RIGENOL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

RIGENOL 250 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide.

Polvere da bianca a biancastra in capsule rigide di gelatina oblunghe, dimensione “1” con testa di colore blu opaco e corpo di colore marrone opaco, con impresso con inchiostro nero “MCM” sulla testa e “250” sul corpo.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

RIGENOL è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un trapianto allogenico renale, cardiaco o epatico.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con RIGENOL deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.

Posologia

Uso nel trapianto renale:

Adulti : la somministrazione di RIGENOL orale deve iniziare entro le 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato 2 volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Bambini e adolescenti (di età compresa tra 2 e 18 anni) : la dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m2 somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). RIGENOL capsule deve essere prescritto solo a pazienti con una superficie corporea di almeno 1,25 m2. Ai pazienti con superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m2 RIGENOL può essere prescritto alla dose di 750 mg 2 volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g). Ai pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m2 RIGENOL può essere prescritto alla dose giornaliera di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8) rispetto agli adulti, può essere richiesta una temporanea riduzione della dose o un’interruzione; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, inclusa la gravità della reazione.

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Bambini di età inferiore a 2 anni : i dati sulla sicurezza ed efficacia nei bambini al di sotto dei 2 anni di età sono limitati. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche; pertanto non è raccomandato l’uso del medicinale in questo gruppo di età.

Uso nel trapianto cardiaco :

Adulti : la somministrazione di RIGENOL orale deve iniziare entro 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera di 3 g).

Bambini : non sono disponibili dati riguardanti i pazienti pediatrici con trapianto cardiaco.

Uso nel trapianto epatico :

Adulti : RIGENOL per via endovenosa deve essere somministrato nei primi 4 giorni dopo il trapianto epatico, con l’inizio della terapia con RIGENOL subito dopo il trapianto, poiché può essere tollerato. La dose raccomandata orale nei pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrata due volte al giorno (dose giornaliera di 3 g).

Bambini : non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico.

Uso nei pazienti anziani ( ≥ 65 anni ) : per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somminstrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico.

Utilizzo in caso di compromissione renale: nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare < 25 mlmin-11.73 m-2), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, devono essere evitate dosi superiori a 1 g somministrate 2 volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario adattare la posologia (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con grave compromissione renale cronica.

Utilizzo nei casi di compromissione epatica grave : non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.

Trattamento durante episodi di rigetto : l’MPA (acido micofenolico) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non porta a modifiche nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzione della terapia con RIGENOL. Non ci sono motivi per l’aggiustamento della dose di RIGENOL in seguito a rigetto di trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.

4.3 controindicazioni

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a RIGENOL (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, RIGENOL è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile o all’acido micofenolico.

RIGENOL è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).

Per informazioni riguardanti l’uso in gravidanza e la necessità di utilizzare misure contraccettive vedere il paragrafo 4.6.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva che comporta l’associazione di medicinali, incluso RIGENOL, presentano un rischio maggiore di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, 22

soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio appare correlato all’intensità e alla durata dell’immunosop­pressione piuttosto che all’uso di agenti specifici. In generale, per minimizzare il rischio di cancro alla pelle, si consiglia di limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV, indossando abbigliamento protettivo e usando uno schermo solare con elevato fattore di protezione.

I pazienti trattati con RIGENOL devono essere informati circa la necessità di riferire immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, ematomi inattesi, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.

I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso RIGENOL, presentano un rischio maggiore di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoarie), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell’epatite B o il virus dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva, PML, associata a virus JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell’epatite B o dell’epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzione renale o sintomi neurologici.

I pazienti trattati con RIGENOL devono essere monitorati per la neutropenia, che può essere correlata allo stesso RIGENOL, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti che assumono RIGENOL devono sottoporsi a una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese nel secondo e terzo mese di trattamento, e una volta al mese nel corso del primo anno. Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili > 1,3 × 103/µl) può essere opportuno interrompere o terminare RIGENOL.

In pazienti trattati con micofenolato in associazione con altri immunosoppressori sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con RIGENOL. Modifiche alla terapia con RIGENOL nei pazienti trapiantati, devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con RIGENOL le vaccinazioni possono essere meno efficaci, e che l’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale i medici devono fare riferimento alle linee guida nazionali.

Poiché RIGENOL è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi per l’apparato digerente, inclusi casi non frequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, RIGENOL deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia attiva grave all’apparato digerente.

RIGENOL è un inibitore dell’IMPDH (inosina monofosfato deidrogenasi). In teoria, pertanto, deve essere evitato l’utilizzo nei pazienti con rara deficienza ereditaria di ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT) quali la sindrome di Lesch-Nyhan e di Kelley-Seegmiller.

Si raccomanda di non somministrare RIGENOL in associazione con azatioprina poiché la somministrazione concomitante non è stata studiata.

Tenendo conto dell’effetto della colestiramina nel ridurre significativamente l’AUC dell’ MPA, la somministrazione contemporanea di RIGENOL con medicinali che interferiscono sulla circolazione enteroepatica richiede prudenza, in quanto l’efficacia di RIGENOL potrebbe venire diminuita.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con tracrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Aciclovir : quando è stata somministrata l’associazione di micofenolato mofetile con aciclovir, sono state osservate un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla monosomministra­zione di aciclovir. Le modifiche nella farmacocinetica dell’MPAG (il glucuronide fenolico dell’MPA) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per l’escrezione a livello tubulare, aumentando ulteriormente la concentrazione delle due sostanze.

Antiacidi e inibitori della pompa protonica (IPP): è stata osservata una riduzione dell’esposizione all’acido micofenolico (MPA) quando antiacidi, quali idrossido di magnesio ed alluminio, e IPP inclusi lansoprazolo e pantoprazolo, sono stati somministrati insieme a micofenolato mofetile. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto o di perdita del trapianto nei pazienti in trattamento con micofenolato mofetile e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile, ma non inibitori della pompa protonica.

Questi dati supportano l’estrapolazione del risultato a tutti gli antiacidi poiché la riduzione dell’esposizione quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza a idrossido di magnesio e alluminio è notevolmente inferiore rispetto a quando è stato somministrato in concomitanza con IPP:

Colestiramina : in seguito alla somministrazione di una dose singola di 1,5 g di micofenolato mofetile i soggetti normali sani precedentemente trattati con colestiramina 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Deve essere usata cautela durante la somministrazione concomitante in quanto l’efficacia di RIGENOL potrebbe venire diminuita.

Medicinali che interferiscono con la circolazione enteropatica : deve essere usata prudenza con i medicinali che interferiscono con la circolazione enteropatica a causa della potenziale riduzione dell’efficacia di micofenolato mofetile.

Ciclosporina A : il micofenolato mofetile non influenza la farmacocinetica della ciclosporina A (CsA). Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con ciclosporina, si deve prevedere un aumento della AUC dell’MPA del 30% circa.

Ganciclovir : sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir per via endovenosa e degli effetti noti della compromissione renale sulla farmacocinetica di RIGENOL (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare renale) darà luogo ad aumenti nella concentrazione di MPAG e ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di RIGENOL. Nei pazienti con compromissione renale in cui RIGENOL e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, sono somministrati in concomitanza, devono essere osservate le raccomandazioni di dose per il ganciclovir ed i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Contraccettivi orali : la farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono stati influenzati dalla somministrazione concomitante di micofenolato (vedere anche il paragrafo 5.2).

Rifampicina : nei pazienti che non assumono anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’ MPA (AUC0–12h) dal 18 al 70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’ MPA e di modificare 44

conseguentemente la dose di RIGENOL al fine di mantenere l’efficacia clinica in caso di somministrazione concomitante con rifampicina.

Sirolumus : nei pazienti con trapianto renale, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e CsA ha condotto ad una riduzione dell’esposizione all’ MPA del 30–50% rispetto a pazienti che assumono l’associazione di sirolimus e dosi analoghe di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).

Sevelamer : quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con sevelamer sono state osservate riduzioni delle Cmax e AUC0–12 di MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare RIGENOL almeno 1 ora prima o 3 ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’ MPA. Non sono disponibili dati relativi a RIGENOL con leganti del fosfato diversi da sevelamer.

Trimetoprim/sul­fametoxazolo : non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’ MPA.

Norfloxacina e metronidazolo : in volontari sani, non è stata osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente. Tuttavia, l’associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione a MPA di circa il 30% dopo dose singola di micofenolato mofetile.

Ciprofloxacina e amoxicillina + acido clavulanico : riduzioni di circa il 50% delle concentrazioni predose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto renale, nei giorni immediatamente successivi all’inizio di una terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina + acido clavulanico,. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia antibiotica e cessava dopo pochi giorni dall’ interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’ MPA. Pertanto, non sono normalmente indicate modificazioni della dose di RIGENOL in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento con antibiotico.

Tacrolimus : nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo di RIGENOL non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante con tacrolimus. Al contrario, l’AUC del tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno) in pazienti che assumevano tacrolimus. Tuttavia, nei pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata dal micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).

Altre interazioni : la somministrazione contemporanea di probenecid con micofenolato mofetile nelle scimmie aumenta l’AUC plasmatica dell’MPAG di 3 volte. Anche altre sostanze, di cui è nota l’eliminazione attraverso i tubuli renali possono competere con MPAG, aumentando così le concentrazioni plasmatiche di MPAG o di altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

Vaccini vivi : i vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con risposta immunitaria compromessa. La risposta degli anticorpi ad altri vaccini può essere ridotta (vedere anche paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Prima di iniziare la terapia con RIGENOL accertarsi che il test di gravidanza risulti negativo. La terapia con RIGENOL richiede l’uso di un contraccettivo efficace prima dell’inizio della terapia, per la sua intera durata e per 6 settimane dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere istruite a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

L’utilizzo di RIGENOL non è raccomandato durante la gravidanza e deve essere limitato ai casi in cui non è disponibile un trattamento alternativo più idoneo. RIGENOL deve essere usato nelle donne in gravidanza solo se il potenziale beneficio terapeutico è superiore al rischio potenziale per il feto. I dati provenienti dall’uso di micofenolato mofetile nelle donne in gravidanza sono limitati. Tuttavia, nei bambini di pazienti esposte a micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza sono state riportate malformazioni congenite, incluse malformazioni alle orecchie, in particolare orecchio medio/esterno formato in modo anormale o assente. Sono stati riportati casi di aborto spontaneo in pazienti esposte a micofenolato mofetile. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Si è visto che il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se ciò avviene anche nella donna. Poiché il micofenolato mofetile può dare serie reazioni avverse nei lattanti, RIGENOL è controindicato in donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate indicano che un tale effetto è improbabile.

4.8 effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse evidenziate negli studi clinici :

Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito, e c’è evidenza di una frequenza più elevata di alcuni tipi di infezione (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie:

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva che comporta associazioni di medicinali, incluso RIGENOL, sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). La malattia linfoproliferativa o linfoma si è sviluppata nello 0,6% dei pazienti trattati con micofenolato (2 g o 3 g al giorno) in associazione con altri immunosoppressori in studi clinici controllati su pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g), cardiaco ed epatico seguiti per almeno 1 anno. I carcinomi della pelle non-melanomi si sono verificati nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di neoplasie si sono verificati nell’1.1 % dei pazienti. I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inattesa nell’incidenza di neoplasie rispetto ai dati a 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno, ma per meno di 3 anni.

Infezioni opportunistiche:

Tutti i pazienti con trapianto hanno un rischio aumentato di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere pargarafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti trattati con micofenolato (alla dose di 2 g o 3 g al giorno) in associazione con altri immunosoppressori in studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g), cardiaco ed epatico seguiti per almeno 1 anno sono state la candida mucocutanea, viremia/sindrome CMV e herpes simplex. La percentuale di pazienti con viremia/sindrome CMV è stata del 13,5%.

Bambini e adolescenti (di età compresa tra 2 e 18 anni):

In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m2 due volte al giorno, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati nei pazienti adulti a cui è stato somministrato 1 g di micofenolato due volte al giorno. Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica rispetto agli adulti, in particolare nei bambini al di sotto dei 6 anni di età: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.

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Pazienti anziani ( ≥ 65 anni) :

I pazienti anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosop­pressione. I pazienti anziani trattati con RIGENOL come parte di un regime immunosoppressivo di combinazione sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto agli individui più giovani.

Altre reazioni avverse

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse, probabilmente o possibilmente correlate al micofenolato, segnalate in ≥1/10 e in ≥1/100– <1/10 dei pazienti trattati con micofenolato negli studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g), cardiaco ed epatico.

Reazioni avverse probabilmente o possibilmente correlate a micofenolato mofetile, riferite in pazienti trattati con micofenolato mofetile negli studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, quando usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi

All’interno della classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono riportati secondo la frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1,000, < 1/100); raro (≥1/10,000, <1/1,000); molto raro (≤1/10,000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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Nota:

501 pazienti (2 g di micofenolato al giorno), 289 pazienti (3 g di micofenolato al giorno) e 277 pazienti (2 g IV/3 g orali di micofenolato al giorno) sono stati trattati in studi di fase 3 per la prevenzione del rigetto rispettivamente nel trapianto di renale, cardiaco ed epatico.

I seguenti effetti indesiderati coprono le reazioni avverse che si sono verificate nell’esperienza postmarketing :

La tipologia di reazioni avverse riportate successivamente alla commercializzazione di micofenolato sono simili a quelle osservate negli studi controllati nel trapianto renale, cardiaco ed epatico. Ulteriori reazioni avverse segnalate nella fase post-marketing sono riportate di seguito, con le frequenze indicate tra parentesi, se note.

Apparato gastrointestinale : iperplasia gengivale (≥1/100, <1/10), colite, inclusa colite da citomegalovirus (≥1/100, <1/10), pancreatite (≥1/100, <1/10) e atrofia dei villi intestinali.

Disturbi correlati all’immunosop­pressione : infezioni gravi pericolose per la vita incluse meningite, endocardite, tubercolosi e infezione micobatterica atipica. Casi di nefropatia associata al virus BK,, così come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC sono stati

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riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, incluso micofenolato mofetile. Sono stati riportati casi di agranulocitosi (≥1/1000, <1/100) e neutropenia; pertanto si consiglia il regolare monitoraggio dei pazienti che assumono RIGENOL (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi isolati di anemia aplastica e depressione midollare spinale nei pazienti trattati con micofenolato, alcuni dei quali sono risultati fatali.

Patologie del sistema emolinfopoietico : Sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura (PRCA) in pazienti trattati con micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4).

Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, incluso l’anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati riportati in pazienti trattati con micofenalato mofetile. Queste alterazioni non sono comunque associate con un danno della funzionalità dei neutrofili. Queste alterazioni sembrano indicare un “left shift” nella maturità dei neutrofili nelle analisi del sangue, che possono essere interpretate erroneamente come segno di infezione in pazienti immunosoppressi quali quelli trattati con micofenolato mofetile.

Ipersensibilità : sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.

Disturbi congeniti : vedere ulteriori dettagli al paragrafo 4.6.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : in pazienti trattati con micofenolato in associazione con altri immunosoppressori, si sono verificati casi isolati di patologie interstiziali del polmone e fibrosi polmonare alcuni dei quali sono stati fatali.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo.

4.9 sovradosaggio

I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi, non sono stati riportati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.

Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, il dosaggio con RIGENOL deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.4).

É molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali colestiramina, possono rimuovere MPA riducendo la ricircolazione enteroepatica del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC: LO4A A06

Meccanismo d’azione

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Micofenolato mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’acido micofenolico (MPA). MPA è un potente inibitore selettivo, non competitivo e reversibile dell’inosina monofosfato deidrogenasi; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule.

5.2 proprietà farmacocinetiche

In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA. Come evidenziato dalla soppressione del rigetto acuto in seguito a trapianto renale, l’attività immunosoppressiva del micofenolato è correlata alla concentrazione dell’ MPA. In base alla AUC dell’ MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile orale, è del 94% rispetto al micofenolato mofetile per via endovenosa. Il cibo non ha avuto effetto sull’entità dell’assorbimento (AUC di MPA) del micofenolato mofetile quando somministrato alla dose di 1,5 g 2 volte al giorno in pazienti con trapianto renale. Tuttavia, la Cmax di MPA era diminuita del 40% in presenza di cibo.

Il micofenolato mofetile non è misurabile in maniera sistematica nel sangue in seguito a somministrazi­one orale.

In seguito alla ricircolazione enteroepatica, si osservano di solito aumenti secondari nella concentrazione plasmatica a circa 6–12 ore dopo somministrazione della dose. L’associazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell’AUC di MPA di circa il 40% indicando l’importanza del circolo enteroepatico.

L’MPA a concentrazioni clinicamente rilevanti si lega all’albumina plasmatica per il 97%.

L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucuronil transferasi per formare il glucuronide fenolico di MPA (MPAG), che non è farmacologicamente attivo.

Una quantità trascurabile viene eliminata nelle urine come MPA (< 1% della dose). La somministrazione per via orale di micofenolato mofetile radiomarcato produce un completo recupero della dose somministrata, con il 93% della dose somministrata recuperata nelle urine e il 6% recuperato nelle feci. La maggior parte (circa 87%) della dose somministrata viene escreta nelle urine come MPAG.

Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l’MPA e l’MPAG non sono eliminati attraverso l’emodialisi. Tuttavia, a concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (> di 100 µg/ml), vengono eliminate piccole quantità di MPAG.

Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (< 40 giorni dopo il trapianto), i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico avevano l’AUC media di MPA inferiore di circa il 30% e la Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3–6 mesi dopo il trapianto).

Compromissione renale :

In uno studio con dose singola (6 soggetti/grup­po), l’AUC plasmatica media di MPA osservati in soggetti con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare < 25 mlmin-11,73 m-2) è stata di 28–75% più elevata rispetto alle medie osservate nei normali soggetti sani con gradi inferiori di compromissione renale. Tuttavia, l‘AUC media di MPAG era superiore di 3–6 volte nei soggetti con compromissione renale grave rispetto a soggetti con compromissione renale lieve o ai soggetti sani, in accordo con l’eliminazione renale nota di MPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con compromissione re­nale

10 10 cronica grave. Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con trapianto cardiaco o epatico con grave compromissione renale cronica.

Ripresa ritardata della funzione renale

In pazienti in cui l’organo trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l’AUC media di MPA (0–12 ore) è stata paragonabile a quella osservata nei pazienti in cui le funzioni dell’organo trapiantato si instaurano senza ritardo. L’AUC0–12h plasmatica media dell’MPAG era superiore di 2 – 3 volte rispetto ai pazienti in cui le funzioni dell’organo trapiantato si instaurano senza ritardo. Si potrebbe verificare un aumento transitorio della frazione libera e della concentrazione di MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell’organo trapiantato. Non sembra necessario alcun aggiustamento di dose di RIGENOL.

Compromissione epatica :

Nei volontari affetti da cirrosi epatica, l’alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronidazione dell’ MPA. Gli effetti della malattia epatica su questo processo dipendono probabilmente dalla particolare malattia. Tuttavia, malattia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può mostrare un effetto differente.

Bambini e adolescenti (di età compresa tra 2 e 18 anni) :

I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici con trapianto renale cui sono stati somministrati 600 mg/m2 di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Con questa dose sono stati ottenuti valori dell’AUC di MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con micofenolato ad una dose di 1 g due volte al giorno subito dopo il trapianto e nel periodo successivo. I valori di AUC dell’MPA nei diversi gruppi di età erano simili immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo.

Pazienti anziani ( ≥ 65 anni ) :

Il profilo farmacocinetico di micofenolato negli anziani non è stato valutato formalmente.

Contraccettivi orali :

La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di micofenolato (vedere anche il paragrafo 4.5). Uno studio sulla somministrazione contemporanea di micofenolato (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodene (da 0,05 mg a 0,10 mg) condotto in 18 donne senza trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nel corso di 3 cicli mestruali consecutivi, non ha mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante di micofenolato sull’azione soppressiva dell’ovulazione dei contraccettivi orali. I livelli sierici dell’ormone luteinizzante (LH), dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e del progesterone non sono stati influenzati in modo significativo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nei modelli sperimentali, il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava l’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2–3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose clinica raccomandata di 2 g/die e l’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3–2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco alla dose clinica raccomandata di 3 g/die.

Due saggi di genotossicità (saggio in vitro sul linfoma del topo e test del micronucleo midollari del topo in vivo ) hanno mostrato che micofenolato mofetile causa potenzialmente aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere correlati all’attività farmacodinamica, ad es. inibizione della sintesi dei nucleotidi in cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genetica non hanno mostrato attività genotossica.

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A dosi orali fino a 20 mg/kg/die il micofenolato mofetile non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di 2–3 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e 1,3–2 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilità e riproduzione condotto su ratti femmine, dosi orali di 4,5 mg/kg/die anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni (incluse anoftalmia, agnatia e idrocefalia) nella prima generazione. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica a è stata di circa 0,5 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Non è stato evidenziato alcun effetto sulla fertilità o sulla riproduzione nelle femmine della prima o in quelle della generazione successiva.

In studi di teratologia nei ratti e nei conigli, l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (incluse anoftalmia, agnatia e idrocefalia) e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/die (incluse anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno l’esposizione clinica osservata utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die per i pazienti con trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die per i pazienti con trapianto cardiaco. Fare riferimento al paragrafo 4.6.

Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nel ratto, nel topo, nel cane e nella scimmia, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione sistemica minori o uguali all’esposizione clinica alla dose raccomandata di 2 g/die per i pazienti con trapianto di rene. Sono stati osservati effetti gastrointestinali nel cane a livelli di esposizione sistemica minori o uguali all’esposizione clinica alle dosi raccomandate. Nelle scimmie sono stati osservati effetti gastrointestinali e renale coerenti con disidratazione alla dose più elevata (livelli di esposizione sistemica maggiori o uguali all’esposizione clinica). Il profilo di tossicità pre-clinica del micofenolato mofetile sembra essere compatibile con gli effetti avversi osservati negli studi clinici che ora forniscono dati di sicurezza di maggior rilevanza per la popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.8).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula:

amido pregelatinizzato (di mais)

Povidone (PVP K-90)

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Involucro della capsula:

Testa :

indigotina (E132)

Titanio diossido (E171)

Gelatina

Sodio laurilsolfato

Corpo :

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Titanio diossido (E171)

Gelatina

Sodio laurilsolfato

Inchiostro nero contenente:

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Gomma lacca

Ossido di ferro nero (E172)

Potassio idrossido

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Arrow ApS

Sankt Peders Stræde 2, 1

4000 Roskilde

Danimarca

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 040404016 – „250 Mg Capsule Rigide“ 100 Capsule In Blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 040404028 – „250 Mg Capsule Rigide“ 300 Capsule In Blister PVC/PVDC/AL

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Settembre 2011