti inibitori delCYP2D6 (chinidina, paroxetina e fluoxetina), si raccomanda di aggiustare la dose di brexpiprazolo dimezzandola.

In base alle stime ricavate dall’analisi della farmacocinetica di popolazione, è prevedibile che i metabolizzatori forti di CYP2D6 che ricevono inibitori del CYP3A4 e anche inibitori del CYP2D6, o i metabolizzatori deboli del CYP2D6 che ricevono forti inibitori del CYP3A4, abbiano un aumento approssimativamente da 4 volte a 5 volte nelle concentrazioni di brexpiprazolo; in questi soggetti è quindi raccomandato l’aggiustamento a un quarto della dose (vedere paragrafo 4.2).

Potenziale di brexpiprazolo di influenzare altri medicinali

In base ai risultati degli studi in vitro , è improbabile che brexpiprazolo determini interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con i medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450. Brexpiprazolo non influisce sull’assorbimento dei medicinali che sono substrati del trasportatore della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein ) e del trasportatore della glicoproteina P (P-gp).

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Si deve prestare particolare cautela se brexpiprazolo viene somministrato insieme a medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT o squilibrio elettrolitico.

Se brexpiprazolo viene somministrato insieme a medicinali noti per aumentare la creatina fosfochinasi (CPK), deve essere valutato il possibile effetto additivo con l’aumento della CPK indotto da brexpiprazolo.

Interazioni farmacodinamiche

Non sono attualmente disponibili informazioni sulle interazioni farmacodinamiche di brexpiprazolo. Prestare cautela quando si prescrive brexpiprazolo con altri medicinali.

Considerati gli effetti primari di brexpiprazolo sul sistema nervoso centrale (SNC), prestare cautela quando brexpiprazolo viene usato in combinazione con alcol o altri medicinali attivi sul SNC che hanno reazioni avverse sovrapposte, come ad esempio la sedazione (vedere paragrafo 4.8).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di brexpiprazolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Brexpiprazolo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

I neonati esposti agli antipsicotici, compreso brexpiprazolo, durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, sofferenza respiratoria e disturbi della nutrizione. Ciò significa che i neonati devono essere monitorati attentamente.

Allattamento

Non è noto se brexpiprazolo o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinami­ci/tossicologi­ci disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di brexpiprazolo/me­taboliti nel latte delle ratte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con brexpiprazolo, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non è stato valutato l’effetto di brexpiprazolo sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali hanno mostrato una fertilità femminile ridotta (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Brexpiprazolo altera da lievemente a moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa dei potenziali effetti sul sistema nervoso, come ad esempio sedazione e capogiro che sono reazioni avverse da farmaco comuni (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse da farmaci (ADR, adverse drug reactions ) più spesso osservate sono state acatisia (5,6 %) e aumento ponderale (3,9 %).

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Elenco tabellare delle reazioni avverse

Di seguito sono indicate le incidenze delle ADR associate alla terapia con brexpiprazolo. La tabella si basa sulle reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche a breve termine, controllate con placebo, di Fase 2 e 3, con le pertinenti dosi terapeutiche (da 2 mg a 4 mg).

Tutte le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (CSO) e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

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La classificazione della prolattina ematica aumentata si basa sui criteri della potenziale rilevanza clinica PCR, Potentially Clinically Relevant ), cioè > 1 × limite superiore della norma (ULN, upper limit of normal ).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sintomi extrapiramidali (EPS)

L’acatisia è stata la ADR correlata ai SEP segnalata più spesso nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg/die a 4 mg/die (5,6 %) rispetto al 4,5 % nel gruppo con placebo, seguito dal tremore (2,7 %) rispetto all’1,2 % nel gruppo con placebo.

Le incidenze delle altre ADR correlate a EPS segnalate nelle sperimentazioni cliniche controllate a breve termine, sono state discinesia (0,4 %), disturbo extrapiramidale (1,8 %) e parkinsonismo (0,4 %).

Acatisia

In base alle sperimentazioni a dosi fisse sembra esserci una correlazione dose-risposta per l’acatisia nei pazienti trattati con brexpiprazolo, con una frequenza che aumenta con le dosi più elevate.

L’incidenza di acatisia nei gruppi con brexpiprazolo con dose da 1 mg/die, 2 mg/die e 4 mg/die è stata rispettivamente del 3,0 %, 4,6 % e 6,5 %, rispetto al 5,2 % dei soggetti nel gruppo con placebo.

Nelle sperimentazioni cliniche controllate a breve termine, l’incidenza di acatisia (5,4 %) è stata simile a quella osservata nelle sperimentazioni in aperto a lungo termine (5,7 %).

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Suicidalità

Nelle sperimentazioni cliniche controllate a breve termine, sono stati segnalati eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE, Treatmente Emergent Adverse Events ) correlati alla suicidalità per 8 soggetti (0,5 %, 2 eventi gravi, di cui 1 che ha determinato l’interruzione) in tutti i gruppi trattati con brexpiprazolo e 3 soggetti (0,4 %, di cui nessuno grave) nel gruppo con placebo. Nelle sperimentazioni cliniche in aperto, a lungo termine, sono stati segnalati TEAE correlati alla suicidalità per 23 soggetti (1,6 %). Complessivamente, nel programma di sviluppo clinico di brexpiprazolo per la schizofrenia, si è verificato un decesso per suicidio, considerato non correlato al farmaco da parte dello sperimentatore. Nello scenario post-commercializzazione sono stati segnalati casi di segnalazione spontanea di suicidio riuscito e tentato suicidio.

Prolungamento dell’intervallo QT

Nelle sperimentazioni cliniche controllate a breve termine con brexpiprazolo, sono stati segnalati 3 TEAE correlati al prolungamento dell’intervallo QT nel gruppo con dose da 2 mg a 4 mg (0,3 %), rispetto ai 3 TEAE (0,5 %) segnalati nei soggetti trattati con placebo. L’incidenza degli TEAE nelle sperimentazioni cliniche a lungo termine è stata simile a quella delle sperimentazioni cliniche a breve termine.

Gli effetti di brexpiprazolo alle dosi terapeutiche (4 mg) e sovraterapeutiche (12 mg) sull’intervallo QT sono stati valutati in soggetti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo in una sperimentazione randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo e con controllo positivo (moxifloxacina), a bracci paralleli. Le analisi dei sottogruppi di questa sperimentazione clinica hanno suggerito che il prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTc) fosse maggiore nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile (vedere paragrafo 5.1).

Aumento ponderale

Nelle sperimentazioni controllate a breve termine, la percentuale di soggetti con aumento ponderale clinicamente significativo (aumento ≥ 7 % del peso corporeo rispetto al basale) è stato del 9,1 % nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg/die a 4 mg/die, rispetto al 3,8 % nel gruppo con placebo. Nella sperimentazione in aperto a lungo termine, la percentuale di soggetti con aumento ponderale clinicamente significativo (aumento ≥ 7 % del peso corporeo) in qualunque visita è stata del 20,7 % e lo 0,4 % dei soggetti ha interrotto a causa dell’aumento ponderale. Nei soggetti con aumento ponderale ≥ 7 % rispetto al basale, il peso è aumentato nel tempo, con un aumento medio fino a 10,2 kg alla Settimana 52. La variazione media del peso corporeo complessiva per il gruppo con brexpiprazolo nella sperimentazione in aperto, a lungo termine è stata di 2,1 kg alla settimana 52.

Prolattina

Nelle sperimentazioni controllate a breve termine, l’incidenza dell’aumento della prolattina ematica è stata dello 0,9 % nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg a 4 mg, rispetto allo 0,5 % del gruppo con placebo. Nelle sperimentazioni a breve termine, le femmine hanno mostrato frequenze più elevate di aumento della prolattina ematica rispetto ai maschi (1,5 % contro 0,60 %). Inoltre, le frequenze di innalzamento della prolattina > 1 × ULN nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg a 4 mg sono state del 13,7 % nelle femmine rispetto al 6,4 % nel gruppo con placebo, e dell'11,1 % nei maschi rispetto al 10,3 % nel gruppo con placebo.

Sindrome neurolettica maligna

In associazione con brexpiprazolo è stato segnalato un complesso di sintomi potenzialmente fatali denominato sindrome neurolettica maligna (SNM) (vedere paragrafo 4.4).

Nausea

Per la nausea, l’incidenza nelle sperimentazioni a breve termine è stata complessivamente del 2,3 % nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg a 4 mg, rispetto al 2,0 % con il placebo; per il vomito, queste incidenze sono state dell’1,0 % nel gruppo trattato con brexpiprazolo rispetto all’1,2 % nel gruppo placebo.

In termini di differenze di genere, le frequenze osservate per la nausea (4,8 % contro 2,8 %) e per il vomito (4,6 % contro 1,4 %) sono state superiori nelle donne rispetto agli uomini tra i soggetti trattati con brexpiprazolo nelle sperimentazioni a breve termine; nei soggetti che assumevano placebo la

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frequenza della nausea è stata del 2,8 % per i maschi rispetto al 3,2 % per le donne, e la frequenza del vomito del 3,0 % per i maschi rispetto al 2,6 % per le donne (vedere paragrafo 5.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Subito dopo il sovradosaggio possono essere utili la lavanda gastrica e il trattamento con un emetico. In caso di sovradosaggio deve essere eseguito un elettrocardiogramma e se è presente un intervallo QT prolungato, deve essere istituito un monitoraggio cardiaco.

Come alternativa, il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia di supporto, mantenendo vie aeree, ossigenazione e ventilazione adeguate, oltre alla gestione dei sintomi. Stretta supervisione medica e monitoraggio devono continuare fino al recupero del paziente.

La somministrazione per via orale di carbone attivo e di sorbitolo (50 g/240 mL) un’ora dopo l’assunzione della dose orale da 2 mg di brexpiprazolo ha ridotto la Cmax e l’AUC di brexpiprazolo rispettivamente dal 5% al 23% circa e dal 31% al 39% circa; tuttavia, non sono disponibili informazioni sufficienti sul potenziale terapeutico del carbone attivo nel trattamento del sovradosaggio da brexpiprazolo.

Sebbene non vi siano informazioni sull’effetto dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio da brexpiprazolo, è improbabile che tale procedura sia utile nella gestione del sovradosaggio poiché brexpiprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, altri antipsicotici; codice ATC N05AX16

Meccanismo d’azione

Brexpiprazolo è un agente antipsicotico atipico. Si ritiene che la farmacologia di brexpiprazolo sia mediata da un’attività modulatoria sui sistemi della serotonina e della dopamina che combina l’attività di agonista parziale sui recettori serotoninergici 5-HT1A e dopaminergici D2 con l’attività di antagonista sui recettori serotoninergici 5-HT2A, con simili elevate affinità su tutti questi recettori (Ki: da 0,1 nM a 0,5 nM). Brexpiprazolo mostra inoltre un’attività di antagonista sui recettori α1B/2C noradrenergici con affinità nello stesso range sub-nanomolare di Ki (Ki: da 0,2 nM a 0,6 nM).

Effetti farmacodinamici

Non sono state studiate le influenze della variazione genetica sulle risposte farmacodinamiche a brexpiprazolo.

Effetti sul QT

Nei pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo sono stati valutati gli effetti di brexpiprazolo sull’intervallo QT. Nell’analisi complessiva, dopo dosi terapeutiche e sovraterapeutiche (4 mg/die, n = 62 o 12 mg/die, n = 53) brexpiprazolo non ha prolungato l’intervallo QTc a un livello clinicamente rilevante e non è stata osservata alcuna correlazione tra le concentrazioni di brexpiprazolo e il prolungamento dell’intervallo QTc.

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Le analisi dei sottogruppi ottenute dalla sperimentazione sull’intervallo QTc hanno suggerito che il prolungamento dell’intervallo QTc fosse maggiore nei soggetti di sesso femminile rispetto ai maschi. Nel gruppo con brexpiprazolo da 4 mg/die, la variazione media massima corretta per il placebo nell’intervallo QTcI rispetto al basale, 6 ore dopo la somministrazione, era di 5,2 ms (IC al 90%: da 1,5 a 8,9) nei maschi (n = 48) e di 15,0 ms (IC al 90%: da 7,7 a 22,3) nelle femmine (n = 14). Nel gruppo con brexpiprazolo 12 mg/die, la variazione media massima corretta per il placebo nell’intervallo QTcI rispetto al basale era di 2,9 ms (IC al 90%: da –1,2 a 6,9) nei maschi (n = 40) 12 ore dopo la somministrazione e di 10,4 ms (IC al 90%: da 2,7 a 18,2) nelle femmine (n = 13) 24 ore dopo la somministrazione. Il minor numero di femmine rispetto ai maschi arruolati nello studio non consente di trarre conclusioni definitive.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di brexpiprazolo nel trattamento degli adulti con schizofrenia sono state studiate in due sperimentazioni cliniche multinazionali e una nazionale (Giappone), della durata di 6 settimane, randomizzate, in doppio cieco, controllate con placebo, a dose fissa (sperimentazioni da 1 a 3), in una sperimentazione multinazionale, della durata di 6 settimane randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, con riferimento attivo (quetiapina), a dose flessibile (sperimentazione 4) e in una sperimentazione multinazionale, controllata con placebo, della durata di 52 settimane, di mantenimento (sperimentazione 5). Le sperimentazioni hanno incluso 2.690 pazienti con età da 18 anni a 65 anni.

Nelle sperimentazioni 1, 2 e 3, brexpiprazolo è stato titolato come descritto nel paragrafo 4.2 con 1 mg per 4 giorni, seguito da 2 mg dal giorno 5 al giorno 7. Il giorno 8 la dose è stata aumentata a 4 mg per alcuni dei bracci di trattamento.

Sperimentazioni a breve termine

Nelle tre sperimentazioni a dose fissa, a breve termine (sperimentazioni 1, 2 e 3), i soggetti sono stati randomizzati a ricevere brexpiprazolo 2 mg una volta al giorno, 4 mg una volta al giorno, oppure placebo.

La sperimentazione 4 ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di brexpiprazolo in un range di dose flessibile da 2 mg/die a 4 mg/die e di quetiapina a rilascio prolungato (XR) ad una dose da 400 mg a 800 mg come test di sensibilità. Nelle sperimentazioni a breve termine, l’endpoint primario di efficacia è stato definito come la variazione media rispetto al basale alla settimana 6 nei punteggi totali della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale , scala di valutazione della sindrome positiva e negativa), una scala a voci multiple composta da cinque fattori per valutare i sintomi positivi, i sintomi negativi, i pensieri disorganizzati, l’ostilità/ec­citazione incontrollata e l’ansia/depres­sione.

L’endpoint secondario chiave nelle sperimentazioni 1, 2 e 4 era la CGI-S (Clinical Global Impression of Severity , impressione globale clinica della gravità) della schizofrenia, una valutazione del medico in 7 punti riguardante la gravità della malattia. La CGI-S è stata valutata anche nelle sperimentazioni 3 e 5 come endpoint secondario.

Gli effetti di brexpiprazolo sono stati valutati anche attraverso numerosi endpoint secondari predeterminati: aspetti specifici dei sintomi della schizofrenia (punteggio sottoscala positiva PANSS, punteggio sottoscala negativa PANSS, punteggio componente eccitatoria PANSS [PEC], fattori di Marder della PANSS positivi, fattori negativi, pensieri disorganizzati, ostilità/ecci­tazione incontrollata e ansia/depressione) e le analisi della risposta (definita come miglioramento del 30% nel punteggio totale PANSS rispetto al basale o punteggio CGI-I pari a 1 [estremamente migliorato] o 2 [molto migliorato]).

L’efficacia di brexpiprazolo è stata dimostrata nella sperimentazione 1, sia con 2 mg/die, sia con 4 mg/die, mentre nella sperimentazione 2 è stata replicata solo per brexpiprazolo a 4 mg/die, e nella sperimentazione 3 solo per brexpiprazolo a 2 mg/die.

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Nella sperimentazione 4 a dose flessibile, alla settimana 6, i soggetti nel gruppo trattato con brexpiprazolo hanno avuto miglioramenti numericamente maggiori del punteggio totale PANSS rispetto ai soggetti nel gruppo placebo, anche se la differenza alla settimana 6 non ha raggiunto la significatività statistica per l’analisi dell’efficacia primaria (p = 0,0560; vedere tabella 2). Nella stessa sperimentazione, il riferimento attivo, quetiapina XR aggiunta solo per test di sensitività, si è separato dal placebo.

DS Deviazione standard

ES Errore standard

Media dei MQ Media dei minimi quadrati

IC Intervallo di confidenza

* Trattamento superiore al placebo in modo statisticamente significativo

a Differenza (brexpiprazolo meno placebo) nella variazione media dei minimi quadrati rispetto

al basale, alla settimana 6

b La media dei MQ, l’IC al 95 % e i valori p per le singole sperimentazioni sono stati derivati

da un’analisi MMRM (Mixed effect Model Repeat Measurement , misure ripetute con modello a effetti misti) come segue: effetti fissi del centro, trattamento, visita e interazione trattamento/visita, con l’interazione basale e basale/visita come covariate. È stata utilizzata una struttura a matrice di varianza-covarianza non strutturata.

L’analisi statistica primaria è stata effettuata utilizzando un modello MMRM con imputazione dei MAR (Missing At Random , valori mancanti casuali). I risultati di un’analisi della sensibilità utilizzando un’imputazione multipla basata sul placebo (PMI, placebo based multiple imputation ) sono apparsi compatibili con l’analisi primaria.

I risultati per il parametro dell’esito secondario (chiave) e gli endpoint aggiuntivi hanno confermato

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l’endpoint primario.

Nella sperimentazione 1, è stato dimostrato anche un miglioramento maggiore statisticamente significativo al punteggio CGI-S, misura di efficacia secondaria chiave, alla settimana 6, per le dosi di 2 mg/die e 4 mg/die rispetto ai gruppi con placebo. Data la gerarchia dei test, il maggiore miglioramento dimostrato al punteggio CGI-S per le dosi di 2 mg/die e 4 mg/die può essere considerato solo di supporto per le sperimentazioni 2, 3 e 4 (vedere Tabella 3).

DS Deviazione standard

ES Errore standard

Media dei MQ Media dei minimi quadrati

IC Intervallo di confidenza

* Trattamento superiore al placebo in modo statisticamente significativo

a Differenza (brexpiprazolo meno placebo) nella variazione media dei minimi quadrati rispetto

al basale, alla settimana 6

b Dose media 3,5 mg/die

Sperimentazione sul mantenimento dell’efficacia

Nella sperimentazione 5, una sperimentazione a lungo termine disegnata per valutare il mantenimento dell’effetto di brexpiprazolo, valutando il ritardo nel tempo alla recidiva incipiente della schizofrenia, i pazienti con schizofrenia che avevano risposto al trattamento con brexpiprazolo per le dosi da 1 mg/die a 4 mg/die erano stabilizzati per un periodo da 12 settimane a 36 settimane quindi randomizzati in doppio cieco per continuare il trattamento con la dose di stabilizzazione di brexpiprazolo (n = 96) o per ricevere il placebo (n = 104) per 52 settimane o fino al verificarsi della recidiva.

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Nell’analisi primaria del tempo alla recidiva imminente, i pazienti in trattamento con brexpiprazolo hanno mostrato un tempo alla recidiva significativamente più lungo rispetto ai pazienti trattati con placebo (p < 0,0001). Alla settimana 52, brexpiprazolo (13,5%) ha ridotto il rischio di recidiva incipiente del 71% rispetto al placebo (38,5%). Durante la stabilizzazione, brexpiprazolo ha migliorato la sintomatologia clinica (valutata mediante le scale PANSS, CGI-S e CGI-I [ANCOVA (Analysis of Covariance , analisi della covarianza) con LOCF (Last Observation Carried Forward , ultima osservazione effettuata)] e il funzionamento (valutato mediante la scala GAF [Global Assessment of Functioning , valutazione globale del funzionamento] [ANCOVA con LOCF]). Questi miglioramenti sono stati conservati durante la fase di mantenimento in doppio cieco di 52 settimane nei pazienti trattati con brexpiprazolo, mentre i pazienti randomizzati a ricevere il placebo hanno mostrato un deterioramento nei punteggi PANSS, CGI-S, CGI-I e GAF [ANCOVA con LOCF]). Brexpiprazolo ha mantenuto il controllo dei sintomi e il funzionamento rispetto al placebo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’efficacia e la sicurezza con brexpiprazolo nella popolazione pediatrica di età compresa fra 13 anni e < 18 anni (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Brexpiprazolo viene assorbito dopo la somministrazione della compressa, con le concentrazioni plasmatiche di picco che appaiono entro 4,0 ore dopo somministrazioni di dosi singole; la biodisponibilità orale assoluta della formulazione in compresse è del 95,1 %. Le concentrazioni allo stato stazionario di brexpiprazolo sono raggiunte in un periodo da 10 giorni a 12 giorni di somministrazione. La somministrazione di una compressa da 4 mg di brexpiprazolo con un pasto iperlipidico standard non ha influenzato in modo significativo la Cmax o l’AUC di brexpiprazolo. Dopo la somministrazione a dose singola e multipla una volta al giorno, l’esposizione a brexpiprazolo (Cmax e AUC) aumenta in proporzione alla dose somministrata. Secondo gli studi in vivo , brexpiprazolo non è un substrato e neppure un inibitore dei trasportatori dell’efflusso, come ad esempio MDR (Multi Drug Resistance , multi-farmacoresistenza) 1 (P-gp) e BCRP.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di brexpiprazolo dopo la somministrazione endovenosa è alto (1,56 L/kg ± 0,418 L/kg), cosa che indica una distribuzione extravascolare. Brexpiprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche (oltre il 99 %), ovvero all'albumina serica e all’α1-glicoproteina acida, e il suo legame proteico non è influenzato dalla compromissione renale o epatica. Secondo i risultati degli studi in vitro , il legame proteico di brexpiprazolo non è influenzato da warfarin, diazepam e digitossina.

Biotrasformazione

Secondo gli studi in vitro sul metabolismo che hanno utilizzato citocromo P450 umano ricombinante, il metabolismo di brexpiprazolo è principalmente mediato dal CYP3A4 e dal CYP2D6, con conseguente formazione di metaboliti ossidativi. In base ai dati in vitro , brexpiprazolo ha mostrato un’inibizione minima o nulla degli altri isoenzimi del CYP450. In vivo , il metabolismo di brexpiprazolo è principalmente mediato dal CYP3A4 e dal CYP2D6 con conseguente formazione di metaboliti ossidativi, con un solo metabolita, DM-3411, presente nel plasma con oltre il 10% di esposizione plasmatica.

Allo stato stazionario, DM-3411 rappresenta dal 23,1% al 47,7% dell’esposizione (AUC) a brexpiprazolo nel plasma. Va notato che gli studi preclinici in vivo hanno mostrato che con esposizioni plasmatiche clinicamente rilevanti di brexpiprazolo, le esposizioni cerebrali di DM-3411 erano

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inferiori al limite di rilevazione. Pertanto, si ritiene che DM-3411 non contribuisca agli effetti terapeutici di brexpiprazolo.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di brexpiprazolo marcato con [14C], circa il 24,6% e il 46% della radioattività somministrata veniva recuperata nell’urina e nelle feci, rispettivamente. Meno dell’1% di brexpiprazolo invariato è stato escreto nell’urina, mentre circa il 14% della dose orale è stato recuperato invariato nelle feci. La clearance orale apparente della compressa di brexpiprazolo dopo somministrazione unica giornaliera è pari a 19,8 (± 11,4) mL/h/kg. Dopo somministrazione multipla di brexpiprazolo una volta al giorno, l’emivita di eliminazione terminale di brexpiprazolo e del suo principale metabolita, DM-3411, è pari a 91,4 ore e a 85,7 ore, rispettivamente.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica di brexpiprazolo è proporzionale alla dose e non varia in funzione del tempo dopo dose singola (da 0,2 mg a 8 mg) e dose multipla (da 0,5 mg a 4 mg) utilizzando la somministrazione unica giornaliera.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Età

Dopo la somministrazione di una singola dose di brexpiprazolo (2 mg), i soggetti anziani (età superiore a 65 anni) hanno mostrato un’esposizione sistemica a brexpiprazolo (Cmax e AUC) simile a quella dei soggetti adulti (da 18 anni a 45 anni; vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sesso

La valutazione della farmacocinetica di popolazione ha identificato il sesso come covariata statisticamente significativa. L’esposizione (AUC) stimata di brexpiprazolo nelle donne era del 25% più alta rispetto agli uomini (vedere paragrafo 4.8).

Etnia

Sebbene non siano stati effettuati specifici studi di farmacocinetica, la valutazione della farmacocinetica di popolazione non ha rivelato alcuna evidenza di differenze correlate all’etnia clinicamente significative nella farmacocinetica di brexpiprazolo.

Genotipo CYP2D6

La valutazione della farmacocinetica di popolazione mostra che i metabolizzatori lenti del CYP2D6 hanno un’esposizione superiore del 47% a brexpiprazolo rispetto ai metabolizzatori veloci (vedere paragrafo 4.2).

Fumo

In base agli studi sull’uso di enzimi epatici umani in vitro , brexpiprazolo non è un substrato per il CYP1A2; pertanto, il fumo non dovrebbe influire sulla farmacocinetica di brexpiprazolo.

Compromissione renale

Nei soggetti (n = 10) con compromissione renale grave (CLcr < 30 mL/min), l’AUC di brexpiprazolo orale (dose singola da 3 mg) è aumentata del 68% rispetto ai soggetti sani comparabili, mentre la Cmax è rimasta invariata. Per i pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina CLcr < 60 mL/minuto), la massima dose raccomandata viene ridotta a 3 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Nei soggetti (n = 22) con vari gradi di compromissione epatica (classi di Child-Pugh A, B e C), l’AUC di brexpiprazolo orale (dose singola da 2 mg) è aumentata del 24% rispetto ai soggetti sani comparabili nella compromissione epatica lieve, del 60% nella compromissione epatica moderata, ed è rimasta invariata nella compromissione epatica grave. Per i pazienti con compromissione epatica da

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moderata a grave (classi di Child-Pugh B e C), la massima dose raccomandata viene ridotta a 3 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di brexpiprazolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli effetti osservati negli studi sulla tossicità a dosi ripetute nei ratti e nelle scimmie erano principalmente correlati ad una esagerata attività farmacologica di brexpiprazolo. Sia nei ratti, sia nelle scimmie di entrambi i sessi, non si possono derivare margini di sicurezza basati sulla AUC0–24 h alla massima dose raccomandata nell’uomo (MRHD, Maximum Recommended Human Dose ) di 4 mg/die.

Tossicità cardiovascolare

In uno studio sulla sicurezza farmacologica nel cane maschio cosciente, negli studi sulla tossicità a dosi ripetute nelle scimmie di entrambi i sessi, e in uno studio sulla tossicità giovanile in cani di entrambi i sessi, brexpiprazolo somministrato per via orale ha ridotto la pressione arteriosa e prolungato l’intervallo QT. L’effetto di brexpiprazolo sulla riduzione della pressione arteriosa è attribuito al blocco atteso degli α1-adrenocettori nei vasi sanguigni periferici.

Genotossicità, cancerogenicità

Brexpiprazolo non ha mostrato alcun potenziale genotossico, sia negli studi in vitro , sia in quelli in vivo utilizzando esposizioni clinicamente rilevanti. Brexpiprazolo somministrato per via orale non ha aumentato l’incidenza dei tumori in uno studio sulla cancerogenicità della durata di 2 anni, sia in ratti di entrambi i sessi, sia in topi maschi, con esposizioni fino a 4,4 volte e 3,1 volte la MRHD. Nei topi di sesso femminile, è stata osservata un’incidenza aumentata di adenocarcinoma della ghiandola mammaria e carcinoma adenosquamoso nonché di adenoma della pars distalis della ghiandola pituitaria, con esposizioni clinicamente pertinenti simili o addirittura inferiori: questi tumori endocrini mediati dalla prolattina sono stati osservati nei roditori anche con altri antipsicotici e la loro rilevanza clinica non è nota.

Tossicità riproduttiva

Dopo somministrazione orale, brexpiprazolo non ha influenzato la fertilità maschile nei ratti, ma ha prolungato il diestro e ridotto la fertilità nelle ratte a livelli di esposizione simili o addirittura inferiori a quelli ottenuti clinicamente con la MRHD. Sono state osservate perdite pre-impianto significativamente aumentate a 4,1 volte l’esposizione clinica alla MRHD. Negli studi sulla tossicità nello sviluppo embrio-fetale, brexpiprazolo non è risultato teratogeno nei ratti trattati per via orale fino ai livelli di esposizione (in base ai dati nelle ratte non gravide) ottenuti clinicamente con la MRHD. Nel coniglio, sono state osservate malformazioni vertebrali in 3 feti di 2 cucciolate, a dosi orali di brexpiprazolo tossiche per la madre, corrispondenti a un’esposizione circa 16,5 volte l’esposizione clinica con la MRHD.

Ritardo della crescita e dello sviluppo fisico e compromissione della vitalità della prole sono stati osservati a dosi di brexpiprazolo tossiche per la madre in uno studio sulla tossicità dello sviluppo pre-/post-natale in ratti trattati per via orale.

In seguito a somministrazione orale nelle ratte gravide, è stato dimostrato il passaggio di brexpiprazolo nel feto e nel latte a concentrazioni generalmente paragonabili ai livelli osservati nel sangue materno.

Valutazione del rischio ambientale ( Environmental risk assessment , ERA)

Brexpiprazolo è molto persistente e molto bioaccumulabile ma non è tossico per l’ambiente; la possibile aggiunta di brexpiprazolo nelle catene alimentari terrestri potrebbe costituire un problema

19

(vedere paragrafo 6.6).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Cellulosa microcristallina

Idrossipropil­cellulosa a bassa sostituzione

Idrossipropil­cellulosa

Stearato di magnesio

Acqua purificata

Rivestimento della compressa

Ipromellosa

Talco

Diossido di titanio

RXULTI 0,25 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro E 172 (giallo, rosso, nero)

RXULTI 0,5 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro E 172 (giallo, rosso)

RXULTI 1 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro E 172 (giallo)

RXULTI 2 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro E 172 (giallo, nero)

RXULTI 3 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro E 172 (rosso, nero)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

RXULTI 0,25 mg, 0,5 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg compresse rivestite con film

28 compresse rivestite con film in blister di alluminio/PVC.

RXULTI 1 mg compresse rivestite con film

10 o 28 compresse rivestite con film in blister di alluminio/PVC.

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Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente (vedere paragrafo 5.3).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

1101 CT, Amsterdam

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

RXULTI 0,25 mg compresse rivestite con film

EU/1/18/1294/001 (28 compresse rivestite con film)

RXULTI 0,5 mg compresse rivestite con film

EU/1/18/1294/002 (28 compresse rivestite con film)

RXULTI 1 mg compresse rivestite con film

EU/1/18/1294/003 (10 compresse rivestite con film)

EU/1/18/1294/004 (28 compresse rivestite con film)

RXULTI 2 mg compresse rivestite con film

EU/1/18/1294/005 (28 compresse rivestite con film)

RXULTI 3 mg compresse rivestite con film

EU/1/18/1294/006 (28 compresse rivestite con film)

RXULTI 4 mg compresse rivestite con film

EU/1/18/1294/007 (28 compresse rivestite con film)

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 luglio 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

{MM/AAAA}

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Elaiapharm

2881 Route des Crêtes

Z.I. les Bouillides

Sophia Antipolis 06560 Valbonne Francia

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

DK 2500 Valby

Danimarca

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l'indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE