ROSUVASTATINA CENTRIENT - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Rosuvastatina Centrient 5 mg compresse rivestite con film

Rosuvastatina Centrient 10 mg compresse rivestite con film

Rosuvastatina Centrient 20 mg compresse rivestite con film

Rosuvastatina Centrient 40 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio).

Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 80,00 mg di lattosio monoidrato, giallo tramonto FCF (E110).

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 80,00 mg di lattosio monoidrato, giallo tramonto FCF (E110) e rosso allura AC (E129).

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 160,00 mg di lattosio monoidrato, giallo tramonto FCF (E110) e rosso allura AC (E129).

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 160,00 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film, di forma rotonda, di colore giallo, biconvessa e con diametro di 7,0 mm ± 0,5 mm.

Compressa rivestita con film, di forma rotonda, di colore rosa, biconvessa, marcata con “R” su un lato e “10” sull'altro lato e con diametro di 7,0 mm ± 0,5 mm.

Compressa rivestita con film, di forma rotonda, di colore rosa, biconvessa, marcata con “R” su un lato e “20” sull'altro lato e con diametro di 9,0 mm ± 0,5 mm.

Compressa rivestita con film, di forma rotonda, di colore bianco, biconvessa e con diametro di 9,0 mm ± 0,5 mm.

Page 1 of 20

4.

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipercoles­terolemia

Adulti, adolescenti e bambini da 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l’ipercoleste­rolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es., esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata. Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ritenuti ad alto rischio di insorgenza di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica standard, che deve essere mantenuta durante il trattamento. La dose deve essere personalizzata tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizando le linee guida terapeutiche attualmente in uso.

Trattamento dell’ipercoles­terolemia

La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello di colesterolo di ciascun paziente e il rischio cardiovascolare futuro, cosi come il rischio di potenziali reazioni avverse (vedi sotto). Se necessario, un adattamento al dosaggio superiore può essere effettuato dopo 4 settimane (vedere parágrafo 5.1).

Alla luce dell’aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto alle dosi piu basse (vedere paragrafo 4.8), il passaggio al dosaggio massimo di 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare) che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici stabiliti e sui quali si effettueranno periodici controlli di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose da 40 mg.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la dose utilizzata e stata di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediátrica

L’uso pediatrico deve essere seguito esclusivamente da unospecialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner II – V)

Nei bambini e negli adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, la dose iniziale abituale e di 5 mg al giorno.

Page 2 of 20

L’adattamento del dosaggio deve essere effettuato sulla base della risposta individuale e della tollerabilita dei pazienti pediatrici, come previsto dalle raccomandazioni per i trattamenti pediatrici (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina, i bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo; tale dieta deve essere proseguita durante l’assunzione di rosuvastatina.

L'esperienza nei bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote è limitata ad un piccolo numero di bambini di età compresa tra 8 e 17 anni.

Le compresse da 40 mg non sono adatte per l’uso in pazienti pediatrici.

Bambini di eta inferiore ai 6 anni

La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini di eta inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto va evitato l’uso di Rosuvastatina nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Uso nei pazienti anziani

Nei pazienti con età superiore ai 70 anni, la dose iniziale raccomandata e di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Non sono necessari altri adattamenti posologici in relazione all’età.

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con danno renale lieve o moderato.

Nei pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale raccomandata e di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con danno renale moderato. L’uso di Rosuvastatina in pazienti con grave danno renale è controindicato per tutte le dosi (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2).

Dosaggio in pazienti con compromissione epatica

In soggetti con punteggio Child-Pugh pari o inferiore a 7 non è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina, riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere effettuata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh superiore a 9. Rosuvastatina è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Etnia

Un’aumentata esposizione sistemica e stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Nei pazienti aisatici la dose iniziale raccomandata e di 5 mg. La dose da 40 mg e controindicata nei pazienti asiatici.

Polimorfismi genetici

E noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell'esposizione a rosuvastatina (vedere parágrafo 5.2). Per i pazienti noti per essere portatori di queste specifiche tipologie di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera piu bassa di Rosuvastatina.

Terapia concomitante

Rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es., OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando la somministrazione di rosuvastatina avviene contemporaneamente a determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di

Page 3 of 20 rosuvastatina a causa delle interazioni con queste proteine di trasporto (ad es., ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali

alternativi, e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con rosuvastatina. In situazioni in cui la contemporanea somministrazione di questi medicinali con rosuvastatina fosse inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere considerati con attenzione (vedere paragrafo 4.5).

Modo di somministrazione

Rosuvastatina Centrient è per uso orale.

Rosuvastatina Centrient può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Rosuvastatina Centrient è controindicato:

– in pazienti con ipersensibilita alla rosuvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

– in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche che superi di 3 volte il Limite Normale Superiore (ULN);in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina<30 ml/min);

– in pazienti con miopatia;

– in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina;

– durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in eta fertile che non usano idonee misure contraccettive.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdo­miolisi.

Questi fattori includono:

– danno renale moderato (clearance della creatinina <60 ml/min);

– ipotiroidismo;

– storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;

– storia pregressa di tossicita muscolare con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi o fibrati;

– abuso di alcool;

– condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici del farmaco;

– pazienti asiatici;

– uso contemporaneo di fibrati;(vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti a carico del rene

In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, e stata osservata proteinuria, per lo piu di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive e che nella maggior parte dei casi e stata transitoria o intermittente. La proteinuria non e risultata predittiva di patologia renale acuta o progressiva (vedere paragrafo 4.8). Nella fase successiva alla commercializza­zione, la frequenza degli eventi renali gravi e piu elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg, durante i controlli di routine, deve essere presa in considerazione la valutazione della funzionalita renale.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica

Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi, ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati osservati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es., mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati osservati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione

Page 4 of 20 con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi. Non si puo escludere una interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione.

Come per altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, nella fase successiva alla commercializza­zione, la frequenza di rabdomiolisi associata all’uso di rosuvastatina è piu elevata con la dose da 40 mg.

Dosaggio della creatinchinasi

Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere effettuato dopo intensa attivita fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK, che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale maggiori a più di volte il Limite Normale Superiore –5×ULN-), deve essere effettuato un test di conferma entro 5–7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5×ULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Come per gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, rosuvastatina debe essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdo­miolisi. Tali fattori includono:

In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essereconsiderato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale maggiori di 5×ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5×ULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono < 5×ULN). Se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, deve essere considerata la ripresa della terapia con rosuvastatina o con un alternativo inibitore della HMG-CoA reduttasi, , utilizzando la dose piu bassa e sotto stretto controllo medico.

Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Durante o dopo il trattamento con statine, inclusa rosuvastatina, ci sono state segnalazioni molto rare di miopatía necrotizzante immuno-mediata (MNIM). L’MNIM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da creatinchinasi sierica elevata, che persistono anche dopo l’interruzione del trattamento con statine.

Negli studi clinici condotti su un piccolo numero di pazienti, la somministrazione contemporanea di Rosuvastatina ed altri farmaci trattati, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato contemporaneamente ad alcuni inibitori di HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina e gemfibrozil non va evitata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di rosuvastatina con fibrati o niacina, deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. E’ controindicato l’uso contemporaneo della dose da 40 mg con fibrati (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Page 5 of 20

L’associazione di rosuvastatina e acido fusidico va evitata. Sono stati osservati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali), in pazienti trattati con tale associazione (vedere paragrafo 4.5).

Rosuvastatina non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatía o di predisposizione allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a

rabdomiolisi (ad es., sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, squilibri endocrini ed elettrolitici, o convulsioni non controllate).

Effetti a carico del fegato

Come per gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, rosuvastatina debe essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantita di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalita epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche e di oltre 3 volte il limite normale superiore, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nella fase successiva alla commercializza­zione, la frequenza di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è piu elevata con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la patologia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Etnia

Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici, confrontati con i caucasici (vedere parágrafo 4.2, paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2).

Inibitori delle proteasi

E stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina contemporaneamente a diversi inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi, occorre valutare sia il beneficio dato dalla riduzione dei lipidi con l'uso di rosuvastatina, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia la terapia con rosuvastatina o se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi.

L’uso contemporaneo con inibitori delle proteasi va evitato, a meno che la dose di rosuvastatina non sia adattata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati osservati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con l’uso di alcune statine, specialmente durante una terapia a lungo termine (vedere Paragrafo 4.8). Questa si puo manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso alla terapia antidiabetica. Tale rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e, pertanto, non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riportata è stata del 2,8%, nel gruppo trattato con rosuvastatina, e del 2,3% nel gruppo trattato con placebo, soprattutto nei pazienti con valori di glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/l.

Page 6 of 20

Popolazione pediatrica

Nella popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni, trattata con rosuvastatina, la valutazione di crescita lineare (altezza), peso, indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) e dei caratteri secondari dello sviluppo sessuale, secondo l’indice di Tanner, è limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso corporeo, indice di massa corporea o maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati piu frequentemente incrementi di creatinchinasi (CK) superiori a 10 volte il limite normale superiore (ULN) e sintomi muscolari, in seguito ad esercizio fisico o ad un aumento dell’attivita fisica, rispetto alle osservazioni effettuate durante gli studi clinicinegli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Informazioni importanti sugli eccipienti

Intolleranza al lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Rosuvastatina Centrient, 5 mg, 10 mg e 20 mg, contiene pigmento di Alluminio giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

Rosuvastatina Centrient 10 mg e 20 mg, contiene pigmento di alluminio rosso allura AC (E129), che può causare reazioni allergiche.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto della co-somministrazione di medicinali, su rosuvastatina.

Inibitori delle proteine di trasporto: Rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto incluso il trasportatore della captazione epatica OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La contemporanea somministrazione di rosuvastatina con medicinali che inibiscono tali proteine di trasporto, puo causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Ciclosporina : durante il contemporaneo trattamento con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). Rosuvastatina e controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi : sebbene non sia noto l’esatto mecanismo di interazione, il contemporaneo uso degli inibitori delle proteasi può fortemente aumentare l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la contemporanea somministrazione in volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir), è stata associata ad un aumento, rispettivamente, di circa tre e sette volte dell’AUC e della Cmax di rosuvastatina, allo stat ostazionario (steady-state). L'uso contemporaneo di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli adattamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell'esposizione a rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso contemporaneo di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte di Cmax e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico), aumentano il rischio di miopatía quando somministrati contemporaneamente con inibitori di HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. E’

Page 7 of 20 controindicato il contemporaneo uso della dose da 40 mg con fibrati (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg.

Ezetimibe: nei soggetti ipercolestero­lemici, l’uso contemporaneo di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg, ha determinato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina (Tabella 1). Un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra rosuvastatina ed ezetimibe, non puo essere esclusa (vedere parágrafo 4.4).

Antiacidi: la contemporanea somministrazione di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina: l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di eritromicina provoca una diminuzione di AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione di Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450: I risultati degli studi condotti in vitro e in vivo evidenziano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono adattamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando e necesario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione a rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di rosuvastatina da 5 m,g se il previsto aumento dell'esposizione (AUC) e approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adeguata in modo che l'esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio, una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose da 10 mg di rosuvastatina con combinazione di atazanavir/ri­tonavir (aumento di 3,1 volte).

Page 8 of 20

Effetto di rosuvastatina sulla contemporanea somministrazione di altri medicinali

Page 9 of 20

Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di rosuvastatina, in pazienti contemporaneamente sottoposti a terapia con antagonisti della vitamina K (ad es., warfarina o altri anticoagulanti cumarinici), può provocare un aumento dei valori del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR, (International Normalized Ratio). L’interruzione del trattamento

o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina puo comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali causa un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil-estradiolo e di norgestrel, rispettivamente, del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporáneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e, pertanto, un effetto simile non puo essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed e risultata ben tollerata.

Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina.

Acido Fusidico: Non sono stati condotti studi di interazione fra rosuvastatina e acido fusidico. Come per altre statine, eventi correlati al sistema muscolare, inclusa rabdomiolisi, sono stati osservazione nel periodo successivo alla commercializzazione con rosuvastatina e acido fusidico somministrati contemporaneamente.

Pertanto, l’associazione tra rosuvastatina e acido fusidico va evitata. Se del caso, è raccomandata la temporanea interruzione del trattamento con rosuvastatina. Se inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Popolazione pediatrica : Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Nella popolazione pediatrica, l'entita delle interazioni non è nota

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Rosuvastatina Centrient e controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive.

Dal momento che il colesterolo e altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione di HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito evidenze di limitata tossicita riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con rosuvastatina viene a trovarsi in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Rosuvastatina e escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi per determinare gli effetti di Rosuvastatina Centrient sulla capacita di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Considerate le sue proprieta farmacodinamiche, e improbabile che Rosuvastatina Centrient abbia effetti su tale capacita. Tuttavia si deve considerare che durante il trattamento si possono verificare capogiri quando si guida o quando si utilizzano macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Page 10 of 20

Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Tabella delle reazioni avverse

Sulla base dei dati provenienti da studi clinici e da un'ampia esperienza successiva alla commercializza­zione, la seguente tabella riporta il profilo delle reazioni avverse per rosuvastatina,. Le reazioni avverse riportate di

seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi (SOC), secondo MedDRA.

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza successiva alla immissione in commercio

Page 11 of 20

Come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina e stata riscontrata proteinuria, per lo piu di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti, talora durante il trattamento con 10 mg e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + e stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza successiva alla commercializzazione non è stato identificato alcun nesso di causalita tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria e stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi e basso.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica : nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati osservati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es., mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta.

Un aumento dose-correlato dei livelli di CK e stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK superiori a 5 volte il Limite Normale Superiore -ULN-), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4).

Effetti a carico del fegato : come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si è trattato di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi

Page 12 of 20

Disfunzioni sessuali

casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

La frequenza di casi di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è piu elevata con la dose da 40 mg.

Popolazione pediatrica: Incrementi di creatinchinasi superiori a 10 volte il Limite Normale Superiore di e sintomi muscolari in seguito ad attivita fisica o aumento dell’attivita fisica, sono stati osservati piu frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane, condotto su bambini ed adolescenti, rispetto a quanto osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.4). Per altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina è stato simile nei bambini e adolescenti rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, non è disponibile un trattamento specifico. In tale evenienza, il paziente deve essere sottoposto ad un trattamento sintomatico e alle necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d’azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo di HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocita di conversione di 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima-A a mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione di rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.

Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL, presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL ed LDL.

Effetti farmacodinamici

Rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo-LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta il colesterolo-HDL. Inoltre riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo-VLDL, trigliceridi-VLDL e aumenta l’ApoA-I (vedere Tabella 3). Rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti di C-LDL/ C-HDL, colesterolo totale/ C-HDL, colesterolo non HDL/ C-HDL e ApoB/ApoA-I.

Tabella 3: Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb) (variazione percentuale medi a aggiustata rispetto al basale)

Page 13 of 20

Documento reso disponibile da AIFA il 24/09/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La risposta terapeutica a rosuvastatina viene ottenuta entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90% della risposta massima viene raggiunto in 2 settimane. La risposta massima e generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta in seguito.

Efficacia e sicurezza clinica

Rosuvastatina e efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceri­demia, indipendentemente da razza, sesso o età e in popolazioni particolari quali i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare.

Dai dati raccolti negli studi di fase III, rosuvastatina ha mostrato essere efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti affetti da ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (concentrazione basale media di C-LDL pari a circa 4,8 mmol/l), in accordo con quanto stabilito dalle linee guida dell’European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con rosuvastatina 10 mg ha raggiunto gli obiettivi di C-LDL indicati in tali linee guida ( inferiori a 3 mmol/l).

In un ampio studio condotto su 435 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, è stata somministrata una dose di rosuvastatina da 20 mg fino a 80 mg, secondo un disegno di titolazione forzata della dose.

Tutte le dosi hanno mostrato avere un effetto benefico sui parametri lipidici e di facilitare il raggiungimento degli obiettivi fissati dalle linee guida.

Dopo aumento della dose fino a dosi giornaliere di 40 mg (12 settimane di terapia), il livello di C-LDL veniva ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi riportati nelle linee guida EAS per i livelli di C-LDL (inferiori a 3 mmol/l).

In uno studio in aperto, con titolazione forzata della dose, condotto su 42 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, , è stata valutata la risposta al trattamento con rosuvastatina, alle dosi di 20–40 mg. Nella popolazione complessiva la riduzione media dei livelli di C-LDL e stata pari al 22%.

In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, rosuvastatina ha mostrato avere un effetto additivo nell’abbassare i livelli di trigliceridi quando utilizzato in combinazione con fenofibrato e nell’aumentare i livelli di C-HDL, quando usato insieme con niacina (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio clinico multicentrico, condotto in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR),984 pa­zienti di età compresa tra 45 e 70 anni e a basso rischio di malattia coronarica (definiti con rischio di Framingham < 10% in 10 anni) con un livello di C-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (valutata attraverso l’Ispessimento dell’intima media della carotide (Carotid Intima Media Thickness – CIMT) , sono stati randomizzati e trattati con 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno, o con placebo, per due anni. Rosuvastatina ha significativamente ritardato di 0,0145 mm/anno (95% CI –0,0196, –0,0093; p < 0,0001) la velocita di progressione del CIMT massimo nei 12 segmenti di arteria carotidea considerati, rispetto al placebo. Per rosuvastatina la variazione rispetto al valore basale e stata di –0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno – non significativa), comparata con la progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p < 0,0001)), osservata con il placebo. Nessuna correlazione diretta tra la diminuzione del CIMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari è stata, al momento, dimostrata. La popolazione studiata nello studio METEOR è a basso rischio di malattia coronarica e non rappresenta la popolazione di riferimento di rosuvastatina 40 mg. La dose da 40 mg deve essere prescritta unicamente a pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2).

Page 14 of 20

Nello studio “Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)” , è stato valutato l’effetto di rosuvastatina sull’insorgenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici maggiori in 17.802 uomini (di età superiore a 50 anni) e donne (di età superiore a 60 anni). I partecipanti allo studio sono stati randomizzati per ricevere placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

La concentrazione di colesterolo LDL si e ridotta del 45% (p < 0,001) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo.

In un’analisi “post-hoc” effettuata su un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con un punteggio basale per il rischio di Framingham > 20% (1558 soggetti),è stata osservata una riduzione significativa dell’“endpoint” combinato, comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,028) nel grupo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto nel tasso di eventi per 1000 pazienti/anni è stato pari a 8,8. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,193). In un’analisi “post-hoc” di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio (9302 soggetti totali), con un valore di rischio basale SCORE ≥ 5% al baseline (estrapolato per includere i soggetti sopra i 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa dell’“endpoint” combinato comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,0003), nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto per il tasso di eventi era pari a 5,1 per 1000 pazienti/anni. La mortalita totale e risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,076).

Nello studio JUPITER il 6,6% dei pazienti trattati con rosuvastatina ed il 6,2% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto l’assunzione del farmaco a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi piu comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati i seguenti: mialgia (0,3% con rosuvastatina, 0,2% con placebo), dolore addominale (0,03% con rosuvastatina, 0,02% con placebo) ed eruzione cutanea (0,02% con rosuvastatina, 0,03% con placebo). Gli eventi avversi piu comuni con un tasso di incidenza superiore o uguale a quello del placebo, sono stati i seguenti: infezione delle vie urinarie (8,7% con rosuvastatina, 8,6% con placebo), nasofaringite (7,6% con rosuvastatina, 7,2% con placebo), mal di schiena (7,6% con rosuvastatina, 6,9% con placebo) e mialgia (7,6% con rosuvastatina, 6,6% con placebo).

Popolazione pediatrica

In uno studio multicentrico, condotto in doppio-cieco, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 12 settimane (n=176, 97 maschi e 79 femmine), seguito da una fase di titolazione della dose di rosuvastatina condotta in aperto per un periodo di 40 settimane (n=173, 96 maschi e 77 femmine), pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadio di Tanner II-V, ragazze con menarca risalente ad almeno 1 anno prima), affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, hanno ricevuto quotidianamente rosuvastatina alla dose di 5, 10 o 20 mg, oppure placebo, per un periodo di 12 settimane, e successivamente sono stati trattati tutti quotidianamente con rosuvastatina per 40 settimane. All’arruolamento nello studio, circa il 30% dei pazienti aveva un’età compresa tra 10 e 13 anni e approssimativamente il 17%, 18%, 40% e 25% rientrava rispettivamente negli stadi di Tanner II, III, IV e V.

Il colesterolo LDL si e ridotto, rispettivamente, del 38,3%, 44,6% e 50,0% con le dosi di rosuvastatina da 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7% del placebo.

Alla fine della fase in aperto di 40 settimane, con titolazione della dose fino al raggiungimento dell’obiettivo, per un massimo di 20 mg al giorno, 70 dei 173 pazienti (40,5%) aveva raggiunto il livello desiderato di colesterolo-LDL, inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di studio del trattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso corporeo, indice di massa corporea o maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4). Il disegno di questo studio (n=176) non prevedeva il confronto degli eventi avversi rari del farmaco.

Page 15 of 20

Rosuvastatina è stata valutata in uno studio clinico, in aperto, della durata di due anni, di titolazione della dose in funzione dell’obiettivo, condotto su 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di eta compresa fra 6 e 17 anni (88 maschi e 110 femmine, stadio di Tanner < II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Per i pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 10 mg una volta al giorno e per i pazienti di eta compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione percentuale media LS dal valore basale di colesterolo LDL e stata di –43% (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ogni fascia di eta, le riduzioni percentuali medie LS dai valori basali di colesterolo-LDL sono state di –43% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), di –45% (livello basale: 234 mg/dL, mese 24: 124 mg/dL ), e di –35% (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) nei gruppi di età dai 6 a < 10, da 10 a < 14, e da 14 a < 18, rispettivamente.

Rosuvastatina 5 mg, 10 mg e 20 mg ha inoltre portato a cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto al basale, per le seguenti variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale (TC), colesterolo non-HDL, colesteroloLDL/co­lesterolo-HDL, colesterolo totale/colesterolo-HDL, trigliceridi/co­lesterolo-HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha portato ad un miglioramento delle risposte del profilo lipidico e si e mantenuto durante i due anni.

Nessun effetto su crescita, peso, BMI o maturazione sessuale è stato rilevato dopo 24 mesi di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Rosuvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista), e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: la massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilita assoluta e di circa il 20%.

Distribuzione : rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell’LDL-C. Il volume di distribuzione di rosuvastatina e di circa 134 L. Circa il 90% di rosuvastatina e legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.

Metabolismo: Rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo (in vitro) su epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il metabolismo basato sul citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto e il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N -desmetil e lattone. Il metabolita N -desmetil è di circa il 50% meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clínicamente inattiva. Rosuvastatina è responsabile per piu del 90% dell’attivita inibitoria di HMG-CoA reduttasi circolante.

Escrezione : rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata con le feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta con le urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata. L’emivita è di circa 19 ore e non si modifica con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica e di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore e importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina.

Page 16 of 20

Linearità : l’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple.

Popolazioni speciali

Età e sesso : non è stato riscontrato alcun effetto clínicamente rilevante dato dall’eta o dal sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. L’esposizione nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sembra essere simile o inferiore rispetto a quella nei pazienti adulti con dislipidemia. (vedere “Popolazione pediatrica” piu avanti nel testo).

Etnia : studi di farmacocinetica mostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax, nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani), confrontati con i soggetti caucasici. I soggetti asiatici-indiani mostrano un innalzamento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra i gruppi caucasici e neri.

Insufficienza renale: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di danno renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N -desmetil. In soggetti affetti da grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) si e riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco pari a 3 volte e di 9 volte del metabolita N -desmetil, rispetto ai volontari sani. In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.

Insufficienza epatica : in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalita epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh < 7. Comunque, in due soggetti affetti da epatopatia molto grave (punteggio Child-Pugh di 8 e 9), è stato evidenziato un aumento dell’esposizione a rosuvastatina di almeno 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9.

Polimorfismi genetici: L’assorbimento epatico degli inibitori di HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP), vi è il rischio di un aumento dell’esposizione a rosuvastatina. Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati ad una maggiore esposizione a rosuvastatina (AUC), rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non è stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che risultino avere questi tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera piu bassa di rosuvastatina.

Popolazione pediatrica : Due studi farmacocinetici con rosuvastatina (somministrata in compresse) condotti su pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età fra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (per un totale di 214 pazienti) ha evidenziato che l’esposizione nei pazienti pediatrici è comparabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina è stata prevedibile con riferimento al dosaggio e al tempo durante un periodo di due anni.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicita, potenziale carcinogenico. Test specifici per gli effetti sull’hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicita a dosi ripetute sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta e stata osservata tossicita testicolare nelle scimmie e nei cani ai dosaggi piu alti. La tossicita riproduttiva e stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e

Page 17 of 20 sopravvivenza del cucciolo, osservata alle dosi tossiche materne, dove esposizioni sistemiche sono state decisamente sopra il livello terapeutico di esposizione.

5.3 Preclinical safety data

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale carcinogenico. Tests specifici per gli effetti su ERGh non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma evidenziate negli animali, a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastgatina, nel topo, nel ratto e, in minore misura, effetti sulla cistifellea nei casi, ma non nelle scimmie. In aggiunta, ai dosaggi più alti, è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di dimensioni, peso e sopravvivenza del cucciolo ridotte, osservata alle dosi tossiche materne, dove le esposizioni sistemiche sono state decisamente sopra il livello terapeutico di esposizione.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipientinucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Calcio carbonato

Crospovidone tipo A

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Opadry II® giallo 85F220102

Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato

Titanio diossido (E171)

Macrogol/PEG 4000

Talco

Pigmento di alluminio giallo chinolina (E104)

Pigmento di alluminio giallo tramonto FCF (E110)

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Calcium carbonate

Crospovidone tipo A

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Opadry II® rosa 85F240097

Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato

Titanio diossido (E171)

Macrogol/PEG 4000

Talco

Pigmento di alluminio giallo tramonto FCF (E110)

Pigmento di alluminio rosso allura AC (E129)

Pigmento di alluminio, carminio d’indaco (E132)

Page 18 of 20

Rosuvastatina Centrient 20 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Calcio carbonato Crospovidone tipo A Magnesio stearato

Rivestimento della compressa Opadry II® Rosa 85F240097 Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E171) Macrogol/PEG 4000 Talco

Pigmento di alluminio, giallo tramonto FCF (E110) Pigmento di alluminio rosso allura AC (E129)

Pigmento di alluminio carminio d’indaco (E132)

Rosuvastatina Centrient 40 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Calcio carbonato Crospovidone tipo A Magnesio stearato

Rivestimento della compressa Opadry II® bianco II 85F28751 Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E171) Macrogol/PEG 4000 Talco

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione blister originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezione blister OPA–Al–PVC/Al: 28 compresse rivestite con film.

È possible che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Page 19 of 20

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

2613 AX Delft

Paesi Bassi

8. numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

5mg: 044218016

10mg:044218028

20mg: 044218030

40mg:044218042