RUKOBIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Rukobia 600 mg compresse a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene fostemsavir trometamina equivalente a 600 mg di fostemsavir.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato

Compresse di colore beige, rivestite con film, biconvesse, ovali, di circa 19 mm di lunghezza, 10 mm di larghezza e 8 mm di spessore e con inciso ‘SV 1V7’ su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Rukobia, in associazione con altri antiretrovirali, è indicato per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 resistente a molti farmaci, per i quali non è altrimenti possibile stabilire un regime antivirale soppressivo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Rukobia deve essere prescritto da medici con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Posologia

La dose raccomandata è di 600 mg di fostemsavir due volte al giorno.

Dosi dimenticate

Se il paziente dimentica una dose di fostemsavir, il paziente deve prendere la dose dimenticata non appena se lo ricorda, a meno che non sia quasi il momento di assumere la dose successiva. In questo caso, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta al momento stabilito. Il paziente non deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Anziani

Non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale o per quelli in emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

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Compromissione epatica

Non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di fostemsavir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Fostemsavir può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa a rilascio prolungato deve essere inghiottita intera con acqua e non deve essere masticata, frantumata o spezzata.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con potenti induttori del CYP3A, tra cui, ma non solo: carbamazepina, fenitoina, mitotano, enzalutamide, rifampicina e Erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sindrome infiammatoria da immunoricosti­tuzione

Nei pazienti con infezione da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale (ART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali che può causare condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Solitamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della ART. Esempi indicativi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (formalmente P.carinii ). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato senza ritardo e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune, polimiosite e sindrome di Guillain-Barre) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento talvolta possono presentarsi in maniera atipica.

Prolungamento del QTc

È stato dimostrato che una dose sovraterapeutica (ad una Cmax di circa 4,2 volte la dose terapeutica) di fostemsavir prolunga significativamente l'intervallo QTc dell'elettrocar­diogramma (vedere paragrafo 5.1). Fostemsavir deve essere usato con cautela nei pazienti con un'anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, quando co-somministrato con un medicinale con un rischio noto di torsione di punta (Torsade de Pointes ) (ad es. amiodarone, disopiramide, ibutilide, procainamide, chinidina o sotalolo) o nei pazienti con una malattia cardiaca pre-esistente rilevante. I pazienti anziani possono essere più soggetti a prolungamento dell'intervallo QT indotto da farmaci.

Pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B o C

Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. I pazienti con epatite cronica B o C, trattati con una terapia di associazione antiretrovirale, sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici severi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si faccia anche riferimento alle relative informazioni per tali medicinali.

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Infezioni opportunistiche

I pazienti devono essere avvisati che fostemsavir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.

Trasmissione dell’HIV

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (includendo l’impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppres­sione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Intervallo limitato di attività antivirale

I dati in vitro indicano che l'attività antivirale di temsavir è limitata ai ceppi del gruppo M dell’HIV-1. Rukobia non deve essere usato per trattare le infezioni da ceppi di HIV-1 diversi da quelli del gruppo M (vedere paragrafo 5.1).

All'interno del gruppo M dell’HIV-1, esiste un'attività antivirale notevolmente ridotta contro il virus CRF01_AE. I dati disponibili indicano che questo sottotipo ha una resistenza naturale a temsavir (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda di non usare Rukobia per trattare le infezioni sostenute dai ceppi del sottotipo CRF01_AE del gruppo M dell'HIV-1.

Interazioni con altri medicinali

La co-somministrazione di fostemsavir con elbasvir/grazo­previr non è raccomandata in quanto un aumento delle concentrazioni di grazoprevir può aumentare il rischio di innalzamento di ALT (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di modificare la dose e/o di effettuare un attento aggiustamento della dose di alcune statine che sono substrati di OATP1B1/3 o BCRP (rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina, simvastatina e fluvastatina) quando co-somministrate con fostemsavir (vedere paragrafo 4.5).

Quando fostemsavir è stato somministrato insieme ai contraccettivi orali, temsavir ha aumentato le concentrazioni di etinil estradiolo. Le dosi di terapie a base di estrogeni, inclusi i contraccettivi orali, non devono contenere più di 30 µg di etinil estradiolo al giorno nei pazienti trattati con fostemsavir (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, si consiglia cautela soprattutto nei pazienti con ulteriori fattori di rischio di eventi tromboembolici.

Quando fostemsavir viene co-somministrato con tenofovir alafenamide (TAF), si prevede che temsavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di TAF attraverso l'inibizione di OATP1B1/3 e/o BCRP. La dose raccomandata di TAF è di 10 mg quando co-somministrata con fostemsavir (vedere paragrafo 4.5).

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di temsavir

Temsavir è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (breast cancer resistance protein – BCRP), ma non dei trasportatori di anioni organici OATP1B1 o OATP1B3. La sua biotrasformazione nei due metaboliti circolanti, BMS-646915 e BMS-930644, è mediata da esterasi non identificate (36,1%) e dall'enzima (CYP)3A4 del citocromo P450 (21,2%), rispettivamente.

Quando fostemsavir è stato co-somministrato con rifampicina, un potente induttore del CYP3A, è stata osservata una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di temsavir. Diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche del temsavir possono anche verificarsi quando fostemsavir viene co-somministrato con altri potenti induttori del CYP3A e ciò può causare la perdita della risposta virologica (vedere paragrafo 4.3).

Fostemsavir può essere co-somministrato con potenti inibitori di CYP3A4, BCRP e/o P-gp (ad esempio, claritromicina, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo) senza aggiustamento della dose sulla base dei risultati di studi clinici di interazione farmacologica con cobicistat e ritonavir.

Effetto di temsavir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vitro , temsavir ha inibito OATP1B1 e OATP1B3 (IC50 = 32 e 16 µM, rispettivamente). Inoltre, temsavir e i suoi due metaboliti (BMS-646915 e BMS-930644) hanno inibito BCRP (IC50 = 12, 35 e da 3,5 a 6,3 µM, rispettivamente). Sulla base di questi dati, si prevede che temsavir influisca sulla farmacocinetica dei principi attivi che sono substrati di OATP1B1/3 o BCRP (ad esempio rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina e fluvastatina). Pertanto, per alcune statine si raccomanda di modificare la dose e/o di effettuare un attento aggiustamento della dose.

Tabella delle interazioni

Le interazioni farmacologiche selezionate sono presentate nella Tabella 1. Le raccomandazioni si basano su studi di interazione farmacologica o su interazioni previste in base all'entità prevista dell'interazione e alla possibilità di eventi avversi gravi o di perdita di efficacia.

(Abbreviazioni:  = aumento;  =diminuzione;  = nessun cambiamento significativo; AUC= area sotto la curva della concentrazione verso tempo; Cmax= concentrazione massima osservata;

C= concentrazione alla fine dell’intervallo di dose; = utilizzo di confronti cross study con dati farmacocinetici storici).

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Tabella 1: Interazioni

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1Meccanismo(i) potenziale(i) di interazioni farmacologiche

Medicinali che prolungano l’intervallo QT

Non sono disponibili informazioni su una possibile interazione farmacodinamica tra fostemsavir e medicinali che prolungano l'intervallo QTc dell'ECG. Tuttavia, sulla base di uno studio su soggetti sani, in cui una dose eccessiva di fostemsavir ha prolungato l'intervallo QTc, fostemsavir deve essere usato con cautela quando viene somministrato insieme ad un medicinale con un rischio noto di Torsione di punta (Torsade de Pointes ) (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati o la quantità è limitata (meno di 300 esiti di gravidanza), sull’impiego di fostemsavir nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la tossicità riproduttiva a livelli di esposizione a temsavir nell'intervallo della dose umana raccomandata (RHD) (vedere paragrafo 5.3). In ratte gravide fostemsavir e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta e sono distribuiti in tutti i tessuti fetali.

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Rukobia durante la gravidanza.

Allattamento

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessuna circostanza, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Non è noto se fostemsavir/tem­savir vengano escreti nel latte umano. I dati tossicocinetici disponibili in ratti in allattamento hanno mostrato l'escrezione di fostemsavir/tem­savir nel latte (vedere paragrafo 5.3).

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Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di fostemsavir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sull’animale non indicano effetti di fostemsavir sulla fertilità maschile o femminile a dosi clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Fostemsavir altera in maniera trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con fostemsavir sono stati segnalati cefalea, capogiri e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di fostemsavir devono essere tenuti in considerazione quando si considera la capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa più grave è stata la sindrome infiammatoria da immunoricosti­tuzione (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse emergenti con il trattamento osservate più frequentemente sono state diarrea (24%), cefalea (17%), nausea (15%), eruzione cutanea (12%), dolore addominale (12%) e vomito (11%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse identificate negli studi clinici sono riportate in Tabella 2, sulla base della Classificazione per Sistemi e Organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000).

Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse

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1 Calcolato sulla base dei dati di sicurezza da 570 soggetti (n=370 dallo studio di Fase III [BRIGHTE] a 144 settimane, e n=200 dallo studio di Fase IIb con una durata media di

174 settimane).

2 Include la risposta infiammatoria da immunoricosti­tuzione del sistema nervoso centrale e la sindrome infiammatoria da immunoricosti­tuzione.

3 Include disturbo addominale, dolore addominale e dolore addominale superiore.

4 Include aumenti di ALT, AST, enzimi epatici e transaminasi.

5 Include eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa ed eruzione cutanea vescicolare.

6 Include prurito e prurito generalizzato.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Variazioni dei parametri chimici di laboratorio

Aumenti della creatina fosfochinasi (CPK) sono stati osservati dopo il trattamento con fostemsavir ed erano per la maggior parte di entità lieve o moderata. Questi cambiamenti sono stati raramente associati a disturbi muscoloscheletrici e non sono stati considerati clinicamente rilevanti.

Aumenti della creatinina sierica clinicamente rilevanti si sono verificati soprattutto nei pazienti con fattori di rischio identificabili di riduzione della funzione renale, compresa anamnesi di malattia renale preesistente e/o medicinali concomitanti noti per causare aumenti della creatinina. Non è stata stabilita un'associazione causale tra fostemsavir e aumento della creatinina nel siero.

Innalzamenti asintomatici dei livelli di creatinina, creatina fosfochinasi e degli enzimi epatici sono stati principalmente di grado 1 o 2 e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento.

Aumenti della bilirubina diretta (coniugata) sono stati osservati a seguito del trattamento con fostemsavir. Casi di rilevanza clinica erano non comuni e sono stati confusi dalla presenza di eventi patologici concomitanti gravi non correlati alla somministrazione dei medicinali di studio (ad esempio sepsi, colangiocarcinoma o altre complicanze dovute alla co-infezione del virus dell’epatite). Nei restanti rapporti, innalzamenti della bilirubina diretta (senza ittero clinico) sono stati tipicamente transitori, si sono verificati senza aumenti delle transaminasi epatiche e si sono risolti con il proseguimento di fostemsavir.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di fostemsavir. In caso di sovradosaggio, si raccomanda che il paziente sia controllato per qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e che riceva un appropriato trattamento sintomatico. Se necessario, devono essere applicate misure di supporto standard, compreso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Poiché temsavir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimosso in modo significativo dalla dialisi.

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Dove disponibile, deve esserci un’ulteriore gestione come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX29.

Meccanismo d’azione

Fostemsavir è un pro farmaco senza attività antivirale significativa che viene idrolizzato nel composto attivo, temsavir, per scissione di un gruppo fosfonooximetilico in vivo (vedere paragrafo 5.2).

Temsavir si lega direttamente alla sub unità gp120 all'interno della glicoproteina gp160 del rivestimento esterno (envelope ) dell’HIV-1 e inibisce selettivamente l'interazione tra il virus e il recettore cellulare CD4, impedendo così l’entrata del virus e l'infezione nelle cellule ospiti.

Effetti farmacodinamici

Attività antivirale in coltura cellulare

Temsavir ha mostrato un'attività variabile su più sottotipi dell’HIV-1. Il valore di IC50 di temsavir variava da 0,01 a >2000 nM contro gli isolati clinici dei sottotipi A, B, B', C, D, F, G e CRF01_AE nelle PBMC. Temsavir non è risultato attivo contro l’HIV-2. A causa delle alte frequenze di polimorfismi S375H (98%) e S375M/M426L/M434I (100%) temsavir non risulta attivo contro i virus del gruppo O e del gruppo N (vedere paragrafo 4.4).

Su un totale di 1337 isolati clinici sottoposti al test PhenoSense Entry , il valore medio di IC50 era di 1,73 nM (range da 0,018 a >5000 nM). Gli isolati testati comprendevano il sottotipo B (n=881), C (n=156), F1 (n=48), A (n=43), BF1 (n=29), BF (n=19), A1 (n=17) e CRF01_AE (n=5). Il sottotipo CRF01_AE era associato a valori più alti di IC50 (5/5 isolati con valori di IC50 di temsavir >100 nM). Il sottotipo CRF01_AE è considerato naturalmente resistente a temsavir sulla base dei dati disponibili, a causa della presenza di polimorfismi nelle posizioni S375H e M475I (vedere di seguito).

Attività antivirale in associazione con altri agenti antivirali

Nei test in vitro con temsavir non è stato osservato alcun antagonismo con abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir disoproxil, zidovudina, efavirenz, nevirapina, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, enfuvirtide, maraviroc, ibalizumab, delavirdina, rilpivirina, darunavir, dolutegravir o raltegravir. Inoltre, gli antivirali senza attività anti-HIV intrinseca (entecavir, ribavirina) non hanno alcun effetto evidente sull'attività di temsavir.

Resistenza in vitro

Il passaggio seriale di ceppi di laboratorio LAI, NL4–3 o Bal, in concentrazioni crescenti di temsavir (TMR) per un periodo da 14 a 49 giorni, ha portato a sostituzioni in posizione L116, A204, M426, M434 e M475 della gp120. Sono stati studiati fenotipi di virus LAI ricombinanti contenenti sostituzioni selezionate da TMR. Inoltre, sono stati valutati fenotipi di virus con sostituzioni in posizione S375 che sono stati identificati in campioni pre-trattamento in studi clinici di fostemsavir. I fenotipi di quelli considerati clinicamente rilevanti sono elencati di seguito (Tabella 3).

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considerate clinicamente rilevanti.

Temsavir è rimasto attivo contro i virus di laboratorio CD4 indipendenti.

Resistenza crociata

Non vi è stata alcuna evidenza di resistenza crociata ad altri antiretrovirali (ARV). Temsavir ha mantenuto l'attività contro i virus resistenti all’INSTI raltegravir; all’NNRTI rilpivirina; agli NRTI abacavir, lamivudina, tenofovir, zidovudina; ai PI atazanavir e darunavir e all’inibitore di fusione gp41 enfuvirtide.

Alcuni virus CCR5-tropici, resistenti a maraviroc, hanno mostrato una ridotta suscettibilità a temsavir. Sia l'inibitore post-attacco ibalizumab, che si lega al CD4, sia l'inibitore pre-attacco fostemsavir, che si lega alla gp120, sviluppano mutazioni associate alla resistenza nella gp120. Negli isolati clinici cinque dei sette virus resistenti a ibalizumab hanno mantenuto la suscettibilità a temsavir, mentre gli altri due virus hanno ridotto la suscettibilità sia a temsavir (la suscettibilità è diminuita >1.400 volte) sia a ibalizumab.

Inoltre, maraviroc, ibalizumab ed enfuvirtide hanno mantenuto l'attività contro i mutanti sito specifici con ridotta suscettibilità a temsavir o contro l’envelope virale con ridotta sensibilità a temsavir al basale e contenevano sostituzioni S375H, M426L, o M426L più M475I.

Risposta virologica al giorno 8 per genotipo e fenotipo nello studio BRIGHTE

L'effetto dei polimorfismi associati alla resistenza (RAPs) nella gp120 sulla risposta alla monoterapia funzionale di fostemsavir al giorno 8 è stato valutato nello studio di Fase III (BRIGHTE [205888]), in soggetti adulti pesantemente trattati. La presenza di RAP nelle posizioni chiave S375, M426, M434 o M475 della gp120 è stata associata ad una diminuzione complessiva più bassa dell'HIV-1 RNA e a un numero minore di soggetti che hanno raggiunto una diminuzione >0,5 log10 dell'HIV-1 RNA rispetto ai soggetti con nessun cambiamento in queste posizioni (Tabella 4).

Il fold change nella suscettibilità a temsavir per gli isolati di soggetti allo screening era molto variabile da 0,06 a 6,651. L'effetto del fenotipo di fostemsavir allo screening sulla diminuzione della carica virale >0,5 log10 al giorno 8 è stato valutato nella popolazione ITT-E (Tabella 5). Mentre sembra esserci una tendenza verso una riduzione della risposta clinica a valori più alti di IC50 di TMR, questa variabile al basale non è in grado di prevedere in modo affidabile gli outcome di efficacia nella popolazione destinataria dell’uso del medicinale.

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a. Variazione dell'HIV-1 RNA (log10 c/mL) dal giorno 1 al giorno 8, n (%)

b. Soggetti con Categoria di risposta virologica al giorno 8 non valutabile a causa della mancanza di HIV-1 RNA al giorno 1 o giorno 8, n (%))

Nota: la sostituzione S375Y non è stata inclusa nell'elenco delle sostituzioni predefinite per l'analisi nello studio di Fase III, sebbene sia stata successivamente identificata come un nuovo polimorfismo e abbia dimostrato di diminuire sostanzialmente la suscettibilità a TMR in un envelope LAI in vitro.

RAP= Polimorfismi associati a resistenza

Attività antivirale contro il sottotipo AE

All'interno del gruppo M dell'HIV-1, temsavir ha mostrato un'attività antivirale notevolmente ridotta verso gli isolati del sottotipo AE. Rukobia non è raccomandato per il trattamento di infezioni sostenute da ceppi del sottotipo CRF01_AE del gruppo M dell’HIV-1. La genotipizzazione dei virus del sottotipo AE ha identificato polimorfismi in posizioni amminoacidiche S375H e M475I nella gp120,

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che sono stati associati a una ridotta suscettibilità a fostemsavir. Il sottotipo AE è un sottotipo predominante nel Sud-Est asiatico, e non si trova frequentemente altrove.

Due soggetti della Coorte Randomizzata avevano il sottotipo AE del virus al momento dello screening. Un soggetto (fold change della EC50>4.747 volte e sostituzioni gp120 in S375H e M475I al basale) non ha risposto a fostemsavir al giorno 8. Il secondo soggetto (fold change della EC50 298-volte e sostituzione gp120 in S375N al basale) ha ricevuto placebo durante la monoterapia funzionale. Entrambi i soggetti hanno avuto HIV RNA <40 copie/ml alla settimana 96 mentre venivano trattati con fostemsavir più OBT che includeva dolutegravir,

Emergenza di resistenza in vivo

La percentuale di soggetti che sono andati incontro a fallimento virologico attraverso l’analisi alla settimana 96 è stata del 25% (69/272) nella coorte randomizzata (Tabella 6). Nel complesso, il 50% (26/52) dei virus dei soggetti valutabili con fallimento virologico nella Coorte Randomizzata ha avuto sostituzioni genotipiche nella gp120 emergenti con il trattamento nelle 4 posizioni chiave (S375, M426, M434 e M475).

Il fold change mediano della EC50 di temsavir al fallimento negli isolati dei soggetti valutabili con sostituzioni emergenti in gp120 nelle posizioni 375, 426, 434, o 475 (n = 26) è stato di 1.775 volte, rispetto a 3 volte per gli isolati senza sostituzioni emergenti in gp120 in queste posizioni (n = 26).

Dei 25 soggetti valutabili nella Coorte Randomizzata con fallimento virologico e sostituzioni emergenti S375N e M426L e (meno frequentemente) S375H/M, M434I e M475I, l'88% (22/25) aveva un rapporto di FC della IC50 di temsavir > 3 volte (rapporto di FC rappresenta l’FC della IC50 di temsavir in trattamento rispetto al basale).

Nel complesso, 21/69 (30%) isolati di virus di pazienti con fallimento virologico nella Coorte Randomizzata avevano una resistenza genotipica o fenotipica ad almeno un medicinale nell'OBT allo screening e nel 48% (31/64) dei fallimenti virologici con dati post-basale gli isolati del virus avevano una resistenza emergente ad almeno un medicinale nell'OBT.

Nella Coorte Non randomizzata sono stati osservati fallimenti virologici nel 51% (50/99) fino alla settimana 96 (Tabella 6). Mentre la percentuale di virus con sostituzioni associate a resistenza nella gp120 allo screening era simile tra i pazienti nelle Coorti Randomizzata e Non randomizzata, la percentuale di isolati virali con sostituzioni associate a resistenza nella gp120 emergenti al momento del fallimento era maggiore tra i pazienti Non randomizzati (75% vs. 50%). La mediana di fold change della EC50 di temsavir al fallimento negli isolati di soggetti valutabili Non randomizzati con sostituzioni emergenti nelle posizioni 375, 426, 434 o 475 (n = 33) è stata di 4.216 volte rispetto a 402 volte per gli isolati senza sostituzioni in queste posizioni (n = 11).

Dei 32 fallimenti virologici valutabili nella Coorte Non randomizzata con sostituzioni emergenti S375N e M426L e (meno frequentemente) S375H/M, M434I e M475I, il 91% (29/32) aveva un rapporto di fold change della IC50 di temsavir > 3 volte.

Complessivamente, 45/50 (90%) virus di pazienti con fallimento virologica nella Coorte Non randomizzata avevano una resistenza genotipica o fenotipica ad almeno un medicinale nell'OBT allo screening e nel 55% (27/49) dei fallimenti virologici con dati post-basale gli isolati del virus avevano una resistenza emergente ad almeno un medicinale nell'OBT.

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Tabella 6: Fallimenti virologici nello studio BRIGHTE

resistenza dell'envelope

a. Sostituzioni nelle posizioni: S375, M426, M434, M475.

b. Sostituzioni: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.

c. Rapporto di fold change della IC50 di temsavir >3 volte è al di fuori della consueta variabilità osservata nel test PhenoSense Entry.

Effetti sull'elettrocar­diogramma

In uno studio cross-over sul QT, randomizzato, controllato con placebo e attivo, in doppio cieco, 60 soggetti sani venivano trattati per via orale con placebo, fostemsavir 1 200 mg una volta al giorno, fostemsavir 2 400 mg due volte al giorno e moxifloxacina 400 mg (controllo attivo) in sequenza randomizzata. Fostemsavir somministrato come 1 200 mg una volta al giorno, non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull'intervallo QTc al tempo medio massimo corrispondente (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% a due code) il cambiamento del QTc dal basale aggiustato con il placebo in base al metodo di correzione di Fridericia (QTcF) è stato di 4,3 (6,3) millisecondi (al di sotto della soglia clinicamente importante di 10 millisecondi). Tuttavia, fostemsavir somministrato come 2 400 mg due volte al giorno per 7 giorni, è stato associato ad un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc, al tempo medio massimo corrispondente (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% a due code) per un cambiamento dal basale aggiustato con il placebo nell'intervallo QTcF è stato di 11,2 (13,3) millisecondi. La somministrazione di fostemsavir 600 mg due volte al giorno allo steady state ha portato ad una Cmax media di temsavir di circa 4,2 volte inferiore alla concentrazione di temsavir prevista per aumentare l'intervallo QTcF di 10 millisecondi (vedere paragrafo 4.4).

Efficacia clinica

L'efficacia di fostemsavir in soggetti adulti con infezione da HIV, pesantemente trattati, è basata sui dati di uno studio di Fase III, parzialmente randomizzato, internazionale, in doppio cieco, controllato con placebo BRIGHTE (205888), condotto in 371 soggetti pesantemente trattati con infezione da HIV-1 con resistenza a molte classi di antiretrovirali. Tutti i soggetti dovevano avere una carica virale

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maggiore o uguale a 400 copie/mL e ≤2 classi di antiretrovirali (ARV) rimanenti al basale a causa di resistenza, intollerabilità, controindicazioni o altri problemi di sicurezza.

Allo Screening, i soggetti della Coorte Randomizzata avevano uno ma non più di due medicinali antiretrovirali (ARV) completamente attivi e disponibili, che potevano essere combinati come parte di un efficace regime di background. 272 soggetti hanno ricevuto fostemsavir in cieco, 600 mg due volte al giorno (n= 203), o placebo (n= 69), in aggiunta al loro corrente regime nel quale si trovano in fallimento, per 8 giorni di monoterapia funzionale. Dopo il giorno 8, i soggetti Randomizzati hanno ricevuto fostemsavir in aperto, 600 mg due volte al giorno, più una terapia di background ottimizzata (OBT). La Coorte Randomizzata fornisce la principale evidenza dell'efficacia di fostemsavir.

All'interno della Coorte Non randomizzata, 99 soggetti senza alcun agente ARV approvato completamente attivo disponibile allo Screening, sono stati trattati con fostemsavir in aperto, 600 mg due volte al giorno, più OBT dal giorno 1 in poi. L'uso di uno o più farmaci in fase di sperimentazione come componente dell'OBT era consentito.

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L'analisi dell'endpoint primario, basata sulla diminuzione media corretta dell'HIV-1 RNA dal giorno 1 al giorno 8 nella Coorte Randomizzata, ha dimostrato la superiorità di fostemsavir rispetto al placebo (0,79 vs. 0,17 log10 di diminuzione, rispettivamente; p<0,0001, popolazione Intent To Treat-Exposed [ITT-E]) (Tabella 8).

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a. Media aggiustata dal Giorno 1 log10 HIV-1 RNA.

b. Differenza: Fostemsavir – Placebo.

c. Valore medio della variazione della carica virale dal basale(Fostemsavir = Placebo).

Nota: valore di p dal test di omogeneità di Levene della varianza 0.2082.

d. Due soggetti (entrambi nel braccio fostemsavir) senza valori di HIV-1 RNA al giorno 1 non sono stati inclusi nell'analisi.

Al giorno 8, il 65% (131/203) e il 46% (93/203) dei soggetti ha avuto una riduzione della carica virale dal basale  0,5 log10 c/mL e 1 log10 c/mL, rispettivamente, nel gruppo fostemsavir, rispetto al 19% (13/69) e al 10% (7/69) dei soggetti nel gruppo placebo.

Dall'analisi del sottogruppo, i soggetti trattati con fostemsavir del gruppo randomizzato con HIV 1 RNA >1000 c/mL al basale hanno ottenuto una riduzione mediana della carica virale di 1,02 log10 c/mL al giorno 8, rispetto a 0,00 log10 c/mL dei soggetti trattati con placebo in cieco.

Il cambiamento mediano dell’HIV-1 RNA log10 c/mL dal giorno 1 al giorno 8 di monoterapia funzionale di FTR era simile nei soggetti con sottotipo B e non B (F1, BF1 e C) del virus. Si è osservata una risposta mediana ridotta al giorno 8 nei sottotipi A1 (n=2) e AE (n=1), ma la dimensione del campione era limitata (Tabella 9).

Nota: la monoterapia di FTR si riferisce alla monoterapia funzionale in cui FTR viene somministrato in una terapia di background antiretrovirale in fallimento.

a. Numero di soggetti con dati disponibili sia al giorno1 che al giorno 8.

b. Altro include (n): Non analizzabili/non segnalati (1), G (2); virus/ricombi­nante/Mix (4).

Gli outcome virologici della Snapshot Analysis ITT-E alle settimane 24, 48 e 96 sono mostrati nelle Tabelle 10 e 11 per le Coorti Randomizzate e Non randomizzate, rispettivamente.

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Tabella 10: Outcome virologici (HIV-1 RNA <40 copie/mL) alle settimane 24, 48 e 96 con fostemsavir (600 mg due volte al giorno) più terapia ottimizzata di background (Coorte Randomizzata) nello studio BRIGHTE (popolazione ITT-E, algoritmo Snapshot)

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N = Numero di soggetti nella Coorte Randomizzata

OBT =Terapia Ottimizzata di Background – Optimised Background Therapy.

DRV= Darunavir

* Include soggetti che non hanno mai iniziato l'OBT, che sono stati erroneamente assegnati alla Coorte Randomizzata o che avevano uno o più agenti antiretrovirali attivi disponibili allo screening, ma che non li hanno usati come parte dell'OBT iniziale.

Nella Coorte Randomizzata, la carica virale <200 copie di HIV-1 RNA/mL è stata raggiunta nel 68%, 69% e 64% dei soggetti alle Settimane 24, 48 e 96, rispettivamente. A questi time points , la percentuale di soggetti con carica virale <400 copie di HIV-1 RNA/mL è stata del 75%, 70% e 64% rispettivamente (ITT-E, algoritmo Snapshot). I cambiamenti medi nella conta delle cellule T CD4+ dal basale hanno continuato ad aumentare nel tempo (90 cell./mm3 alla Settimana 24, 139 cell./mm3 alla Settimana 48 e 205 cell./mm3 alla Settimana 96). Sulla base di una sub analisi nella Coorte Randomizzata, i soggetti con la più bassa conta di cellule T CD4 + (<20 cell./mm3) al basale hanno avuto un aumento simile nella conta dei CD4 + nel tempo rispetto ai soggetti con una conta di cellule T CD4 + maggiore al basale (> 50, > 100, > 200 cell./mm3).

Tabella 11: Outcome virologici (HIV-1 RNA <40 copie/mL) alle settimane 24, 48 e 96 con fostemsavir (600 mg due volte al giorno) più terapia ottimizzato di background (Coorte Non randomizzata) nello studio BRIGHTE (popolazione ITT-E, algoritmo Snapshot)

Nella Coorte Non randomizzata (soggetti senza agenti antiretrovirali pienamente attivi e approvati disponibili allo Screening), la percentuale di soggetti con HIV-1 RNA <200 copie/mL è stata del 42%, 43% e 39%, e la percentuale di soggetti con HIV-1 RNA <400 copie/mL è stata del 44%, 44% e 40%, rispettivamente alle Settimane 24, 48 e 96 (ITT-E, algoritmo Snapshot). Le variazioni medie nella conta delle cellule CD4+ dal basale sono aumentate nel tempo: 41 cell./mm3 alla Settimana 24, 64 cell./mm3 alla Settimana 48 e 119 cell./mm3 alla Settimana 96.

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Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rukobia in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di temsavir dopo somministrazione di fostemsavir è simile tra i soggetti sani e quelli con infezione da HIV-1. Nei soggetti con infezione da HIV-1 il coefficiente di variabilità between-subject (CVb%) per Cmax e AUC plasmatiche di temsavir variava dal 20,5 al 63% e la C dal 20 al 165%. Il coefficiente di variabilità between-subject nella clearance orale e nel volume di distribuzione stimato dall'analisi farmacocinetica di popolazione di soggetti sani da studi di Fase I selezionati e di pazienti con infezione da HIV-1 sono stati rispettivamente del 43% e del 48%.

Assorbimento

Fostemsavir è un pro farmaco che viene metabolizzato in temsavir dalla fosfatasi alcalina nell’epitelio luminale dell'intestino tenue e generalmente non è rilevabile nel plasma dopo la somministrazione orale. Il componente attivo, temsavir, è rapidamente assorbito con il tempo mediano per le massime concentrazioni plasmatiche (Tmax) di 2 ore dopo la dose (a digiuno). Temsavir viene assorbito attraverso l'intestino tenue e il cieco/colon prossimale ascendente.

I parametri farmacocinetici dopo dosi multiple orali di fostemsavir 600 mg due volte al giorno in soggetti adulti con infezione da HIV-1 sono riportati nella Tabella 12.

a. Basato su analisi farmacocinetiche di popolazione con o senza cibo, in associazione con altri medicinali antiretrovirali.

CV = Coefficiente di variazione.

La biodisponibilità assoluta di temsavir è stata del 26,9% dopo la somministrazione orale di una singola dose di 600 mg di fostemsavir.

Effetto del cibo

La biodisponibilità di temsavir (AUC) non è stata influenzata da un pasto standard (circa 423 kcal, 36% di grassi) ma è aumentata dell'81% con un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 985 kcal, 60% di grassi) ma ciò non è considerato clinicamente significativo. Indipendentemente dalle calorie e dal contenuto di grassi, il cibo non ha avuto alcun impatto sulla Cmax plasmatica di temsavir.

Distribuzione

Temsavir è legato per circa l'88% alle proteine plasmatiche umane sulla base dei dati in vivo. L'albumina sierica umana è il principale responsabile del legame di temsavir con le proteine plasmatiche nell’uomo. Il volume di distribuzione di temsavir allo steady state (Vss) dopo la somministrazione per via endovenosa è stimato di 29,5 L. Il rapporto sangue plasma della Cmax del radiocarbonio totale era di circa 0,74, indicando un'associazione minima di temsavir o dei suoi metaboliti con i globuli rossi. La frazione libera di temsavir nel plasma era fra il 12 e il 18% nei

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soggetti sani, del 23% nei soggetti con compromissione epatica severa, del 19% nei soggetti con compromissione renale severa e del 12% nei pazienti con infezione da HIV-1.

Biotrasformazione

In vivo , temsavir viene metabolizzato principalmente attraverso l'idrolisi dell'esterasi (36,1% della dose somministrata) e secondariamente attraverso le vie ossidative mediate dal CYP3A4 (21,2% della dose somministrata). Altri metaboliti non-CYP3A4 rappresentano il 7,2% della dose somministrata. La glucuronidazione è una via metabolica minore (<1% della dose somministrata).

Temsavir è largamente metabolizzato, il che spiega il fatto che solo il 3% della dose somministrata viene ritrovato nelle urine e nelle feci umane. Temsavir è biotrasformato in due principali metaboliti inattivi circolanti, BMS-646915 (un prodotto dell'idrolisi) e BMS-930644 (un prodotto della N-dealchilazione).

Interazioni

Non sono previste interazioni significative quando fostemsavir è co-somministrato con substrati di CYPs, uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGTs), P-gp, proteina multifarmaco resistente (multidrug resistance protein – MRP)2, pompa per l'esportazione di sali biliari (bile salt export pump -BSEP), polipeptide co-trasportatore del sodio taurocolato (sodium taurocholate co-transporting polypeptide – NTCP), OAT1, OAT3, trasportatori di cationi organici (OCT)1, e OCT2 sulla base dei dati di interazione farmacologica in vitro e clinici. Sulla base dei dati in vitro , temsavir e i suoi due metaboliti (BMS-646915 e BMS-930644) inibivano la proteina di estrusione multi-farmaco e tossina (multidrug and toxin extrusion protein – MATE)1/2K; è improbabile che questa interazione sia di rilevanza clinica.

Eliminazione

L’emivita terminale di temsavir è di circa 11 ore. La clearance plasmatica di temsavir dopo somministrazione endovenosa è stata di 17,9 L/ora, e la clearance apparente (CL/F) dopo somministrazione orale è stata di 66,4 L/ora. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 300 mg di fostemsavir marcato con 14C in uno studio sull’equilibrio di massa umano, il 51% e il 33% della radioattività è stato rinvenuto nelle urine e nelle feci, rispettivamente. Sulla base della limitata raccolta di bile in questo studio (da 3 a 8 ore dopo la dose), la clearance biliare ha rappresentato il 5% della dose radioattiva, suggerendo che una frazione escreta con le feci deriva dall’escrezione biliare.

Linearità/Non linearità

Dopo somministrazione singola e ripetuta di fostemsavir compresse ER (a rilascio prolungato), l'aumento dell'esposizione plasmatico a temsavir (Cmax e AUC) appariva proporzionata alla dose o leggermente di più proporzionata alla dose, nei soggetti con infezione da HIV-1.

Popolazioni speciali di pazienti

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di temsavir non è stata valutata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione di temsavir mediante l’impiego di dati negli adulti con infezione da HIV-1 ha mostrato che non vi era alcun effetto clinicamente rilevante dell'età sull'esposizione a temsavir.

I dati di farmacocinetica di tensavir nei soggetti di età superiore ai 65 anni sono limitati. I pazienti anziani possono essere più soggetti al prolungamento dell'intervallo QT indotto da farmaci (vedere paragrafo 4.4).

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Compromissione renale

L'effetto della compromissione renale sull'esposizione a temsavir dopo una singola dose di 600 mg di fostemsavir è stato valutato in uno studio in aperto in 30 soggetti adulti con funzione renale normale, con compromissione renale lieve, moderata e severa, e in soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi (n=6 per gruppo). Sulla base della clearance della creatinina (CLcr), come segue: 60 ≤ CLcr ≤89 (lieve), 30 ≤ CLcr <60 (moderata), CLcr <30 (grave, e ESRD in emodialisi) mL/min, non vi è stato alcun effetto clinicamente rilevante della compromissione renale sui parametri di esposizione farmacocinetica (Cmax e AUC) di temsavir (totale e non legato).

La media della concentrazione plasmatica di TMR non legato alle proteine per il gruppo con compromissione renale severa era superiore di circa il 58% rispetto al gruppo con funzione renale normale. Gli aumenti medi di TMR nel plasma previsti dal modello di regressione (frazione non legata) di Cmax e AUC erano ≤15% e per AUCl ≤30% per i gruppi con compromissione renale, live, moderata e severa. La Cmax (legata e non legata) era inferiore alla soglia Cmax di un aumento di circa 4,2 volte (7500 ng/ml) stabilito sulla base dell'esposizione a temsavir.

Temsavir non è stato prontamente eliminato dall'emodialisi, con una eliminazione di circa il 12,3% della dose somministrata durante la seduta di emodialisi di 4 ore. L'emodialisi iniziata 4 ore dopo la somministrazione di temsavir è stata associata ad un aumento medio del 46% della Cmax plasmatica totale di temsavir e ad una diminuzione media dell'11% dell'AUC rispetto alla farmacocinetica fuori emodialisi.

Compromissione epatica

L'effetto della compromissione epatica sull'esposizione a temsavir dopo una singola dose di 600 mg di fostemsavir è stato valutato in uno studio in aperto in 30 soggetti adulti con funzione epatica normale (n=12), con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Score A, n=6), moderata (Child-Pugh Score B, n=6) e severa (Child-Pugh Score C, n=6). Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a severa, l’esposizione a entrambi i composti non legati aumentava e la Cmax totale e l'AUC erano comprese in un range tra 1,2 e 2,2 volte.Tuttavia, i limiti superiori dell’intervallo di confidenza a due code al 90% per l'impatto della compromissione epatica sulla Cmax plasmatica di temsavir totale e non legato erano inferiori alla soglia di Cmax di un aumento di circa 4.2-volte (7500 ng/ml) stabilita in base alla risposta di esposizione di temsavir (vedere paragrafo 5.1-Effetti sull’elettrocar­diogramma).

Genere

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del genere sull'esposizione a temsavir. Dei 764 soggetti inclusi nell’analisi, 216 (28%) erano femmine.

Etnia

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell’etnia sull'esposizione a temsavir.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Cancerogenesi e mutagenesi

Né fostemsavir né temsavir sono risultati mutageni o clastogenici usando i test in vitro, nei batteri e nelle colture cellulari di mammifero e, in vivo nel test del micronucleo nel ratto. Fostemsavir non è risultato cancerogeno negli studi a lungo termine nel topo e nel ratto dopo somministrazione orale fino a 26 e 100 settimane, rispettivamente.

Tossicità riproduttiva

Nei ratti, la fertilità maschile non è stata compromessa a esposizioni di TMR fino a 125 volte l'esposizione alla dose umana raccomandata (Recommended Human Dose – RHD), nonostante la tossicità testicolare ed epididimale. La fertilità femminile e l’inizio della gravidanza non sono stati influenzati negativamente anche a esposizioni fino a 186 volte l'esposizione umana alla RHD. Sebbene l'esposizione embriofetale sia stata dimostrata in uno studio separato di distribuzione in ratte gravide

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con somministrazione orale di 14C-FTR, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embriofetale in queste specie a esposizioni fino a 200 volte l'esposizione umana alla RHD. Nei conigli lo sviluppo embriofetale non è stato compromesso anche a esposizioni fino a 30 volte l'esposizione umana alla RHD. Lo sviluppo prenatale e postnatale, compreso il raggiungimento della pubertà e la memoria di apprendimento nella prole non sono stati influenzati nei ratti a esposizioni fino a 50 volte l'esposizione umana alla RHD. A esposizioni materne che risultavano fino a 130 volte l'AUC umana alla RHD, è stata notata nella prole una riduzione della vitalità postnatale probabilmente dovuta ad una aumentata esposizione a TMR durante l’allattamento. TMR è presente nel latte materno delle ratte e nel sangue dei piccoli di ratto esposti durante l’allattamento.

Tossicità a dosi ripetute

Fostemsavir è stato valutato in studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti (fino a 26 settimane) e nei cani (fino a 39 settimane). Studi di telemetria cardiovascolare hanno indicato che sia FTR che TMR prolungavano leggermente l'intervallo QT nei cani (circa da 8 a 18 msec) a concentrazioni plasmatiche di TMR >2× RHD Cmax. Le osservazioni principali sono state tossicità testicolare (degenerazione dell'epitelio seminifero, diminuzione della motilità degli spermatozoi e alterazioni morfologiche degli spermatozoi), tossicità renale (diminuzione del pH dell'urina, dilatazione dei tubuli renali, aumento del peso dei reni e del volume dell'urina), tossicità surrenale (angiectasia, aumento delle dimensioni e del peso della ghiandola) e tossicità epatica (depositi di pigmenti biliari nei canalicoli epatici e depositi del pigmento lipofuscina nelle cellule di Kupffer). Queste osservazioni sono state viste solo nei ratti (a esposizioni sistemiche ≥ 30 volte l'esposizione clinica umana di 600 mg due volte al giorno basata sulla AUC), ad eccezione della tossicità epatica riportata nei cani (a multipli di esposizione ≥ 3). La maggior parte di questi effetti erano dipendenti dalla durata del trattamento e reversibili dopo la sua sospensione.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Idrossipropil­cellulosa

Ipromellosa

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico

Biossido di titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

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6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi bianchi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino in polipropilene che include un sigillo a caldo ad induzione in polietilene. Ogni confezione è composta da un flacone, contenente 60 compresse a rilascio prolungato.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Olanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1518/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A

Strada Provinciale Asolana, 90

San Polo di Torrile

Parma, 43056

Italia