RISEDRONATO TEVA ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Risedronato Teva Italia 35 mg compresse rivestite con film.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 35 mg di Risedronato sodico (equivalenti a 32,5 mg di acido risedronico).

Eccipienti con effetti noti:

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 140 mg di lattosio monoidrato e 33,50 microgrammi di lacca d’alluminio giallo tramonto (E110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, arancione, rotonda, con impresso “R35” su un lato e liscia sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

– Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale, per ridurre il rischio di fratture vertebrali.

– Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale accertata, per ridurre il rischio di fratture dell’anca

(vedere il paragrafo 5.1).

– Trattamento dell’osteoporosi nell’uomo ad alto rischio di fratture (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata negli adulti è di una compressa da 35 mg per via orale una volta a settimana. La compressa deve essere assunta nello stesso giorno di ogni settimana.

I pazienti devono essere informati che, in caso di dimenticanza di una dose, occorre assumere la compressa il giorno in cui ci si ricorda. I pazienti devono poi riprendere ad assumere una compressa alla settimana nello stesso giorno in cui veniva abitualmente assunta la compressa. Non devono essere assunte due compresse nello stesso giorno.

L’assunzione di integratori di calcio e vitamina D deve essere presa in considerazione se l’apporto attraverso l’alimentazione risulta inadeguato.

Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bifosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di Risedronato sodico, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

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Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose, in quanto la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione sono risultati simili negli anziani (> 60 anni di età) a confronto con i soggetti più giovani. Questo è stato osservato anche nella popolazione molto anziana, di età superiore o uguale a 75 anni, in fase post-menopausale.

Danno renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti affetti da compromissione renale da lieve a moderata. L’uso di Risedronato sodico è controindicato nei pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione pediatrica

L’uso di Risedronato sodico non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età a causa della insufficienza di dati sulla sua sicurezza ed efficacia (vedere anche paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

L’assorbimento di Risedronato sodico viene influenzato dal cibo, pertanto per assicurare un assorbimento adeguato i pazienti devono assumere la compressa:

La compressa deve essere deglutita intera e non deve essere succhiata o masticata. Per favorire il transito della compressa nello stomaco, questa deve essere assunta in una posizione eretta con un bicchiere di acqua di rubinetto (≥ 120 ml). I pazienti non devono coricarsi per 30 minuti dopo aver assunto la compressa (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).

– Gravidanza e allattamento.

– Danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Cibi, bevande (diverse dall’acqua di rubinetto) e medicinali contenenti cationi polivalenti (come calcio, magnesio, ferro e alluminio) interferiscono con l'assorbimento dei bifosfonati e non devono essere assunti in concomitanza con Risedronato sodico (vedere paragrafo 4.5). Per ottenere l’efficacia desiderata, è necessario attenersi rigorosamente alle raccomandazioni sulla somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

L’efficacia dei bifosfonati nel trattamento dell’osteoporosi è correlata alla presenza di una bassa densità minerale ossea e/o di una prevalenza di fratture. L’età avanzata o i fattori di rischio clinici per le fratture da soli non sono ragioni sufficienti per iniziare il trattamento dell’osteoporosi con un bifosfonato. L’evidenza a supporto dell’efficacia dei bifosfonati compreso il Risedronato in età molto avanzata (>80 anni) è limitata (vedere paragrafo 5.1).

I bifosfonati sono stati associati a esofagite, gastrite, ulcere esofagee e gastroduodenali. Occorre pertanto adottare cautela:

– Nei pazienti con anamnesi di disturbi esofagei che provocano un ritardo del transito esofageo o dello svuotamento gastrico, ad es. da stenosi o acalasia

– Nei pazienti che non sono in grado di stare in posizione eretta per almeno 30 minuti dopo l’assunzione della compressa

– Se il Risedronato sodico viene somministrato a pazienti con problemi in atto o recenti del tratto gastrointestinale superiore o esofago (incluso l’esofago di Barrett diagnosticato ).

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I medici prescrittori devono sottolineare ai pazienti l’importanza di prestare attenzione alle istruzioni per la somministrazione e di essere attenti a segni e sintomi di potenziali reazioni esofagee. I pazienti devono essere istruiti di rivolgersi al medico tempestivamente qualora sviluppino sintomi di irritazione esofagea come disfagia, dolore alla deglutizione, dolore retrosternale o nuova insorgenza/esa­cerbazione della pirosi.

L’ipocalcemia deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Risedronato sodico. Altri disturbi del metabolismo osseo e minerale (vale a dire disfunzione dell’attività paratiroidea, ipovitaminosi D) devono essere trattati all’inizio della terapia con Risedronato sodico.

L’osteonecrosi della mandibola/mascella, generalmente associata a un’estrazione dentale e/o a un’infezione locale (osteomielite compresa), è stata segnalata nei pazienti affetti da cancro trattati con regimi terapeutici comprendenti bifosfonati, somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti sono stati inoltre sottoposti a chemioterapia e corticosteroidi. Anche nei pazienti affetti da osteoporosi trattati con bifosfonati per via orale è stata segnalata osteonecrosi della mandibola/mascella.

Prendere in considerazione la possibilità di effettuare un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive prima del trattamento con bifosfonati nei pazienti che presentano fattori di rischio concomitanti (ad es. cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).

Durante il trattamento, questi pazienti devono possibilmente evitare procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia odontoiatrica può esacerbare tale condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche, non esistono dati che suggeriscano se la sospensione del trattamento a base di bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella.

Il programma di gestione di ogni paziente deve fondarsi sul parere clinico del medico curante sulla base della singola valutazione rischio/beneficio.

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bifosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bifosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bifosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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Questo medicinale contiene lacca d’alluminio giallo tramonto (E110) e può causare reazioni allergiche.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi d’interazione formali, tuttavia non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali durante gli studi clinici. In studi di fase III con Risedronato sodico somministrato ogni giorno per il trattamento dell’osteoporosi, l'uso di acido acetilsalicilico e FANS è stato segnalato rispettivamente dal 33% e dal 45% dei pazienti. Nello studio di fase III con monosomministra­zione settimanale nelle donne in post-menopausa, l'uso di acido acetilsalicilico e FANS è stato segnalato rispettivamente dal 57% e dal 40% dei pazienti. Tra i soggetti che hanno fatto regolare utilizzo (3 o più giorni la settimana) di acido acetilsalicilico o FANS, l’incidenza degli eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti trattati con Risedronato sodico è stata simile a quella dei pazienti di controllo.

Se considerato appropriato, il Risedronato sodico può essere utilizzato in concomitanza alla somministrazione di integratori estrogenici (solo per le donne).

L’ingestione concomitante di medicinali contenenti cationi polivalenti (ad es. calcio, magnesio, ferro e alluminio) interferisce con l’assorbimento di Risedronato sodico (vedere il paragrafo 4.4).

Il Risedronato sodico non viene metabolizzato per via sistemica, non induce enzimi del citocromo P450 e presenta un basso legame proteico.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Risedronato sodico in donne in gravidanza non sono sufficienti. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Allattamento

Studi condotti su animali indicano che una piccola quantità di Risedronato sodico viene escreta nel latte materno.

Il Risedronato sodico non deve essere usato durante la gravidanza o nelle donne in allattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il Risedronato sodico non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Il Risedronato sodico è stato studiato in studi clinici di fase III condotti su più di 15.000 pazienti.

La maggioranza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici è stata di gravità da lieve a moderata e normalmente non ha richiesto la sospensione della terapia.

Gli eventi avversi segnalati negli studi clinici di fase III nelle donne in post-menopausa con osteoporosi trattate fino a 36 mesi con Risedronato sodico 5 mg/die (n=5020) o con il placebo (n=5048) e considerati possibilmente o probabilmente correlati al Risedronato sodico sono elencati di seguito sulla base della seguente convenzione (le incidenze rispetto al placebo sono indicate tra parentesi):

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea (1,8% vs. 1,4%).

Patologie dell’occhio

Non comune: irite*.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi (5,0% vs. 4,8%), dispepsia (4,5% vs. 4,1%), nausea (4,3% vs. 4,0%), dolore

addominale (3,5% vs. 3,3%), diarrea (3,0% vs. 2,7%);

Non comune: gastrite (0,9% vs. 0,7%), esofagite (0,9% vs. 0,9%), disfagia (0,4% vs. 0,2%), duodenite (0,2% vs. 0,1%), ulcera esofagea (0,2% vs. 0,2%);

Raro: glossite (<0,1% vs. 0,1%), stenosi esofagea (<0,1% vs. 0,0%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: dolore muscoloscheletrico (2,1% vs. 1,9%).

Esami diagnostici

Raro: test di funzionalità epatica anomali.

Nessuna incidenza rilevante da studi clinici di fase III sull’osteoporosi; frequenza basata su dati di eventi avversi/esami di laboratorio/recha­llenge provenienti da studi clinici precedenti.

In uno studio multicentrico in doppio cieco della durata di un anno che ha confrontato la somministrazione giornaliera di 5 mg di Risedronato sodico (n=480) e la somministrazione settimanale di 35 mg di Risedronato sodico (n=485) in donne in post-menopausa con osteoporosi, i profili di sicurezza e tollerabilità generali sono stati simili. Sono stati segnalati i seguenti ulteriori eventi avversi considerati dagli sperimentatori possibilmente o probabilmente correlati al farmaco (incidenza superiore per il gruppo trattato con Risedronato sodico 35 mg rispetto a quello trattato con Risedronato sodico 5 mg): patologie gastrointestinali (1,6% vs. 1,0%) e dolore (1,2% vs. 0,8%).

In uno studio di 2 anni condotto sugli uomini con osteoporosi, la sicurezza generale e la tollerabilità sono state simili tra il gruppo di trattamento e il gruppo placebo. Le reazioni avverse sono state coerenti con quelle precedentemente osservate nelle donne.

Analisi di laboratorio

In alcuni pazienti sono state osservate diminuzioni precoci, transitorie, asintomatiche e lievi dei livelli di calcio e fosfato nel siero.

Durante l’esperienza post-marketing, sono state segnalate le seguenti ulteriori reazioni avverse (frequenza non nota):

Patologie dell’occhio

Uveite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Osteonecrosi mascellare.

Patologie epatobiliari

Gravi disturbi epatici. Nella maggior parte dei casi segnalati, i pazienti sono stati trattati anche con altri medicinali che provocano notoriamente disturbi epatici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Ipersensibilità e reazioni cutanee, tra cui angioedema, eruzione generalizzata, orticaria, reazioni cutanee bollose e vasculite leucocitoclastica, alcune segnalazioni gravi e isolate di sindrome di Stevens Johnson e di necrolisi epidermica tossica.

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Perdita di capelli e/o peli.

Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica.

Durante l’esperienza post-marketing, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

Raro: Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa per la classe dei bifosfonati).

Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Risedronato sodico.

Sintomi

Sono possibili diminuzioni del livello di calcio nel siero in seguito a un sovradosaggio consistente. In alcuni di questi pazienti possono verificarsi anche segni e sintomi di ipocalcemia.

Trattamento

Per legare il Risedronato e diminuire l'assorbimento del Risedronato sodico devono essere somministrati latte o antiacidi contenenti magnesio, calcio o alluminio. In caso di sovradosaggio consistente, prendere in considerazione una lavanda gastrica per eliminare il Risedronato sodico non assorbito.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmaco-terapeutico: Bifosfonati

Codice ATC: M05BA07

Meccanismo d’azione

Il Risedronato sodico è un piridinil bifosfonato che si lega all’idrossiapatite ossea e che inibisce il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Il ricambio osseo diminuisce, mentre l’attività osteoblastica e la mineralizzazione ossea vengono mantenute. In studi preclinici, il Risedronato sodico ha dimostrato di avere una potente attività anti-osteoclastica e anti-riassorbimento e ha aumentato in maniera dose dipendente la massa ossea e la resistenza biomeccanica dell’apparato scheletrico. L’attività di Risedronato sodico è stata confermata attraverso la misurazione di marcatori biochimici per il ricambio osseo durante studi di farmacodinamica e clinici. In studi condotti su donne in post-menopausa, sono state osservate diminuzioni dei marcatori biochimici del ricambio osseo nell’arco di 1 mese che hanno raggiunto il livello massimo in 36 mesi. Le diminuzioni dei marcatori biochimici del ricambio osseo a 12 mesi sono state simili per Risedronato sodico 35 mg somministrato una volta a settimana e 5 mg somministrato ogni giorno.

In uno studio condotto su uomini affetti da osteoporosi, le diminuzioni dei marcatori biochimici del ricambio osseo sono state osservate al primo intervallo di misurazione dopo 3 mesi e sono state nuovamente osservate a 24 mesi.

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Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale

I fattori di rischio associati all’osteoporosi post-menopausale sono diversi e comprendono massa ossea ridotta, bassa densità minerale ossea, menopausa precoce, storia di fumo e anamnesi familiare di osteoporosi. La conseguenza clinica dell’osteoporosi è rappresentata dalle fratture. Il rischio di fratture aumenta proporzionalmente al numero di fattori di rischio.

Sulla base degli effetti sulla variazione media della densità minerale ossea a livello della colonna vertebrale lombare, la somministrazione di 35 mg di Risedronato sodico una volta a settimana (n=485) si è rivelata equivalente alla somministrazione di 5 mg una volta al giorno (n=480) in uno studio multicentrico in doppio cieco della durata di un anno sulle donne in post-menopausa con osteoporosi.

Il programma clinico per Risedronato sodico somministrato una volta al giorno ha studiato l’effetto di Risedronato sodico sul rischio di fratture dell’anca e vertebrali e ha incluso donne in post-menopausa precoce e avanzata con e senza fratture. Sono state studiate dosi giornaliere di 2,5 mg e 5 mg e tutti i gruppi, compresi quelli di controllo, hanno ricevuto calcio e vitamina D (se i livelli al basale erano bassi). Il rischio assoluto e relativo di nuove fratture vertebrali e dell’anca è stato stimato attraverso l’uso di un’analisi del “tempo al primo evento”.

Due studi controllati con placebo (n=3.661) hanno arruolato donne in post-menopausa di età inferiore agli 85 anni con fratture vertebrali al basale. Il Risedronato sodico 5 mg al giorno somministrato per 3 anni ha ridotto il rischio di nuove fratture vertebrali rispetto al gruppo di controllo.

Nelle donne con rispettivamente almeno 2 o 1 frattura vertebrale, la diminuzione del rischio relativo è stata rispettivamente del 49% e del 41% (incidenza di nuove fratture vertebrali con Risedronato sodico rispettivamente del 18,1% e dell'11,3%, con il placebo del 29,0% e del 16,3%). L’effetto del trattamento è stato osservato alla fine del primo anno di trattamento. I benefici sono stati osservati anche nelle donne con fratture multiple al basale. Il risedronato sodico 5 mg al giorno ha inoltre diminuito la perdita di altezza annua a confronto con il gruppo di controllo.

Due ulteriori studi controllati con placebo hanno arruolato donne in post-menopausa di età superiore ai 70 anni con o senza fratture vertebrali al basale. Sono state arruolate donne di 70–79 anni con punteggio T della densità minerale ossea del collo femorale ← 3 DS (range del produttore, vale a dire –2,5 DS usando il NHANES III) e almeno un ulteriore fattore di rischio. Le donne di età ≥80 anni potevano essere arruolate sulla base di almeno un fattore di rischio di tipo non scheletrico di frattura dell’anca o di bassa densità minerale ossea del collo femorale. La significatività statistica dell’efficacia di Risedronato a confronto con il placebo si raggiunge solo se i due gruppi di trattamento 2,5 mg e 5 mg vengono raggruppati. I risultati seguenti si basano solo su un’analisi a-posteriori di sottogruppi definiti dall'esperienza clinica e dalle attuali definizioni di osteoporosi:

– nel sottogruppo di pazienti con punteggio T della densità minerale ossea del collo femorale ← 2,5 DS (NHANES III) e almeno una frattura vertebrale al basale, il Risedronato sodico somministrato per 3 anni ha diminuito il rischio di fratture dell’anca del 46% rispetto al gruppo di controllo (l’incidenza delle fratture dell’anca nei gruppi trattati con il Risedronato sodico 2,5 mg e 5 mg combinati è stata del 3,8%, mentre con il placebo del 7,4%).

– I dati suggeriscono che è possibile osservare una più limitata protezione nei pazienti molto anziani (≥80 anni). Questo può essere dovuto all’importanza crescente di fattori non scheletrici per la frattura dell’anca con l’avanzare dell’età.

– In questi studi, i dati analizzati come endpoint secondario hanno indicato una diminuzione del rischio di nuove fratture vertebrali nei pazienti con bassa densità minerale ossea del collo femorale senza frattura vertebrale e nei pazienti con bassa densità minerale ossea del collo femorale con o senza frattura vertebrale.

Il Risedronato sodico 5 mg al giorno somministrato per 3 anni ha aumentato la densità minerale ossea (DMO) a confronto con il gruppo di controllo a livello di colonna vertebrale lombare, collo femorale, trocantere e polso e ha mantenuto la densità ossea a livello diafisario del radio.

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In una terapia di follow-up di un anno dopo tre anni di trattamento con Risedronato sodico 5 mg al giorno, è stata osservata una rapida reversibilità dell’effetto di soppressione di Risedronato sodico sul tasso di ricambio osseo.

I campioni da biopsia ossea prelevati da donne in post-menopausa trattate con Risedronato sodico 5 mg al giorno per 2–3 anni hanno mostrato una prevista diminuzione moderata del ricambio osseo. L’osso formatosi durante il trattamento con Risedronato sodico è stato di normale struttura lamellare e mineralizzazione ossea. Questi dati, insieme alla minore incidenza di fratture vertebrali correlate all’osteoporosi nelle donne con osteoporosi, sembrano indicare l'assenza di effetti nocivi sulla qualità dell'osso.

I rilievi endoscopici da numerosi pazienti con diversi disturbi gastrointestinali da moderati a gravi sia nei pazienti trattati con Risedronato sodico, sia nei pazienti di controllo non hanno indicato alcuna evidenza di ulcere gastriche, duodenali o esofagee correlate al trattamento in nessun gruppo, sebbene nel gruppo di pazienti trattati con Risedronato sodico sia stata non comunemente osservata duodenite.

Trattamento dell’osteoporosi negli uomini

Risedronato sodico 35 mg una volta a settimana ha dimostrato efficacia negli uomini con osteoporosi (età da 36 a 84 anni) in uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 2 anni condotto su 284 pazienti (Risedronato sodico 35 mg, n=191). Tutti i pazienti hanno ricevuto integratori di calcio e vitamina D.

Gli aumenti della DMO sono stati osservati già 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con Risedronato sodico. Risedronato sodico 35 mg una volta a settimana ha prodotto aumenti medi della DMO a livello di colonna vertebrale lombare, collo femorale, trocantere e anca totale a confronto con il placebo dopo 2 anni di trattamento. L’efficacia anti-fratture non è stata dimostrata in questo studio.

L’effetto sull’osso (aumento della DMO e diminuzione dei marcatori del ricambio osseo) di Risedronato sodico è simile in uomini e donne.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del Risedronato sodico sono state valutate in uno studio di 3 anni (uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, a gruppi paralleli della durata di un anno seguito da 2 anni di trattamento in aperto) in pazienti pediatrici di età compresa tra 4 anni e meno di 16 anni con osteogenesi imperfetta da lieve a moderata. In questo studio, i pazienti di peso 10–30 kg hanno ricevuto 2,5 mg di Risedronato al giorno ed i pazienti di peso superiore a 30 kg hanno ricevuto 5 mg di Risedronato al giorno.

Dopo il completamento della fase di un anno di studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo della DMO della colonna lombare nei pazienti trattati con Risedronato rispetto al gruppo di pazienti trattati con placebo; tuttavia è stata riscontrata un' aumentata incidenza di pazienti con almeno 1 nuova frattura morfometrica vertebrale (identificata da raggi x) nel gruppo di pazienti trattati con Risedronato rispetto al placebo. Durante il periodo di un anno in doppio cieco, la percentuale di pazienti che hanno riportato fratture è stato del 30,9% nel gruppo Risedronato e del 49,0% nel gruppo placebo.

Nel periodo in aperto in cui tutti i pazienti hanno ricevuto Risedronato (dal mese 12 al mese 36), sono state riportate fratture cliniche dal 65,3% dei pazienti inizialmente randomizzati nel gruppo placebo e dal 52,9% dei pazienti inizialmente randomizzati nel gruppo Risedronato. Nel complesso, i risultati non sono sufficienti per sostenere l'uso di Risedronato sodico in pazienti pediatrici affetti da osteogenesi imperfetta da lieve a moderata.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assorbimento dopo una dose orale è relativamente rapido (tmax ~1 ora) ed è indipendente dalla dose nell’intervallo di dose studiato (studio a dose singola, da 2,5 a 30 mg; studi a dose multipla, da 2,5 a 5 mg al giorno e fino a 50 mg con somministrazione settimanale). La biodisponibilità orale media della compressa è

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dello 0,63% ed è diminuita quando il Risedronato sodico è stato somministrato con il cibo. La biodisponibilità è stata simile negli uomini e nelle donne.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è di 6,3 l/kg negli esseri umani. Il legame con le proteine plasmatiche è circa del 24%.

Biotrasformazione

Non c’è evidenza del metabolismo sistemico di Risedronato sodico.

Eliminazione

Circa la metà della dose assorbita viene escreta nelle urine nell’arco di 24 ore e l’85% di una dose endovenosa viene recuperato nelle urine dopo 28 giorni. La clearance renale media è di 105 ml/min e la clearance totale media è di 122 ml/min; tale differenza è probabilmente attribuibile alla clearance dovuta all’assorbimento osseo. La clearance renale non dipende dalla concentrazione e sussiste un rapporto lineare tra clearance renale e clearance della creatinina. Il Risedronato sodico non assorbito viene eliminato inalterato nelle feci. Dopo la somministrazione orale, il profilo concentrazione-tempo presenta tre fasi di eliminazione con un’emivita terminale di 480 ore.

Altre popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Utilizzatori di acido acetilsalicili­co/FANS

Tra i soggetti che hanno fatto regolare utilizzo (3 o più giorni la settimana) di acido acetilsalicilico o FANS, l’incidenza degli eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti trattati con il Risedronato sodico è stata simile a quella dei pazienti di controllo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi tossicologici condotti su ratti e cani, gli effetti tossici epatici dose-dipendenti di Risedronato sodico sono stati osservati principalmente sotto forma di aumenti degli enzimi con alterazioni istologiche nei ratti. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota. La tossicità testicolare si è verificata in ratti e cani ad esposizioni considerate superiori all’esposizione terapeutica per l’essere umano. Le incidenze di irritazione delle vie aeree superiori correlate alla dose sono state osservate frequentemente nei roditori. Sono stati osservati effetti similari con altri bifosfonati. Gli effetti sulle vie respiratorie inferiori sono stati osservati anche in studi a lungo termine su roditori, sebbene la significatività clinica di questi risultati non sia ancora chiara. In studi sulla tossicità riproduttiva a esposizioni analoghe a quella clinica, sono state osservate alterazioni dell’ossificazione nello sterno e/o nel cranio di feti di ratti trattati e ipocalcemia e mortalità nelle femmine gravide che hanno partorito. Non è stata osservata alcuna evidenza di teratogenesi a 3,2 mg/kg/die nel ratto e a 10 mg/kg/die nel coniglio, sebbene siano disponibili solo dati su un numero limitato di conigli. La tossicità materna ha impedito di eseguire test a dosi più elevate. Gli studi sulla genotossicità e sulla cancerogenesi non hanno mostrato alcun rischio particolare per gli esseri umani.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Amido pregelatinizzato (mais)

9

Silice colloidale anidra Sodio stearil fumarato Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

Ossido di ferro giallo (E172)

Polisorbato 80 (E433)

Lacca d’alluminio giallo tramonto (E110)

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister trasparenti in PVC/PVdC – alluminio in una scatola di cartone.

Confezioni blister contenenti: 1, 2, 4, 8, 10, 12, 12 (3×4), 14, 16, 16 (4×4) o 30 compresse.

Confezioni ospedaliere da 4 (4×1), 10 (10×1) o 50 (50×1) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

041551019 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film "1 Compressa In Blister Pvc/Pvdc/Al

041551021 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 2 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

041551033 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 4 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

041551045 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 8 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

041551058 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 041551060 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 12 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 041551072 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 12 (3×4) Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 041551084 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 14 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 041551096 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 16 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 041551108 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 16 (4×4) Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

10

041551110 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

041551122 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 4 (4×1) Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

Confezione Ospedaliera

041551134 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 10 (10×1) Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

Confezione Ospedaliera

041551146 – " 35 Mg Compresse Rivestite Con Film " 50 (50×1) Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

Confezione Ospedaliera