1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Rozlytrek 100 mg capsule rigide

Rozlytrek 200 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Rozlytrek 100 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 100 mg di entrectinib.

Eccipienti con effetti noti

Ogni capsula rigida contiene 65 mg di lattosio.

Rozlytrek 200 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di entrectinib.

Eccipienti con effetti noti

Ogni capsula rigida contiene 130 mg di lattosio e 0,6 mg del colorante azoico giallo tramonto FCF (E110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida.

Rozlytrek 100 mg capsule rigide

Capsula rigida di dimensione 2 (18 mm di lunghezza), con corpo e testa di colore giallo opaco e la dicitura “ENT 100” stampata in blu sul corpo.

Rozlytrek 200 mg capsule rigide

Capsula rigida di dimensione 0 (21,7 mm di lunghezza), con corpo e testa di colore arancione opaco e la dicitura “ENT 200” stampata in blu sul corpo.

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4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Rozlytrek in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con tumori solidi che esprimono una fusione dei geni del recettore tirosin-chinasico neurotrofico (NTRK ),

Rozlytrek in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato ROS1-positivo non precedentemente trattati con inibitori di ROS1.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Rozlytrek deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.

Selezione dei pazienti

Tumori solidi con positività per la fusione genica NTRK

Per la selezione dei pazienti con tumore solido con positività per la fusione genica NTRK è necessario un test validato. Lo stato di positività per la fusione genica NTRK deve essere stabilito prima di iniziare la terapia con Rozlytrek (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule ROS1-positivo

Per la selezione dei pazienti con NSCLC ROS1 -positivo è necessario un test validato. Lo stato di positività per ROS1 deve essere stabilito prima di iniziare la terapia con Rozlytrek (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

Adulti

La dose di entrectinib raccomandata negli adulti è di 600 mg una volta al giorno.

Popolazione pediatrica

La dose di entrectinib raccomandata nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni è di 300 mg/m2 di superficie corporea (BSA) una volta al giorno (vedere Tabella 1).

Tabella 1. Posologia raccomandata nei pazienti pediatrici

Durata del trattamento

Si raccomanda di trattare i pazienti con Rozlytrek fino a progressione di malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.

3

Dosi posticipate/ dimenticate

Se viene dimenticata una dose programmata di Rozlytrek, i pazienti possono assumere la dose dimenticata, a meno che quella successiva non debba essere assunta entro 12 ore. In caso di vomito che insorge subito dopo aver assunto una dose di Rozlytrek, i pazienti possono ripetere l’assunzione della dose.

Modifiche della dose

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Rozlytrek in caso di specifiche reazioni avverse (vedere Tabella 4) o in base alla valutazione da parte del medico prescrittore della sicurezza o della tollerabilità del paziente.

Adulti

Negli adulti, la dose di Rozlytrek può essere ridotta fino a 2 volte, in base alla tollerabilità (vedere Tabella 2). Se i pazienti non riescono a tollerare una dose da 200 mg una volta al giorno, il trattamento con Rozlytrek deve essere interrotto in via definitiva.

Tabella 2. Schema di riduzione della dose nei pazienti adulti

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni, la dose di Rozlytrek può essere ridotta fino a 2 volte, in base alla tollerabilità (vedere Tabella 3).

In alcuni pazienti è necessario un regime posologico intermittente per raggiungere la dose pediatrica settimanale totale raccomandata. Se i pazienti non riescono a tollerare la dose minima ridotta, il trattamento con Rozlytrek deve essere interrotto in via definitiva.

Tabella 3. Schema di riduzione della dose nei pazienti pediatrici

Nella Tabella 4 vengono fornite le raccomandazioni sulle modifiche della dose di Rozlytrek nei pazienti adulti e pediatrici in caso di reazioni avverse specifiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

5

6

Inibitori potenti o moderati del CYP3A

L’uso concomitante di inibitori del CYP3A potenti o moderati negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

Negli adulti, se la somministrazione concomitante è inevitabile, l’uso di inibitori del CYP3A potenti o moderati con Rozlytrek deve essere limitato a 14 giorni e la dose di Rozlytrek deve essere ridotta come segue:

4.5)

Dopo l’interruzione del trattamento concomitante con inibitori del CYP3A potenti o moderati è possibile istituire nuovamente la dose di Rozlytrek somministrata prima di iniziare tale terapia. Per gli inibitori del CYP3A4 con emivita prolungata può rendersi necessario un periodo di wash-out (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni particolari

Anziani

Nei pazienti di età ≤ 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con lieve compromissione epatica non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Entrectinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Entrectinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di entrectinib nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

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Modo di somministrazione

Rozlytrek è per uso orale. Le capsule rigide devono essere ingerite intere, senza essere aperte né dissolte, in quanto il loro contenuto è estremamente amaro. Rozlytrek può essere assunto in corrispondenza o lontano dai pasti (vedere paragrafo 5.2), ma non con pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Efficacia in varie tipologie tumorali

Il beneficio apportato da Rozlytrek è stato definito in studi clinici a braccio singolo comprendenti un numero relativamente basso di pazienti i cui tumori presentano fusioni del gene NTRK. Gli effetti favorevoli di Rozlytrek sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e alla durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L’effetto può essere quantitativamente diverso a seconda della tipi di tumore e delle alterazioni geniche concomitanti (vedere paragrafo 5.1). Per questi motivi, Rozlytrek deve essere usato solo in mancanza di opzioni terapeutiche soddisfacenti (ossia per le quali non è stato definito un beneficio clinico o in caso di esaurimento delle opzioni terapeutiche).

Disturbi cognitivi

Negli studi clinici condotti con Rozlytrek sono stati segnalati disturbi cognitivi, compresi stato confusionale, alterazioni dello stato mentale, compromissione della memoria e allucinazioni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti di età superiore a 65 anni hanno sviluppato questi eventi con un’incidenza più elevata rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni di alterazioni cognitive.

In base alla severità dei disturbi cognitivi, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 4 del paragrafo 4.2.

I pazienti devono essere avvisati in merito alle possibili alterazioni cognitive associate al trattamento con Rozlytrek. In presenza di disturbi cognitivi, ai pazienti deve essere indicato di non guidare e non usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.7).

Fratture

Nel 21,9% (7/32) dei pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici sono state segnalate fratture (vedere paragrafo 4.8). Le fratture ossee sono state segnalate nei pazienti di età inferiore a 12 anni ed erano localizzate negli arti inferiori (soprattutto anca, femore e tibia). Nei pazienti pediatrici le fratture ossee si sono generalmente manifestate in seguito a trauma minimo o in assenza di un trauma. Tre pazienti hanno avuto più di una frattura e 3 hanno dovuto sospendere il trattamento con Rozlytrek a causa di una frattura. Tutti i pazienti hanno proseguito il trattamento con Rozlytrek e le fratture ossee, tranne in un caso, si sono risolte.

I pazienti con segni o sintomi di fratture ossee (per es. dolore, andatura anormale, alterazioni della mobilità, deformità) devono essere valutati tempestivamente.

Iperuricemia

Nei pazienti trattati con entrectinib è stata osservata iperuricemia. I livelli sierici di acido urico devono essere valutati prima di iniziare la terapia con Rozlytrek e periodicamente durante il trattamento. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di iperuricemia. Il

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trattamento con farmaci ipouricemizzanti deve essere iniziato secondo quanto clinicamente indicato e la terapia con Rozlytrek deve essere sospesa in caso di segni e sintomi di iperuricemia. La dose di Rozlytrek deve essere modificata in base alla severità come illustrato nella Tabella 4 del paragrafo 4.2.

Insufficienza cardiaca congestizia

Negli studi clinici condotti con Rozlytrek è stata segnalata insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni sono state osservate nei pazienti con anamnesi positiva o negativa per cardiopatia e si sono risolte dopo il trattamento con diuretici e/o la riduzione della dose di Rozlytrek/sos­pensione della terapia con Rozlytrek.

Nei pazienti con sintomi di CHF o fattori di rischio noti per CHF, prima di iniziare il trattamento con Rozlytrek deve essere valutata la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF). I pazienti trattati con Rozlytrek devono essere attentamente monitorati. In caso di segni e sintomi clinici di CHF, compreso fiato corto o edema, i pazienti devono essere valutati e trattati come clinicamente opportuno.

In base alla severità della CHF, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 4 del paragrafo 4.2.

Prolungamento dell’intervallo QTc

Nei pazienti trattati con Rozlytrek nell’ambito degli studi clinici è stato osservato prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.8).

L’uso di Rozlytrek deve essere evitato nei pazienti con intervallo QTc basale superiore a 450 ms, nei pazienti con sindrome del QTc lungo congenita e nei pazienti trattati con medicinali di cui è noto l’effetto di prolungamento dell’intervallo QTc.

Il trattamento con Rozlytrek deve essere evitato in pazienti con squilibri elettrolitici o patologie cardiache significative, tra cui infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile e bradiaritmie. Se, a giudizio del medico curante, i potenziali benefici di Rozlytrek in un paziente con una di queste condizioni superano i potenziali rischi, è necessario eseguire un monitoraggio aggiuntivo e prendere in considerazione una consultazione specialistica.

Si raccomandano la valutazione dell’ECG e degli elettroliti al basale e dopo 1 mese di trattamento con Rozlytrek. Si raccomanda inoltre il monitoraggio periodico di ECG ed elettroliti, come clinicamente indicato, durante tutto il trattamento con Rozlytrek.

In base alla severità del prolungamento dell’intervallo QTc, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 4 del paragrafo 4.2.

Donne in età fertile

Se somministrato a donne in gravidanza, Rozlytrek può causare danno fetale. Durante il trattamento e fino a 5 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci.

Durante il trattamento con Rozlytrek e per 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose, gli uomini in trattamento con Rozlytrek che hanno un partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

Interazioni farmacologiche

La co-somministrazione di Rozlytrek con inibitori del CYP3A potenti o moderati comporta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrectinib (vedere paragrafo 4.5) che potrebbe aumentare la frequenza o la severità delle reazioni avverse. Nei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni, la co-somministrazione di Rozlytrek con inibitori del CYP3A potenti o moderati

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deve essere evitata. Nei pazienti adulti, se la co-somministrazione è inevitabile, la dose di Rozlytrek deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Durante il trattamento con Rozlytrek, il consumo di pompelmo e prodotti a base di pompelmo deve essere evitato.

La co-somministrazione di Rozlytrek con induttori del CYP3A o della P-gp potenti o moderati comporta una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di entrectinib (vedere paragrafo 4.5) che potrebbe ridurre l’efficacia di Rozlytrek e tale co-somministrazione deve essere evitata.

Intolleranza al lattosio

Rozlytrek contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit completo di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Giallo tramonto FCF (E110)

Rozlytrek 200 mg capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Effetti di entrectinib su altri medicinali

Effetto di entrectinib sui substrati del CYP

Entrectinib è un inibitore debole del CYP3A4. Nei pazienti, la co-somministrazione di entrectinib 600 mg una volta al giorno con midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) per via orale ha incrementato l’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) di midazolam del 50%, ma ha ridotto la concentrazione massima (Cmax) di midazolam del 21%. Si consiglia di prestare cautela quando entrectinib viene somministrato insieme a substrati sensibili del CYP3A4 con un indice terapeutico stretto (per es. cisapride, ciclosporina, ergotamina, fentanyl, pimozide, chinidina, tacrolimus, alfentanil e sirolimus) a causa del maggior rischio di reazioni avverse al farmaco.

Effetto di entrectinib sui substrati della P-gp

I dati in vitro suggeriscono che entrectinib è un potenziale inibitore della glicoproteina P (P-gp).

La co-somministrazione di una singola dose di entrectinib da 600 mg con digossina (un substrato sensibile della P-gp) ha incrementato la Cmax e l’AUC della digossina rispettivamente del 28% e del 18%. La clearance renale della digossina è risultata simile tra il trattamento con digossina in monoterapia e la co-somministrazione di digossina con entrectinib, indicando un effetto minimo di entrectinib sulla clearance renale della digossina.

L’effetto di entrectinib sull’assorbimento della digossina non è considerato clinicamente rilevante, ma non è noto se l’effetto di entrectinib possa essere più marcato su substrati della P-gp somministrati per via orale maggiormente sensibili come dabigatran etexilato.

Effetto di entrectinib sui substrati della proteina BCRP (breast cancer resistance protein) Negli studi in vitro è stata osservata l’inibizione della BCRP.

La rilevanza clinica di questa inibizione non è nota. Tuttavia, si consiglia di prestare cautela quando substrati sensibili della BCRP (per es. metotrexato, mitoxantrone, topotecan, lapatinib) per via orale vengono somministrati in concomitanza a entrectinib, a causa del rischio di maggiore assorbimento di tali substrati.

Effetto di entrectinib su altri substrati dei trasportatori

I dati in vitro indicano che entrectinib è potenzialmente un debole inibitore del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1. La rilevanza clinica di questa inibizione non è nota.

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Tuttavia, si consiglia di prestare cautela quando substrati sensibili di OATP1B1 (per es. atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinide, bosentan) per via orale vengono somministrati in concomitanza a entrectinib, a causa del rischio di maggiore assorbimento di tali substrati.

Effetto di entrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR

Gli studi in vitro indicano che entrectinib può indurre gli enzimi regolati dal recettore X del pregnano (PXR) (per es. la famiglia CYP2C e UGT). La co-somministrazione di entrectinib con substrati di CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (per es. repaglinide, warfarin, tolbutamide od omeprazolo) può ridurre l’esposizione a questi farmaci.

Contraccettivi orali

Attualmente non è noto se entrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica. Si consiglia pertanto alle donne che fanno uso di contraccettivi ormonali ad azione sistemica di utilizzarli insieme a un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.6).

Effetti di altri medicinali su entrectinib

In base ai dati in vitro , il CYP3A4 è l’enzima predominante che media il metabolismo di entrectinib e la formazione di M5, suo principale metabolita attivo.

Effetto degli induttori del CYP3A o della P-gp su entrectinib

La co-somministrazione di dosi orali multiple di rifampicina, un induttore potente del CYP3A, con una singola dose orale di entrectinib ha ridotto l’AUCinf del 77% e la Cmax del 56%.

La co-somministrazione di entrectinib con induttori del CYP3A/della P-gp (compresi, a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni -Hypericum perforatum , apalutamide, ritonavir) deve essere evitata.

Effetto degli inibitori del CYP3A o della P-gp su entrectinib

La co-somministrazione di itraconazolo, un inibitore potente del CYP3A4, con una singola dosa orale di entrectinib ha incrementato l’AUCinf del 600% e la Cmax del 173%.

La co-somministrazione di inibitori potenti e moderati del CYP3A (compresi, a titolo esemplificativo, ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, pompelmo o arance amare) deve essere evitata. Se l’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 potenti o moderati è inevitabile, è necessario un aggiustamento della dose di entrectinib (vedere paragrafo 4.2).

Anche se non si prevede che i farmaci inibitori della P-gp abbiano un effetto marcato sulla farmacocinetica di entrectinib, si consiglia di prestare cautela in caso di co-somministrazione di inibitori della P-gp potenti o moderati (per es. verapamil, nifedipina, felodipina, fluvoxamina, paroxetina) con entrectinib, in quanto sussiste il rischio di un aumento dell’esposizione a entrectinib (vedere paragrafo 5.2).

Effetto dei medicinali che aumentano il pH gastrico su entrectinib

La co-somministrazione di lansoprazolo, un inibitore della pompa protonica (PPI), con una singola dose di entrectinib da 600 mg ha ridotto l’AUC e la Cmax di entrectinib rispettivamente del 25% e del 23%.

Quando entrectinib viene co-somministrato con PPI o altri farmaci che aumentano il pH gastrico (per es. antagonisti dei recettori H2 o antiacidi), non è necessario alcun aggiustamento della dose.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contrac­cezione negli uomini e nelle donne

Prima di iniziare la terapia con Rozlytrek, le pazienti in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sotto supervisione medica.

Durante il trattamento e per almeno 5 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, le pazienti in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci. Attualmente non è noto se entrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica (vedere paragrafo 4.5). Si consiglia pertanto alle donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di aggiungere un metodo di barriera.

Durante il trattamento con Rozlytrek e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose, gli uomini in trattamento con Rozlytrek che hanno un partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafo 5.3).

Gravidanza

Non ci sono dati disponibili relativi all’uso di entrectinib nelle donne in gravidanza. In base agli studi sugli animali e al meccanismo d’azione, entrectinib può causare danno al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Rozlytrek non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Le pazienti trattate con Rozlytrek devono essere informate del potenziale danno al feto. Alle pazienti occorre indicare di rivolgersi al medico in caso di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se entrectinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Rozlytrek.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali per valutare l’effetto di entrectinib (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rozlytrek altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ai pazienti che manifestano reazioni avverse cognitive, sincope, visione offuscata o capogiri durante il trattamento con Rozlytrek occorre indicare di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state affaticamento, costipazione, disgeusia, edema, capogiri, diarrea, nausea, disestesia, dispnea, anemia, peso aumentato, creatinina ematica aumentata,

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dolore, disturbi cognitivi, vomito, tosse e piressia. Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥ 2%) sono state infezione ai polmoni (5,2%), dispnea (4,6%), compromissione cognitiva (3,8%) e versamento pleurico (2,4%). L’interruzione definitiva del trattamento a causa di una reazione avversa ha interessato il 4,4% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

Nelle Tabelle 5 e 6 sono sintetizzate le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate nei pazienti adulti e pediatrici trattati con Rozlytrek nei tre studi clinici negli adulti (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) e in uno studio clinico nei pazienti pediatrici (STARTRK-NG). La durata mediana dell’esposizione è stata di 5,5 mesi.

Le reazioni avverse al farmaco sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Sono state usate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≤ 1/10), comune (≤ 1/100, < 1/10), non comune (≤ 1/1.000, < 1/100), raro (≤ 1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000). All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza.

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Le % si riferiscono a tutti i gradi

1Adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni): le reazioni di grado ≥ 3 segnalate sono state neutropenia e cefalea.

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi cognitivi

Negli studi clinici sono stati riferiti diversi sintomi cognitivi (paragrafo 4.4), tra cui eventi segnalati come disturbi cognitivi (6,3%), stato confusionale (7,3%), alterazione dell’attenzione (3,8%), compromissione della memoria (4,2%), amnesia (2,8%), alterazioni dello stato mentale (1,2%), allucinazioni (1,0%), delirio (0,8%), allucinazioni visive (0,4%) e disturbi mentali (0,2%). Nel 4,4% dei pazienti sono stati segnalati disturbi cognitivi di grado 3. Nei pazienti adulti che presentavano malattia del sistema nervoso centrale (SNC) al basale è stata registrata una frequenza più elevata di queste reazioni avverse (29,7%) rispetto a quelli senza malattia del SNC (23,1%). Il tempo mediano all’insorgenza dei disturbi cognitivi è stato 0,92 mesi.

Fratture

Il 5,3% (25/475) dei pazienti adulti e il 21,8% (7/32) dei pazienti pediatrici hanno avuto fratture. In generale, la valutazione del coinvolgimento neoplastico della sede della frattura non era completa; tuttavia, in alcuni pazienti adulti sono state segnalate anomalie radiologiche potenzialmente indicative di interessamento tumorale. In 2 pazienti pediatrici si sono verificate fratture bilaterali del collo del femore. Le fratture osservate nei pazienti adulti e pediatrici interessavano soprattutto l’anca o altre fratture degli arti inferiori (per es. femore o diafisi della tibia). Nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento con Rozlytrek a causa delle fratture.

Nei pazienti adulti alcune fratture si sono verificate a seguito di una caduta o di un altro trauma in corrispondenza dell’area colpita. Il tempo mediano alla frattura negli adulti è stato 3,4 mesi (range: 0,26–18,5 mesi). Il trattamento con Rozlytrek è stato sospeso nel 36,0% degli adulti che hanno manifestato fratture.

Nei pazienti pediatrici tutte le fratture si sono verificate in soggetti con trauma minimo o nessun trauma. In totale, sono state segnalate 11 reazioni avverse di fratture in 7 pazienti pediatrici,. Il tempo mediano alla frattura nei pazienti pediatrici è stato 4,3 mesi (range: 2,46–7,39 mesi). Il trattamento con Rozlytrek è stato sospeso nel 42,9% (3/7) dei pazienti pediatrici che hanno manifestato fratture. Tre delle fratture erano di grado 2, mentre 4 erano di grado 3. Tre delle fratture di grado 3 erano gravi. Non sono stati segnalati casi di coinvolgimento neoplastico nella sede della frattura. Tutti gli eventi di frattura tranne uno si sono risolti.

Atassia

Nel 15,7% dei pazienti è stata segnalata atassia (tra cui eventi di atassia, disturbo dell’equilibrio e disturbi dell’andatura). Il tempo mediano all’insorgenza dell’atassia è stato 0,4 mesi (range: 0,0328,19 mesi), mentre la durata mediana è stata di 0,7 mesi (range: 0,03–11,99 mesi). L’atassia si è risolta nella maggior parte (67,1%) dei pazienti. Le reazioni avverse correlate all’atassia sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti anziani (23,8%) rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni (12,8%).

Sincope

Nel 4,6% dei pazienti è stata segnalata sincope. In alcuni pazienti è stata riferita sincope con concomitante ipotensione, disidratazione o prolungamento dell’intervallo QTc, mentre in altri pazienti non sono state segnalate altre condizioni correlate concomitanti.

Prolungamento dell’intervallo QTc

Dei 504 pazienti trattati con entrectinib negli studi clinici, 17 (4,0%) pazienti con almeno una valutazione ECG post-basale hanno manifestato un prolungamento dell’intervallo QTcF di > 60 ms dopo l’inizio della terapia con entrectinib e 12 (2,8%) pazienti hanno presentato un intervallo QTcF di ≥ 500 ms (paragrafo 4.4).

16

Neuropatia sensoriale periferica

Nel 15,7% dei pazienti è stata segnalata neuropatia sensoriale periferica. Il tempo mediano all’insorgenza è stato 0,49 mesi (range: 0,03–20,93 mesi), mentre la durata mediana è stata di 0,8 mesi (range: 0,07–6,01 mesi). La neuropatia periferica si è risolta nella maggior parte (55,7%) dei pazienti.

Patologie dell’occhio

Le patologie dell’occhio segnalate negli studi clinici includevano visione offuscata (8,5%), diplopia (2,6%) e compromissione della vista (1,6%). Il tempo mediano all’insorgenza delle patologie dell’occhio è stato 1,9 mesi (range: 0,03–21,59 mesi). La durata mediana delle patologie dell’occhio è stata di 1 mese (range: 0,03–14,49 mesi). Le reazioni avverse legate a patologie dell’occhio si sono risolte nella maggior parte (61,7%) dei pazienti.

Popolazione pediatrica

Il profilo globale di sicurezza di Rozlytrek nella popolazione pediatrica è simile a quello osservato negli adulti.

La sicurezza di Rozlytrek nei pazienti pediatrici è stata stabilita in base all’estrapolazione dei dati di tre studi clinici in aperto, a braccio singolo, condotti su pazienti adulti affetti da tumori solidi con fusione genica NTRK (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2) e dei dati di 32 pazienti pediatrici (30 arruolati nello studio STARTRK-NG e 2 arruolati nello studio STARTRK-2). Di questi, 2 pazienti avevano un’età inferiore a 2 anni, 23 avevano un’età compresa tra 2 e 11 anni e 7 avevano un’età compresa tra 12 e 17 anni.

Le reazioni avverse e le anomalie di laboratorio di severità di Grado 3 o 4 che si sono manifestate con maggiore frequenza (con un’incidenza maggiore di almeno il 5%) nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti sono state neutropenia (28,1% versus 3,4%), peso aumentato (21,9% versus 6,9%), cefalea (6,3% versus 0,6%) e fratture ossee (12,5% versus 1,9%).

I dati di sicurezza di Rozlytrek negli adolescenti sono limitati, tuttavia il profilo di sicurezza negli adolescenti è simile a quello osservato complessivamente per Rozlytrek. Le reazioni avverse di Grado ≥3 che si sono manifestate negli adolescenti sono state neutropenia e cefalea.

Anziani

Dei 504 pazienti trattati con entrectinib negli studi clinici, 130 (25,8%) pazienti avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 34 (6,7%) pari o superiore a 75 anni. Il profilo globale di sicurezza di entrectinib nei pazienti anziani è simile a quello osservato nei pazienti di età inferiore a 65 anni. Le reazioni avverse che si sono manifestate con maggiore frequenza negli anziani rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni sono state capogiri (48,5% versus 36,6%), creatinina ematica aumentata (31,5% versus 23,3%), ipotensione (21,5% versus 14,7%) e atassia (23,8% versus 12,8%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

I pazienti che manifestano sovradosaggio devono essere sottoposti ad attenta supervisione e devono essere istituite cure di supporto. Non esistono antidoti noti ad entrectinib.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE56

Meccanismo d’azione

Entrectinib è un inibitore dei recettori della tropomiosina chinasi TRKA, TRKB e TRKC (codificati rispettivamente dai seguenti geni del recettore tirosin-chinasico neurotrofico [NTRK ]: NTRK1 , NTRK2 e NTRK3 ), del protooncogene tirosin-chinasi ROS (ROS1 ) e della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), con valori di IC50 da 0,1 a 2 nM. Il principale metabolita attivo di entrectinib, M5, ha evidenziato potenza e attività analoghe in vitro su TRK, ROS1 e ALK.

Le proteine di fusione che includono i domini chinasici di TRK, ROS1 o ALK inducono un potenziale oncogenico attraverso l’iperattivazione delle vie di segnalazione a valle, comportando una proliferazione cellulare incontrollata. In vitro e in vivo entrectinib ha dimostrato di inibire linee di cellule neoplastiche derivanti da diversi tipi di tumore, compresi tumori sottocutanei e intracranici, che presentano i geni di fusione NTRK , ROS1 e ALK.

Precedenti trattamenti con altri farmaci che inibiscono le stesse chinasi possono conferire resistenza a entrectinib. Le mutazioni di resistenza a carico del dominio chinasico di TRK identificate dopo l’interruzione del trattamento con entrectinib includono NTRK1 (G595R, G667C) e NTRK3 (G623R, G623E e G623K). Le mutazioni di resistenza a carico del dominio chinasico di ROS1 identificate dopo l’interruzione del trattamento con entrectinib includono G2032R, F2004C e F2004I.

Le cause molecolari della resistenza primaria a entrectinib non sono note. Pertanto, non è noto se la presenza di un oncogene driver concomitante oltre alla fusione genica NTRK influisca sull’efficacia dell’inibizione di TRK.

Efficacia clinica e sicurezza

Tumori solidi positivi per la fusione genica NTRK

Efficacia nei pazienti adulti

L’efficacia di Rozlytrek è stata valutata in un sottogruppo aggregato di pazienti adulti affetti da tumori solidi non resecabili o metastatici con fusione genica NTRK arruolati in uno dei tre studi clinici multicentrici, in aperto a braccio singolo (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2). Per essere inclusi nel sottogruppo aggregato, i pazienti dovevano essere affetti da tumori solidi positivi per la fusione genica NTRK confermati con test molecolare, presentare malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1, essere stati sottoposti ad almeno 6 mesi di follow-up dopo la somministrazione della prima dose di Rozlytrek e non essere stati trattati con una precedente terapia a base di un inibitore di TRK (i pazienti con mutazioni driver concomitanti, ove note, sono stati esclusi). I pazienti con tumori primitivi del SNC sono stati valutati separatamente secondo i criteri per la valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO). I pazienti hanno ricevuto Rozlytrek 600 mg per via orale una volta al giorno fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia.

Gli endpoint primari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR), valutati mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) in base ai criteri RECIST v1.1.

L’efficacia è stata valutata in 74 pazienti adulti affetti da tumori solidi con fusione genica NTRK arruolati in questi studi clinici. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano le seguenti: 47,3% pazienti di sesso maschile, età mediana 57 anni (range compreso tra 21 e 83 anni), 35% e 14,9% di età superiore rispettivamente a 65 e 75 anni, 70% bianchi caucasici, 17,6% asiatici, 5,5% ispanici o latinoamericani e 59,7% con nessuna storia di tabagismo. Il performance status

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secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al basale era pari a 0 (40,5%), 1 (45,9%) o 2 (13,5%). La maggior parte dei pazienti (97,3%) presentava malattia metastatica (le sedi più comuni erano il polmone [60,8%], i linfonodi [52,7%] e il cervello [25,7%]), il 2,7% dei pazienti era affetto da malattia localmente avanzata. L’86,5% dei pazienti era stato sottoposto a precedente trattamento per il tumore, compresi chirurgia (82,4%), radioterapia (63,5%) e chemioterapia (81,1%), mentre il 27% dei pazienti non era stato sottoposto a precedenti terapie sistemiche per malattia metastatica. I tumori più comuni erano sarcoma (21,6%), tumore polmonare (17,6%), tumori delle ghiandole salivari (17,6%), tumore della tiroide (9,5%), tumore del colon-retto (9,5%) e tumore della mammella (8,1%). La maggior parte (97,3%) dei pazienti presentava fusione genica NTRK rilevata mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS), mentre il 2,7% dei pazienti presentava fusione genica NTRK rilevata mediante altri test basati sull’acido nucleico. La durata mediana globale del follow-up dalla somministrazione della prima dose era pari a 14,2 mesi.

Nella Tabella 7 sono sintetizzati i risultati di efficacia nei pazienti con tumori solidi positivi per la fusione genica NTRK.

Censurato.

ORR: tasso di risposta obiettiva; DOR: durata della risposta; MASC: carcinoma secretorio simil-mammario; NA: non applicabile a causa di basso numero o mancanza di risposta; CR: risposta completa; PR: risposta parziale; PD: progressione della malattia; NS: non stimabile.

A causa della rarità dei tumori positivi per la fusione genica NTRK , sono stati studiati pazienti con diversi tipi di tumore, con un numero limitato di pazienti per alcuni di essi, causando incertezza nella stima dell’ORR in funzione del tipo di tumore. È possibile che l’ORR nella popolazione totale non rifletta la risposta attesa in uno specifico tipo di tumore.

L’ORR in 30 pazienti sottoposti ad ampia caratterizzazione molecolare prima del trattamento con Rozlytrek è stato del 56,7% [37,4; 74,5]; di questi, l’ORR in 24 pazienti che avevano altre alterazioni geniche oltre alla fusione genica NTRK è stato del 50% [29,1; 70,9], mentre in 6 pazienti senza altre alterazioni geniche è stato dell’83,3% [35,9; 99,6].

Risposta intracranica

Da una valutazione BICR è emerso un sottogruppo di 16 pazienti adulti con metastasi del SNC al basale, comprendente 8 pazienti con lesioni del SNC misurabili. In 5 di questi 8 pazienti (1 CR e 4 PR) è stata riportata risposta intracranica (IC) valutata mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1, per un ORR di 62,5% (IC al 95%: 24,5; 91,5) e una DOR non stimabile (NS) (5,0; NS). Quattro di questi 8 pazienti erano stati sottoposti a radioterapia intracranica dell’encefalo nei 2 mesi precedenti l’inizio del trattamento con Rozlytrek.

Tumore primitivo del SNC

Nei tre studi clinici, sette pazienti adulti con tumori primitivi del SNC sono stati trattati con Rozlytrek e sottoposti ad almeno 6 mesi di follow-up. Uno dei sette pazienti adulti ha avuto una risposta obiettiva valutata mediante BICR secondo i criteri RANO.

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Efficacia nei pazienti pediatrici

L’efficacia di Rozlytrek nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni è basata sull’estrapolazione dei dati di tre studi clinici in aperto, a braccio singolo, condotti su pazienti adulti affetti da tumori solidi con fusione genica NTRK (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2) e dei dati di efficacia e farmacocinetici dei pazienti pediatrici arruolati nello studio STARTRK-NG. La migliore risposta globale valutata mediante BICR in 5 pazienti pediatrici (tutti i pazienti avevano un’età inferiore a 12 anni e sono stati sottoposti a più di 6 mesi di follow-up; 3 pazienti avevano tumori solidi e 2 tumori primitivi del SNC) ha evidenziato 2 risposte complete (glioblastoma epitelioide e fibrosarcoma infantile) e 3 risposte parziali (glioma di alto grado, fibrosarcoma infantile e melanoma metastatico). Le risposte in 4 pazienti pediatrici su 5 erano in corso al momento del cut-off dei dati (vedere paragrafo 4.2).

NSCLC ROS1-positivo

L’efficacia di Rozlytrek è stata valutata in un sottogruppo aggregato di pazienti affetti da NSCLC ROS1 -positivo metastatico trattati con Rozlytrek 600 mg per via orale una volta al giorno e arruolati in uno dei tre studi clinici multicentrici, in aperto a braccio singolo (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2). Per essere inclusi nel sottogruppo aggregato, i pazienti dovevano essere affetti da NSCLC ROS1 -positivo recidivante o metastatico confermato dall’esame istologico, avere un performance status secondo l’ECOG ≤ 2, presentare malattia misurabile in base ai criteri RECIST v1.1, essere stati sottoposti a ≥ 6 mesi di follow-up e non essere stati trattati con una precedente terapia a base di un inibitore di ROS1. Tutti i pazienti sono stati valutati per la presenza di lesioni del SNC al basale.

Gli endpoint primari di efficacia erano l’ORR e la DOR, valutati mediante BICR in base ai criteri RECIST v1.1. Gli endpoint secondari di efficacia includevano PFS, OS e, nei pazienti con metastasi del SNC al basale, IC-ORR e IC-DOR (anch’essi valutati mediante BICR in base ai criteri RECIST v1.1).

L’efficacia è stata valutata in 161 pazienti con NSCLC ROS1-positivo. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano le seguenti: 35,4% pazienti di sesso maschile, età mediana 54 anni (range compreso tra 20 e 86 anni), 24,2% e 4,3% di età superiore rispettivamente a 65 e 75 anni, 44,1% bianchi caucasici, 45,3% asiatici, 4,3%, neri, 2,6% ispanici o latinoamericani e 62,7% con nessuna storia di tabagismo. Il performance status secondo l’ECOG al basale era pari a 0 (41%), 1 (49,1%) o 2 (9,9%). La maggior parte dei pazienti (98,1%) presentava malattia metastatica (sedi più comuni: linfonodi [69,6%], polmone [50,3%] e cervello [32,9%]), l’1,9% dei pazienti era affetto da malattia localmente avanzata e il 37,3% dei pazienti non era stato sottoposto a precedenti terapie sistemiche per malattia metastatica. La positività per ROS1 è stata determinata mediante NGS nell’83% dei pazienti, mediante FISH nel 9% dei pazienti e mediante RT-PCR nell’8% dei pazienti. La durata mediana globale del follow-up dalla somministrazione della prima dose era 15,8 mesi.

Nella Tabella 9 sono sintetizzati i risultati di efficacia nei pazienti con NSCLC ROS1-positivo.

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Tabella 9. Efficacia globale secondo la BICR nei pazienti con NSCLC ROS1 -positivo

Nei pazienti affetti da NSCLC ROS1-positivo valutabili per l’efficacia sottoposti a ≥12 mesi di follow-up (N = 94), l’ORR è stato del 73,4% (IC al 95%: 63,3; 82), la DOR mediana 16,5 mesi (IC al 95%: 14,6; 28,6) e la PFS mediana 16,8 mesi (IC al 95%: 12; 21,4).

Risposta intracranica

Da una valutazione BICR è emerso un sottogruppo di 46 pazienti affetti da NSCLC ROS1-positivo con metastasi del SNC al basale, comprendente 24 pazienti con metastasi del SNC misurabili. In 19 di questi 24 pazienti (3 CR e 16 PR) è stata segnalata risposta intracranica valutata mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1, per un ORR di 79,2% (IC al 95% 57,8; 92,9). La percentuale di pazienti (IC al 95%) con DOR ≥ 6 mesi, ≥ 9 mesi e ≥ 12 mesi è stata rispettivamente del 76% (56; 97), 62% (38; 86) e 55% (29; 80) (stime di Kaplan-Meier). Nove di questi 24 pazienti erano stati sottoposti a radioterapia intracranica dell’encefalo nei 2 mesi precedenti l’inizio del trattamento con Rozlytrek.

Autorizzazione con procedura subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

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Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rozlytrek in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per i tumori solidi positivi per la fusione genica NTRK localmente avanzati o metastatici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici di entrectinib e del principale metabolita attivo (M5) sono stati caratterizzati nei pazienti con tumori solidi positivi per la fusione genica NTRK , nei pazienti con NSCLC ROS1 -positivo e nei soggetti sani. La farmacocinetica di entrectinib ed M5 è lineare e non dipendente dalla dose o dal tempo. Lo stato stazionario di entrectinib e di M5 viene raggiunto rispettivamente entro una e due settimane dopo somministrazione giornaliera di Rozlytrek.

In base ai dati in vitro , entrectinib è un debole substrato della P-gp. L’esatto contributo in vivo della P-gp non è noto. M5 è un substrato della P-gp. Entrectinib non è un substrato della BCRP, mentre M5 è un substrato della BCRP. Entrectinib e M5 non sono substrati dell’OATP 1B1 né dell’OATP1B3.

Assorbimento

Dopo la somministrazione a stomaco pieno di una singola dose orale di Rozlytrek da 600 mg a pazienti con fusione genica NTRK e con NSCLC ROS1 -positivo, entrectinib è stato assorbito rapidamente, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica dopo circa 4–6 ore (Tmax). In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, lo stato stazionario è stato raggiunto entro 5 giorni con la somministrazione di 600 mg di entrectinib una volta al giorno.

Il cibo non ha evidenziato alcun effetto clinicamente significativo sulla biodisponibilità di entrectinib.

Distribuzione

Entrectinib e il principale metabolita attivo M5 sono altamente legati alle proteine plasmatiche umane, indipendentemente dalle concentrazioni del farmaco. Nel plasma umano, entrectinib e M5 hanno evidenziato un legame proteico analogo, con una percentuale di legame> 99% a una concentrazione clinicamente rilevante.

Dopo una singola dose orale di entrectinib, la media geometrica del volume di distribuzione (Vz/F) è stata di 600 L, suggerendo un’ampia distribuzione del farmaco. Entrectinib ha dimostrato un rapporto tra le concentrazioni nel cervello e nel plasma allo stato stazionario pari a 0,4–2,2 in varie specie animali (topi, ratti e cani) a esposizioni sistemiche clinicamente rilevanti.

Biotrasformazione

Entrectinib viene principalmente metabolizzato dal CYP3A4 (~76%). Il minore contributo da parte di diversi altri CYP e di UGT1A4 è stato stimato < 25% del totale. Il metabolita attivo M5 (prodotto dal CYP3A4) e l’N-glucuronide coniugato diretto M11 (prodotto da UGT1A4) sono i due principali metaboliti circolanti identificati.

Eliminazione

Il modello farmacocinetico di popolazione ha stimato che l’accumulo medio allo stato stazionario dopo la somministrazione di 600 mg di entrectinib una volta al giorno era 1,89 (±0,381) per entrectinib e 2,01 (± 0,437) per M5. Dopo somministrazione di una singola dose di entrectinib [14C]-marcato, l’83% della radioattività è stato escreto per via fecale (36% della dose come entrectinib immodificato e 22% come M5), con un’escrezione minima nelle urine (3%).

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Entrectinib e M5 rappresentano all’incirca il 73% della radioattività nella circolazione sistemica alla Cmax e circa la metà dell’AUCinf della radioattività totale.

La clearance apparente (CL/F) stimata di entrectinib e M5 nell’analisi farmacocinetica di popolazione era pari rispettivamente a 19,6 L/h e 52,4 L/h. L’emivita di eliminazione stimata di entrectinib e M5 è stata rispettivamente di 20 e 40 ore.

Linearità/non linearità

Entrectinib presenta una farmacocinetica lineare nel range di dose compreso tra 100 e 600 mg.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

I dati ottenuti dalle analisi farmacocinetiche di popolazione evidenziano che, nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni, una dose di Rozlytrek da 400 mg una volta al giorno per un range di BSA compreso tra 1,11 e 1,50 m2 e una dose di Rozlytrek da 600 mg una volta al giorno per un range di BSA ≥ 1,51 m2 determinano un’esposizione sistemica analoga a quella ottenuta negli adulti trattati con 600 mg di Rozlytrek una volta al giorno.

Anziani

In base all’analisi farmacocinetica non sono state osservate differenze nell’esposizione a entrectinib tra i pazienti di età superiore a 65 anni e gli adulti più giovani.

Compromissione renale

Nelle urine sono escrete quantità trascurabili di entrectinib e del metabolita attivo M5 in forma immodificata (~3% della dose), a indicare che la clearance renale riveste un ruolo minore nell’eliminazione del farmaco. In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, la farmacocinetica di entrectinib non viene significativamente condizionata in caso di compromissione renale. L’impatto della compromissione renale severa sulla farmacocinetica di entrectinib non è noto.

Compromissione epatica

Poiché l’eliminazione di entrectinib avviene principalmente tramite metabolismo epatico, la compromissione epatica può aumentare la concentrazione plasmatica di entrectinib e/o del principale metabolita attivo M5. Nei pazienti con compromissione epatica sono disponibili dati clinici limitati.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di entrectinib in caso di compromissione epatica lieve. L’impatto della compromissione epatica da moderata a severa sulla farmacocinetica di entrectinib non è noto.

Effetti di età, peso corporeo, razza e sesso

Età (da 4 a 86 anni), sesso, razza (asiatici, neri e bianchi) e peso corporeo (da 32 a 130 kg) non impattano in maniera clinicamente significative sulla farmacocinetica di entrectinib.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità in grado di definire il potenziale cancerogeno di entrectinib.

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Genotossicità

Entrectinib non è risultato mutageno in vitro nel test di mutazione inversa batterica (Ames), ma ha dimostrato un potenziale di segregazione anomala dei cromosomi (attività aneugenica) su una coltura di linfociti di sangue periferico umano. Entrectinib non è risultato clastogeno né aneugenico nel test del micronucleo in vivo eseguito sui ratti e non ha indotto danni al DNA nel test della cometa (Comet Assay) sui ratti.

Compromissione della fertilità

Non sono stati condotti specifici studi di fertilità sugli animali per valutare l’effetto di entrectinib. Negli studi tossicologici a dosi ripetute su ratti e cani, condotti a un’esposizione pari rispettivamente a circa 2,4 e 0,6 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata, non sono stati osservati effetti avversi di entrectinib sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Tossicità della riproduzione

In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti sono state osservate tossicità materna (riduzione dell’aumento di peso corporeo e del consumo di cibo) e malformazioni fetali (compresi difetti di chiusura e malformazioni delle vertebre e delle costole) a 200 mg/kg/die, ossia un’esposizione pari a circa 2 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata. A esposizioni pari a < 2 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata, sono stati registrati diminuzione del peso corporeo fetale (a dosi basse, intermedie ed elevate) e riduzione dell’ossificazione dello scheletro (a dosi intermedie ed elevate), proporzionalmente alla dose.

Studi di tossicità a dosi ripetute

In studi a dosi ripetute su ratti e cani adulti e su ratti giovani sono state osservate tossicità correlate a entrectinib a carico del SNC (convulsioni, andatura anomala, tremori) a un’esposizione pari a ≥ 0,2 volte quella umana (Cmax) alla dose raccomandata, nonché tossicità correlate a entrectinib a carico della pelle (croste/piaghe) e riduzione dei parametri dei globuli rossi a un’esposizione pari a ≥ 0,1 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata. Nei ratti e nei cani adulti sono stati osservati effetti sul fegato (aumento dei livelli di ALT e necrosi epatocellulare) a un’esposizione pari a ≥ 0,6 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata. Nei cani sono stati anche osservati diarrea a un’esposizione pari a ≥ 0,1 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata e prolungamenti dell’intervallo QT/QTc a un’esposizione ≥ 0,1 volte quella umana (Cmax) alla dose raccomandata.

Studio tossicologico su ratti giovani

In uno studio tossicologico della durata di 13 settimane condotto su ratti giovani, agli animali sono state somministrate dosi giornaliere dal giorno 7 post-natale al giorno 97 (all’incirca equivalenti al periodo da neonato ad adulto nell’uomo). Oltre agli effetti sul SNC, alla ptosi e agli effetti sulla pelle, sono stati osservati riduzione dei parametri dei globuli rossi ed effetti sulla crescita e sullo sviluppo nelle fasi di somministrazione e recupero, tra cui riduzione dell’aumento di peso corporeo e ritardo della maturazione sessuale (a ≤ 4 mg/kg/die, ossia un’esposizione pari a circa 0,1 volte quella umana [AUC] alla dose raccomandata). Sono stati registrati deficit nelle valutazioni neurocomporta­mentali, comprese la serie di osservazioni funzionali (riduzione della distanza tra le impronte delle zampe posteriori all’atterraggio, riduzione della forza di presa delle zampe anteriori e posteriori, entrambi effetti che sembravano manifestarsi più avanti nell’età), l’apprendimento e la memoria (a ≤ 8 mg/kg/die, ossia un’esposizione pari a circa 0,2 volte quella umana [AUC] alla dose raccomandata) e diminuzione della lunghezza del femore (a ≤ 16 mg/kg/die, ossia un’esposizione pari a circa 0,3 volte quella umana [AUC] alla dose raccomandata).

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Acido tartarico

Lattosio

Ipromellosa

Crospovidone

Cellulosa microcristallina

Silice anidra colloidale

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172 – capsula rigida da 100 mg)

Giallo tramonto FCF (E110 – capsula rigida da 200 mg)

Inchiostro di stampa

Gommalacca

Glicole propilenico

Indigotina lacca di alluminio (E132)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non necessita di condizioni particolari di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Rozlytrek 100 mg capsule rigide

Flaconi HDPE contenenti 30 capsule rigide con chiusura antimanomissione a prova di bambino e gel di silice come essiccante integrato nel tappo.

Rozlytrek 200 mg capsule rigide

Flaconi HDPE contenenti 90 capsule rigide con chiusura antimanomissione a prova di bambino e gel di silice come essiccante integrato nel tappo.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1460/001

EU/1/20/1460/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

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