ROSUVASTATINA BIOCON - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Rosuvastatina Biocon 5 mg compresse rivestite con film

Rosuvastatina Biocon 10 mg compresse rivestite con film

Rosuvastatina Biocon 20 mg compresse rivestite con film

Rosuvastatina Biocon 40 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

5 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio).

10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio).

20 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio).

40 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio).

Eccipiente(i) con effetti noti:

5 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 85,1 mg di lattosio monoidrato

10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 79,9 mg di lattosio monoidrato

20 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 159,8 mg di lattosio monoidrato

40 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 153 mg di lattosio monoidrato

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

5 mg: compresse rivestite, gialle, rotonde, biconvesse di circa 7,1 mm di diametro, marcate con ‚5‘ su un lato e ‚B‘ sull'altro.

10 mg: compresse rivestite, rosa, rotonde, biconvesse di circa 7,1 mm di diametro, marcate con ‚10‘ su un lato e ‚B‘ sull'altro.

20 mg: compresse rivestite, rosa, rotonde, biconvesse di circa 9,1 mm di diametro, marcate con ‚20‘ su un lato e ‚B‘ sull'altro.

40 mg: compresse rivestite, rosa, ovali, biconvesse di circa 11,6 mm di lunghezza e 7,1 mm di larghezza, marcate con ‚40‘ su un lato e ‚B‘ sull'altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeuticheadulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipercolesterolemia primaria (tipo iia, inclusa l’ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo iib), in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es., esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata

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Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti per cui si stima un alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere personalizzata tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida attualmente in uso

Rosuvastatina Biocon può essere data in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMGCoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello di colesterolo del paziente e il rischio cardiovascolare futuro, così come il rischio di potenziali reazioni avverse (vedere sotto). Se necessario, un adeguamento al dosaggio superiore può essere effettuato dopo 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Alla luce dell’aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto ai dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.8), il passaggio al dosaggio massimo di 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare), che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e sui quali dovranno essere effettuati controlli periodici (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialista quando si inizia la somministrazione della dose da 40 mg.

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la dose usata era 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1).

L'uso pediatrico deve essere eseguito esclusivamente da uno specialista.

Bambini ed adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (Stadio di Tanner <II-V)

Nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, la dose iniziale abituale è di 5 mg al giorno.

L’adeguamento del dosaggio deve essere effettuato sulla base della risposta individuale e della tollerabilità in pazienti pediatrici, come previsto dalle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; tale dieta deve essere proseguita durante il trattamento con rosuvastatina.

L'esperienza nei bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote è limitata ad un piccolo numero di bambini di età compresa tra 8 e 17 anni.

La compressa da 40 mg non è adatta per l'uso in pazienti pediatrici.

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Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, Rosuvastatina Biocon va evitata per l'uso nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Nei pazienti con età superiore a 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Non sono necessari altri adeguamenti posologici in relazione all’età.

Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con danno renale di grado da lieve a moderato. Nei pazienti con moderato danno renale (clearance della creatinina <60 ml/min), la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con moderato danno renale. E’ controindicato l’uso di Rosuvastatina Biocon in pazienti con grave danno renale, a tutte le dosi. (Vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2)

In soggetti con punteggio Child-Pugh pari o inferiore a 7 non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina. Tuttavia, una aumentata esposizione sistemica è stata osservata nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere tenuta presente una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh maggiore di 9. Rosuvastatina Biocon è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Un’aumentata esposizione sistemica è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Nei pazienti di origine asiatica la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Sono noti alcune specifiche tipologie di polimorfismi genetici che possono portare ad una maggiore esposizione a rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti noti per essere portatori di tali specifiche tipologie di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). La dose da 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Rosuvastatina è un substrato di varie proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (compresa rabdomiolisi) è aumentato quando rosuvastatina è somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con tali proteine di trasporto (ad es., ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente la terapia con rosuvastatina. In situazioni in cui la somministrazione contemporanea di questi medicinali con rosuvastatina è inevitabile, devono essere presi in attenta considerazione il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e l'adattamento del dosaggio di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5).

4.3 controindicazioni

Rosuvastatina Biocon è controindicato:

– in pazienti con ipersensibilità a rosuvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite normale superiore (ULN).

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– in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

– in pazienti con miopatia.

– in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina.

– durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure

contraccettive.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdo­miolisi. Questi fattori includono:

– moderato danno renale (clearance della creatinina <60 ml/min)

– ipotiroidismo

– storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie

– storia di tossicità muscolare con un altro inibitore di HMG-CoA reduttasi o fibrati

– abuso di alcol

– condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici

– pazienti asiatici

– uso concomitante di fibrati

(Vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2)

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Effetti a carico del rene

In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive, nella maggior parte dei casi transitoria o intermittente, ,. La proteinuria non ha mostrato essere predittiva di malattia renale acuta o progressiva (vedere paragrafo 4.8). La percentuale di segnalazione degli eventi renali gravi nell'uso successivo alla immissione in commercio, è maggiore alla dose di 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg, durante i controlli di routine, deve essere presa in considerazione, , la valutazione della funzionalità renale.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica

Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati osservati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es., mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi molto rari di rabdomiolisi con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori di HMG-CoA reduttasi. Non può essere esclusa un'interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e deve essere esercitata cautela con il loro uso combinato.

Come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, nell’uso successivo alla immissione in commercio, la percentuale di segnalazione di casi di rabdomiolisi associati a rosuvastatina, è più alta con la dose di 40 mg.

Dosaggio di creatinchinasi

Il dosaggio di creatinchinasi (CK) non deve essere effettuato dopo intensa attività fisica o in presenza di una plausibile altra causa di aumento di CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x ULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5–7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5 x ULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, Rosuvastatina Biocon deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdo­miolisi. Questi fattori includono: – danno renale

– ipotiroidismo

– storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie

– storia di tossicità muscolare con un altro inibitore di HMG-CoA reduttasi o fibrati

– abuso di alcol

– età superiore a 70 anni

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– condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2)

– uso contemporaneo di fibrati

In questi pazienti deve essere tenuto in considerazione il rischio del trattamento in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (>5 x ULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5 x ULN). Se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, può essere riconsiderata la ripresa della terapia con Rosuvastatina Biocon o con un inibitore alternativo di HMG-CoA reduttasi, , utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. In pazienti asintomatici non è richiesto il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni, molto rare, di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, compresa rosuvastatina. La IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza dei muscoli periferici e creatinchinasi sierica elevata, che perdura nonostante l'interruzione del trattamento con statina.

La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica, nel numero limitato di pazienti trattati negli studi clinici. Tuttavia, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato insieme ad alcuni inibitori di HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina e gemfibrozil va evitata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di rosuvastatina con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. E’ controindicato l’uso contemporaneo della dose da 40 mg con fibrati. (Vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8).

Rosuvastatina Biocon non deve essere somministrato contemporaneamente a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con la statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti riceventi una combinazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere detto di ricorrere immediatamente a cure mediche se manifesta qualsiasi sintomo di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità.

La terapia con statina può essere re-introdotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando l'uso sistemico prolungato di acido fusidico è necessario, ad es., per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare contemporanea­mentedi Rosuvastatina Biocon e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta supervisione medica.

Rosuvastatina Biocon non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad es., sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici, o convulsioni non controllate).

Effetti a carico del fegato

Come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, Rosuvastatina Biocon deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcool e/o hanno un'anamnesi di malattia epatica.

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Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. Se il livello di transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite normale superiore , Rosuvastatina Biocon deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nell’uso successivo alla commercializza­zione, la percentuale di segnalazione di eventi epatici gravi (consistenti principalmente nell’aumento di transaminasi epatiche) è maggiore con la dose di 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, provocata da ipotiroidismo o sindrome nefrotica, deve essere trattata la malattia di base, prima di iniziare la terapia con Rosuvastatina ELC.

Etnia

Gli studi di farmacocinetica mostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici rispetto ai caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Inibitori delle proteasi:

In soggetti che ricevevano rosuvastatina, insieme a vari inibitori di proteasi in combinazione con ritonavir, è stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica a rosuvastatina. Deve essere tenuto in considerazione sia il beneficio legato all’abbassamento dei lipidi derivato dall'uso di rosuvastatina nei pazienti con HIV che ricevono inibitori delle proteasi, sia il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia il trattamento e si esegue la titolazione delle dosi di rosuvastatina in pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L'uso contemporaneo di inibitori delle proteasi va evitato, a meno non sia adattata la dose di rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Intolleranza al lattosio

Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche con cui si presenta possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento generale dello stato di salute (astenia, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato la malattia polmonare interstiziale, la terapia con statina deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che la classe delle statine aumenti il livello ematico di glucosio e che in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare il diabete in futuro, possa produrre un livello di iperglicemia tale da rendere appropriata una formale cura del diabete. Questo rischio tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e, pertanto, non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statina. I pazienti a rischio (livelli di glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m2, trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati sia clinicamente che dal punto di vista biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito segnalata è stata del 2,8% nel gruppo rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, soprattutto in pazienti con valori di glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l.

Popolazione pediatrica

La valutazione di di crescita lineare (altezza), peso, indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) e delle caratteristiche secondarie della maturazione sessuale, secondo la stadiazione di Tanner, nella popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni, trattata con rosuvastatina è limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso corporeo, indice di massa corporea, o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati incrementi di creatinchinasi (CK) > 10 volte il limite normale superiore e sintomi muscolari, più frequentemente in seguito ad esercizio fisico o ad aumento dell’attività fisica, rispetto a quanto osservato durante le sperimentazioni cliniche negli adulti (vedere paragrafo 4.8).

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Effetto su rosuvastatina di medicinali contemporaneamente somministrati

Inibitori delle proteine di trasporto: rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto compreso il trasportatore della ricaptazione epatica OATP 1B1 e il trasportatore dell'efflusso epatico BCRP. La somministrazione contemporanea di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di tali proteine di trasporto può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5 Tabella 1).

Ciclosporina: durante il trattamento contemporaneo con rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). Rosuvastatina è controindicata in pazienti che ricevono contemporaneamente ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi: sebbene il meccanismo esatto di interazione non sia noto, l'uso contemporaneo di inibitori delle proteasi può fortemente aumentare l'esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Ad esempio in uno studio farmacocinetico, la somministrazione contemporanea di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori di proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir), in volontari sani, era associata ad un aumento, rispettivamente, di circa tre volte e sette volte della AUC e Cmax di rosuvastatina. L'uso contemporaneo di rosuvastatina ed alcune combinazioni di inibitori di proteasi può essere preso in considerazione dopo attenta valutazione degli adattamento dei dosaggi di rosuvastatina in base all'aumento previsto di esposizione alla stessa (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 4.5 Tabella 1)

Gemfibrozil ed altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso contemporaneo di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte di Cmax e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).

Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia può verificarsi un'interazione farmacodinamica. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o maggiori di 1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati insieme ad inibitori di HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L’uso contemporaneo della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg.

Ezetimibe: in soggetti ipercolestero­lemici, l’uso contemporaneo di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg comporta un aumento di 1,2 volte della AUC di rosuvastatina (Tabella 1). Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica in termini di effetti avversi tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio provoca una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati 2 ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina: l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione di AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione di Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocato dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo mostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per tali isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono riscontrate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

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Interazioni che richiedono adattamenti del dosaggio di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): quando è necessario -somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali, noti per aumentare l'esposizione a rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose di rosuvastatina da 5 mg una volta al giorno, se l'aumento previsto di esposizione (AUC) è di circa 2-volte o superiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere modificata in modo che l'esposizione prevista della stessa non superi quella di una dose giornaliera di rosuvastatina 40 mg presa senza medicinali con cui sia nota un'interazione, ad esempio una dose di 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) ed una dose di 10 mg di rosuvastatina in combinazione con atazanavir/ri­tonavir (aumento di 3,1 volte).

Tabella 1: Effetto della somministrazione contemporanea di medicinali sulla esposizione di

*I dati forniti come cambiamento di “x-volte” rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione contemporanea e rosuvastatina da sola. I dati forniti come % di cambiamento rappresentano la % di differenza relativa rispetto a rosuvastatina da sola.

Aumento è indicato come “↑”, nessun cambiamento come “↔”, diminuzione come “↓”.

**Sono stati eseguiti diversi studi di interazione a dosaggi differenti di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo

OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Effetto di rosuvastatina sui medicinali somministrati contemporaneamente

Antagonisti della vitamina K : come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti sottoposti a concomitante terapia con antagonisti della vitamina K (ad es., warfarin o un altro anticoagulante cumarinico), può provocare un aumento del tempo di protrombina (INR – International Normalized Ratio). L’interruzione del trattamento o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In tali circostanze, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT): l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali causa un aumento di AUC di etinilestradiolo e di norgestrel, rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella determinazione delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono

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contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e, pertanto, un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente usata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina.

Acido fusidico: il rischio di miopatia compresa rabdomiolisi può essere aumentato dalla contemporanea somministrazione di statine con acido fusidico per via sistemica. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamica o farmacocinetica o entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che hanno ricevuto questa combinazione.

Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è considerato necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4

Popolazione pediatrica: Gli studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti. Il grado di interazioni nei pazienti pediatrici non è noto.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Rosuvastatina Biocon è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive.

Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione di HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove limitate di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con questo medicinale si accorge di essere in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte materno umano. (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto di rosuvastatina sulla capacità di guidare o di usare macchinari. Tuttavia, considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che rosuvastatina abbia effetti su tale capacità. Quando si guidano veicoli o si usano macchinari, deve essere preso in considerazione il fatto che si possono verificare capogiri durante il trattamento.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse viste con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Tabella delle reazioni avverse

Sulla base dei dati ottenuti dagli studi clinici e dell'ampia esperienza acquisita successivamente alla immissione in commercio, la tabella seguente presenta il profilo delle reazioni avverse di rosuvastatina. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi (SOC).

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Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate secondo la seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive. Un passaggio da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre, è stato osservato in meno dell’1% dei pazienti durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a +, è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente proseguendo la terapia. La revisione dei dati ottenuti dagli studi clinici e dell'esperienza successiva alla immissione in commercio non ha identificato un'associazione causale tra proteinuria e danno renale acuto o progressivo.

È stata osservata ematuria in pazienti trattati con rosuvastatina ed i dati degli studi clinici mostrano che l'incidenza è bassa.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati osservati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es., mialgia, miopatia (compresa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta.

Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4.).

Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina, è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si è trattato di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

I seguenti eventi avversi sono stati osservati con alcune statine:

La percentuale di segnalazioni di rabdomiolisi, eventi renali gravi ed eventi epatici gravi (consistenti principalmente in un aumento di transaminasi epatiche) è maggiore alla dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica: in uno studio clinico durato 52 settimane, condotto su bambini ed adolescenti, sono stati osservati aumenti di creatinchinasi >10 x ULN e sintomi muscolari in seguito ad esercizio o aumento dell'attività fisica, con più frequenza rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.4). A tal proposito, il profilo di sicurezza di rosuvastatina era simile nei bambini e negli adolescenti, rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web:.

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4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, non è disponibile un trattamento specifico. In tale evenienza, si deve instaurare un trattamento sintomatico e delle necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterape­utica: inibitori di HMG-CoA reduttasi

Codice ATC: C10AA07

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo di HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione di rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.

Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo di LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL ed LDL.

Rosuvastatina riduce gli elevati livelli di colesterolo-LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta il colesterolo-HDL. Inoltre, riduce i livelli di ApoB, colesterolo-non HDL, colesterolo-VLDL, trigliceridi-VLDL e aumenta ApoA-I (vedere Tabella 3). Rosuvastatina, inoltre, riduce i rapporti di LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo non HDL/HDL-C e ApoB/ApoA-I.

Tabella 3 Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media regolata rispetto al basale)

Un effetto terapeutico è ottenuto entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90% della risposta massima viene ottenuta in 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta anche dopo.

Rosuvastatina è efficace negli adulti con ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceri­demia, indifferentemente daetnia, sesso o dall’età ed in popolazioni particolari quali i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare.

Dai dati combinati di studi di fase III, rosuvastatina si è dimostrato efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (concentrazione media basale di –C-LDL pari a circa 4,8 mmol/l), in accordo con quanto stabilito dall'obiettivo delle linee guida della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con rosuvastatina 10 mg ha raggiunto gli obiettivi di C-LDL indicati in tali linee guida (< 3 mmol/l).

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In un ampio studio condotto su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, è stata somministrata una dose di rosuvastatina da 20 fino a 80 mg secondo un disegno di titolazione forzata della dose. Tutte le dosi hanno mostrato avere un effetto benefico sui parametri lipidici e di facilitare il raggiungimento degli obiettivi fissati dalle linee guida. Dopo l’aumento della dose fino a dosi giornaliere di 40 mg (12 settimane di trattamento), il livello di C-LDL veniva ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi riportati nelle linee guida EAS per i livelli di C-LDL (< 3 mmol/l).

In uno studio condotto in aperto, con titolazione forzata della dose, in 42 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote è stata valutata la risposta al trattamento con rosuvastatina alle dosi di 20–40 mg. Nella popolazione complessiva la riduzione media dei livelli di C-LDL è stata pari al 22%.

In studi clinici, condotti su un numero limitato di pazienti, rosuvastatina ha mostrato avere un effetto additivo nell’abbassare i livelli di trigliceridi quando utilizzato in combinazione con fenofibrato e nell’aumentare i livelli di C-HDL quando usato insieme a niacina (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio multicentrico, condotto in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra i 45 e i 70, e a basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio di Framingham < 10% in 10 anni), con un valore medio di C-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinca (rilevata dallo spessore intima-medio carotideo – CIMT) sono stati randomizzati a 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno, o placebo, per 2 anni. Rosuvastatina ha significativamente rallentato il tasso di progressione massimo del CIMT per i 12 siti della arteria carotide, rispetto al placebo di –0,0145 mm/anno [95% dell’intervallo di confidenza: –0,0196, –0,0093; p<0,0001]. La modifica dal basale era –0,0014 mm/anno (-0,12%/anno (non significativo)) per rosuvastatina rispetto ad una progressione di +0.0131 mm/anno (1,12%/anno (p < 0,0001)) per il placebo. Non è ancora stata dimostrata una correlazione diretta tra la diminuzione di CIMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. La popolazione studiata in METEOR è a basso rischio per coronaropatia e non rappresenta la popolazione target di rosuvastatina 40 mg. Le dose da 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2).

Nello studio JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary prevention: An intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) relativo alla giustificazione per l'uso delle statine nella prevenzione primaria, l'effetto di rosuvastatina sul verificarsi di eventi di malattia cardiovascolare aterosclerotica maggiore è stato valutato su 17.802 uomini (50 anni) e donne (60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale al placebo (n=8901) o a rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per una durata media di 2 anni.

La concentrazione di colesterolo-LDL si è ridotta del 45% (p < 0,001) nel gruppo con rosuvastatina, rispetto al gruppo con placebo.

In una analisi a posteriori effettuata su un sottogruppo di soggetti ad alto rischio con un valutazione del rischio di Framingham > 20% rispetto al basale (1558 soggetti), si è verificata una significativa riduzione nell'“end-point ” combinato di morte cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio (p=0,028) con il trattamento con rosuvastatina, rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio nel tasso dell'evento per 1000 pazienti/anno era 8,8. La mortalità totale non si è modificata in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). In una analisi a posteriori effettuata su un sottogruppo di soggetti ad alto rischio (9302 soggetti in totale) con un rischio per lo SCORE al basale del 5% (estrapolato al fine di includere i soggetti con più di 65 anni), si è verificata una riduzione significativa nell' “end-point” combinato di morte cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio (p=0,0003), nel trattamento con rosuvastatina, rispetto al placebo. La riduzione assoluta di rischio nel tasso dell'evento è stata di 5.1/1000 pazienti/anno. La mortalità totale non è stata modificata in questo gruppo ad alto rischio (p=0,076).

Nello studio JUPITER si è verificato che il 6,6% di soggetti trattati con rosuvastatina e il 6,2% dei soggetti trattati con placebo hanno interrotto l'uso del farmaco in studio a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla interruzione del trattamento erano sono stati: mialgia (0,3% rosuvastatina, 0,2% placebo), dolore addominale (0,03% rosuvastatina, 0,02% placebo) ed

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esantema (0,02% rosuvastatina, 0,03% placebo). Gli eventi avversi più comuni ad un tasso maggiore o uguale al placebo sono state: infezione delle vie urinarie (8,7% rosuvastatina, 8.6% placebo), nasofaringite (7,6% rosuvastatina, 7.2% placebo), dolore alla schiena (7,6% rosuvastatina, 6,9% placebo) e mialgia (7,6% rosuvastatina, 6.6% placebo).

In uno studio realizzato in doppio-cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 12 settimane (n=176,97 maschi e 79 femmine), seguito da una fase di titolazione della dose di rosuvastatina condotta in aperto per un periodo di 40 settimane (n=173,96 maschi e 77 femmine), i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadio di Tanner II-V, ragazze con menarca risalente ad almeno 1 anno prima), affetti da ipercolesterolemia, hanno ricevuto quotidianamente rosuvastatina alla dose di 5, 10 o 20 mg, oppure placebo per un periodo di 12 settimane e, successivamente, sono stati trattati tutti quotidianamente con rosuvastatina per 40 settimane. All’arruolamento nello studio, circa il 30% dei pazienti aveva un’età compresa tra 10 e 13 anni e approssimativamente il 17%, 18%, 40% e 25% rientrava rispettivamente negli stadi di Tanner II, III, IV e V.

Il colesterolo-LDL si è ridotto, rispettivamente, del 38,3%, 44,6% e 50,0%, con le dosi di rosuvastatina da 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7% del placebo.

Alla fine delle 40 settimane della fase in aperto, con adattamento della dose fino al raggiungimento dell’obiettivo per un massimo di 20 mg al giorno, 70 dei 173 pazienti (40,5%) aveva raggiunto il livello desiderato di colesterolo-LDL, inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso corporeo, indice di massa corporea o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4). Il disegno di questo studio (n=176) non prevedeva il confronto degli eventi avversi rari.

Rosuvastatina è stata studiata in uno studio clinico condotto in aperto, della durata di due anni, di titolazione della dose in funzione dell’obiettivo da raggiungere, condotto su 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote, di età compresa fra 6 e 17 anni (88 maschi e 110 femmine, stadio di Tanner < II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Per i pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64), la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 10 mg una volta al giorno e per i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media percentuale LS dal valore basale di colesterolo-LDL è stata di –43% (livello basale 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ogni fascia di età, le riduzioni medie percentuali di LS dai valori basali di colesterolo-LDL sono state di –43% (livello basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), –45% (Basale: 234 mg/dl, 124 mg/dl ), e –35% (Basale: 241 mg/dL, mese 24: 153 mg/dl), rispettivamente, nei gruppi di età da 6 a <10, da 10 a <14, e da 14 a <18,.

Rosuvastatina 5 mg, 10 mg e 20 mg ha inoltre portato a cambiamenti medi, statisticamente significativi, rispetto al basale, per le seguenti variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: C-HDL, TC, C-non-HDL, C-LDL /C-HDL, TC/C-HDL, TG/C-HDL, C-non-HDL / C-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha portato ad un miglioramento delle risposte sul profilo lipidico e si è mantenuto durante i due anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato rilevato alcun effetto su crescita, peso, BMI o maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4).

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con rosuvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell'ipercoles­terolemia familiare di tipo omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento: la massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 20%.

Distribuzione : rosuvastatina è ampiamente captata dal fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione di C-LDL. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina

Biotrasformazi­one: rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo effettuati utilizzando epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività di inibizione diHMG-CoA reduttasi circolante.

Eliminazione: rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata con le feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta con le urine. Circa il 5% viene escreto con le urine in forma immodificata. L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 19 ore. L'emivita di eliminazione non aumenta ai dosaggi più alti. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina.

Linearità: l’esposizione sistemica verso rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple.

Età e sesso: non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina.

Etnia: studi di farmacocinetica evidenziano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) quando confrontati con la popolazione caucasica; asiatici-indiani mostrano un aumento di circa 1,3 volte di AUC e Cmax mediana. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra i gruppi caucasici e neri.

Insufficienza renale: in uno studio condotto su soggetti con danno renale di vario grado , la presenza di una patologia renale di grado da lieve a moderato non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) si è riscontrato un aumento di a 3 volte della concentrazione plasmatica del farmaco e di 9 volte del metabolita N-desmetil, rispetto ai volontari sani. In soggetti sottoposti a emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario (“steady-state”) sono state circa il 50% maggiori rispetto a quelle riscontrate nei volontari sani.

Insufficienza epatica: in uno studio condotto su soggetti con compromissione epatica di vario grado, non è stata rilevata alcuna evidenza di una aumentata esposizione a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh pari o inferiore a 7. Tuttavia, in due soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 è stata riscontrato un aumento dell’esposizione sistemica di 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh maggiore di 9.

Polimorfismi genetici: La disposizione degli inibitori di HMG-CoA reduttasi, compresa rosuvastatina coinvolge le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con i polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) vi è un rischio di aumento di esposizione a rosuvastatina. I polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati con una più alta esposizione a

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rosuvastatina (AUC) quando comparati con i genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non è stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che sono noti per essere portatori di questi tipi di polimorfismo, si raccomanda una dose giornaliera più bassa di Rosuvastatina

ELC.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale cancerogeno. Non sono stati valutati tests specifici per gli effetti su hERG. Le reazioni avverse non osservate in studi clinici, ma rilevate su animali a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica sono state le seguenti: negli studi di tossicità a dosi ripetute sono stati osservati cambiamenti istopatologici del fegato, probabilmente dovuti all'azione farmacologica di rosuvastatina nel topo, ratto e, in maniera minore, con effetti nella cistifellea nel cane ma non nella scimmia. Inoltre, è stata osservata, nella scimmia e nel cane, tossicità al testicolo alle dosi più alte. Inoltre, a dosi tossiche per la madre, per le quali l’esposizione sistemica era di molte volte superiore al livello di esposizione terapeutico, tossicità riproduttiva è stata evidente nel ratto, con riduzione delle dimensioni della prole, ridotto riduzione del peso della prole e ridotta sopravvivenza dei cuccioli..

6.1 Elenco degli eccipienti

Crospovidone (Tipo A) (E1202) Magnesio stearato (E572)

Lattosio monoidrato

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Triacetina (E1518)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Per i blister in OPA/Al/PVC-Al

21 mesi

Per i flaconi in HDPE

30 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Per i blister in OPA/Al/PVC-Al

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Per i flaconi in HDPE

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/11/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister:

Per 5 mg, 10 mg e 20 mg: blister in OPA/Al/PVC-Al in confezioni da 14 o 28 compresse rivestite con film.

Per 40mg: blister in OPA/Al/PVC-Al in confezioni da 7, 14 o 28 compresse rivestite con film.

Flaconi:

Per 5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg: contenitore bianco opaco in HDPE con chiusura bianca opaca in PP contenente un gel di silice come disseccante, in confezioni da 30 o 90 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Biocon Pharma Ireland Limited

9 Clare Street, Dublin 2

D02 HH30

Irlanda

8 NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Completare con i dati nazionali

9 data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 03/02/2016

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

03/02/2016

11. DOSIMETRIA

Non pertinente