RHOPHYLAC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Rhophylac 200 microgrammi/2 ml, soluzione iniettabile in siringa pre-riempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni siringa pre-riempita contiene 200 microgrammi (1000 UI) di immunoglobulina umana anti-D*. Un mL contiene 100 microgrammi (500 UI) di immunoglobulina umana anti-D.

Il prodotto contiene un massimo di 25 mg/ml di proteine plasmatiche umane, di cui 10 mg/ml sono costituiti da albumina umana come stabilizzante. Almeno il 95% delle altre proteine plasmatiche è costituito da IgG.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi):

IgG1........84.1 %

IgG2........7.6 %

IgG3........8.1 %

IgG4........1.0%

Il contenuto di immunoglobulina A (IgA) non è superiore a 5 microgrammi/mL.

* Prodotto da plasma di donatori umani.

Eccipienti con effetti noti:

Questo medicinale contiene meno di una mmole di sodio (23 mg) per siringa, quindi è essenzialmente “privo di sodio”.

Rhophylac non contiene conservanti.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Soluzione per iniezione.

La soluzione è limpida o lievemente opalescente e incolore o colore giallo pallido.

Rhophylac ha un’osmolalità di almeno 240 mosmol/kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Prevenzione della isoimmunizzazione Rh(D) in donne Rh(D) -negative

– Profilassi pre-parto programmata

– Profilassi pre-parto conseguente a complicazioni in gravidanza tra cui: Aborto/minaccia di aborto, gravidanza ectopica o mola idatiforme, morte fetale intrauterina, emorragia transplacentare conseguente ad un’emorragia antepartum, amniocentesi, biopsia dei villi coriali, procedure di manipolazioni ostetriche come ad esempio: versione esterna, interventi invasivi, cordocentesi, trauma addominale chiuso o interventi terapeutici sul feto.

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Documento reso disponibile da AIFA il 09/10/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Parto di un neonato Rh(D)-positivo (D, Ddebole, Dparziale)

Si assume che una gravidanza sia Rh(D) incompatibile se il feto/neonato è o Rh(D) positivo o Rh(D) non noto oppure se il padre è o Rh(D) positivo o Rh(D) non noto.

Trattamento di adulti, bambini e adolescenti (0–18 anni) Rh(D) negativi dopo trasfusioni incompatibili di sangue Rh(D) positivo o altri prodotti contenenti globuli rossi, per esempio: concentrato piastrinico.

4.2 posologia e modo di somministrazionela dose di immunoglobulina anti-d deve essere determinata in funzione del livello di esposizione ai globuli rossi (rbcs) rh(d) positivi e in base alla conoscenza che 0,5 ml di concentrato di rbcs rh(d) positivi o 1 ml di sangue rh(d) positivo vengono neutralizzati con circa 10 microgrammi (50 ui) di immunoglobuline anti-d.

Lo schema posologico che segue, viene raccomandato sulla base degli studi clinici condotti con Rhophylac. Per ulteriori dettagli riguardanti studi specifici vedere paragrafo 5.1.

Il dosaggio e lo schema posologico per le immunoglobuline umane anti-D per uso intramuscolare e endovenoso devono anche tenere conto delle raccomandazioni presenti nelle altre linee guida ufficiali.

Prevenzione della isoimmunizzazione Rh(D) in donne Rh(D)-negative:

– Profilassi pre-parto programmata:

Una singola dose di 300 microgrammi tra la 28° e la 30° settimana di gravidanza. Se il bisogno di profilassi pre-parto è identificato nel periodo oltre le 30 settimane di gravidanza, Rhophylac non deve essere negato ma somministrato il prima possibile.

– Profilassi pre-parto conseguente a complicanze in gravidanza:

Una singola dose di 300 microgrammi deve essere somministrata nel più breve tempo possibile e comunque entro 72 ore. Se sono trascorse più di 72 ore, il medicinale non deve essere negato ma somministrato prima possibile. Se necessario la dose può essere ripetuta ad intervalli di 6 – 12 settimane per l’intera durata della gravidanza.

Nell’utilizzo nel post-parto il prodotto deve essere somministrato alla madre il prima possibile entro 72 ore dal parto di un neonato Rh(D)-positivo (D, Ddebole, Dparziale). Se si superano le 72 ore dal parto, il prodotto deve essere comunque somministrato il più presto possibile.

La dose post-parto deve essere comunque somministrata anche quando è stata effettuata una profilassi pre-parto e quando l’attività anticorpale residua della profilassi pre-parto è ancora presente nel siero materno.

Se si sospetta una emorragia materno-fetale massiva (volume dell’emorragia > 4 ml di sangue fetale Rh(D) positivo , ad esempio in caso di anemia fetale/neonatale o di morte fetale intrauterina, deve essere determinata la sua entità con metodi appropriati, ad esempio il test di eluizione acida di Kleihauer-Betke per la determinazione del livello di emoglobina fetale (HbF) o la citometria a flusso per l’identificazione specifica dei RBC Rh(D) positivi. In questi casi devono essere somministrate ulteriori dosi di immunoglobuline anti-D come indicato (10 microgrammi 50 UI) ogni 0,5 ml di RBCs fetali Rh(D) positivi o ogni 1 ml di sangue fetale Rh(D) positivo.

Trasfusioni incompatibili di RBCs in pazienti Rh(D) negativi

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La dose raccomandata è di 20 microgrammi (100 UI) di immunoglobulina anti-D ogni 2 ml di sangue Rh(D)-positivo od ogni 1 ml di RBC Rh(D) positivi concentrati trasfuso. Il dosaggio appropriato deve essere calcolato con la consulenza di uno specialista in materia di trasfusione di sangue. Il test per RBCs Rh(D) positivi deve essere effettuato ogni 48 ore e devono essere somministrate altre immunoglobuline anti–D fino alla scomparsa dal circolo sanguigno dei RBCs Rh(D) positivi. E’ sufficiente una dose massima di 3000 microgrammi (15000 UI), anche se sono stati trasfusi più di 300 ml di sangue Rh(D)-positivo o 150 ml di concentrato di eritrociti Rh(D) positivi. Dato il possibile rischio di emolisi, comunque, si suggerisce di non superare la dose di 3000 microgrammi (15000 UI).

Si raccomanda l’infusione endovenosa in modo tale da raggiungere immediatamente livelli plasmatici adeguati.

Se viene preferita l’iniezione intramuscolare, il volume elevato di prodotto deve essere somministrato in più giorni.

Le dosi raccomandate per la prevenzione della isoimmunizzazione Rh(D) sono riassunte nella se guente tabella:

†La dose di Rhophylac necessita di essere incrementata se il paziente è esposto a un volume > 15 ml di RBCs fetali Rh(D) positivi. In queste condizioni, si seguono le linee guida di dosaggio per l’emorragia materno-fetale massiva.

Popolazione pediatrica

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Documento reso disponibile da AIFA il 09/10/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Poiché la posologia in caso di trasfusione incompatibile dipende dal volume di sangue Rh(D) positivo o dal concentrato di RBCs Rh(D) positivi trasfusi, la dose raccomandata nei bambini e adolescenti (0–18 anni) non è diversa da quella degli adulti. Tuttavia, la dose appropriata deve essere determinata con la consulenza di uno specialista in trasfusioni di sangue.

Uso negli anziani

Poiché la posologia in caso di trasfusione incompatibile dipende dal volume di sangue Rh(D) positivo o dal concentrato di RBCs Rh(D) positivi trasfusi la dose raccomandata nei pazienti anziani (≥ 65 anni di età) non è diversa da quella degli adulti. La dose appropriata deve essere determinata con la consulenza di uno specialista in trasfusioni di sangue.

Come per tutti i prodotti emoderivati, i pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti in seguito alla somministrazione di Rhophylac.

Per via endovenosa o per via intramuscolare, somministrare mediante lenta iniezione.

Se si rende necessaria la somministrazione di dosi totali elevate (> 2 mL in bambini o >5 ml in adulti) e si sceglie l’iniezione intramuscolare, si raccomanda la somministrazione di dosi divise in differenti siti di iniezione.

Se la somministrazione intramuscolare è controindicata (disturbi della coagulazione), Rhophylac deve essere somministrato per via endovenosa.

Obesità

Nei pazienti con un indice di massa corporea (BMI) ≥ 30 deve essere considerata la somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Rhophylac elencati nel paragrafo 6.1.

Ipersensibilità alle immunoglobuline umane.

La via intramuscolare è controindicata in soggetti con trombocitopenia grave o altri disordini dell'emostasi.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Nel caso di uso post-parto, l’immunoglobulina anti D è riservata alla somministrazione materna. Essa non deve essere iniettata al neonato.

Il prodotto non deve essere usato in soggetti Rh(D) positivi né in soggetti precedentemente immunizzati per l’antigene Rh(D).

Ipersensibilità

Le reazioni allergiche all’immunoglobulina anti-D si possono verificare anche in pazienti che hanno tollerato precedenti somministrazioni. I pazienti devono essere informati dei segni precoci delle reazioni di ipersensibilità comprendenti pomfi, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla gravità dell’effetto collaterale. In caso di shock, devono essere osservati gli attuali standard medici per il trattamento dello shock. Se si verificano i sintomi di reazioni di tipo allergico o anafilattico, è necessario sospendere immediatamente la somministrazione.

La concentrazione di IgA nel Rhophylac è risultata essere al di sotto del limite di rilevazione di 5 microgrammi/ml. Tuttavia, il prodotto può contenere tracce di IgA.

Sebbene l’immunoglobulina anti-D sia stata impiegata con successo per il trattamento di pazienti selezionati che presentavano carenza di IgA, i pazienti con deficit di IgA sono a rischio di sviluppare anticorpi IgA e possono andare incontro a reazioni anafilattiche dopo somministrazione _____________­________________________­________________________­________________________­___________4 di componenti del sangue contenenti IgA. Pertanto, il medico deve attentamente valutare il beneficio del trattamento con Rhophylac verso i rischi potenziali di reazioni di ipersensibilità.

Reazioni emolitiche

Pazienti sottoposti a trasfusioni incompatibili, ai quali sono somministrate dosi molto elevate di immunoglobuline anti-D, devono essere attentamente monitorati dal punto di vista clinico e dei parametri biologici per il rischio di una reazione emolitica.

Obesità

Ci sono state segnalazioni di aumentato rischio di mancanza di efficacia in caso di somministrazione intramuscolare di Rhophylac in pazienti con un indice di massa corporea (BMI) ≥ 30. Pertanto, nei pazienti con un BMI ≥ 30 deve essere considerata la somministrazione endovenosa.

Eccipienti

Rhophylac contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per siringa, quindi è essenzialmente “privo di sodio”.

Informazioni sulla sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili

Provvedimenti standard per prevenire infezioni che risultino dall’uso di medicinali derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle singole donazioni e dei pool di plasma per la presenza di specifici marcatori di infezione e l’adozione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione / rimozione dei virus. Ciò nonostante, quando vengono somministrati medicinali derivati da sangue o plasma umano, non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò vale anche per virus sconosciuti o emergenti e per altri patogeni.

I provvedimenti adottati sono considerati efficaci nei confronti di virus capsulati come il virus dell'immunode­ficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV).

Tali provvedimenti possono essere di valore limitato nei confronti di virus non capsulati come il virus dell'epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

Esiste una rassicurante esperienza clinica in merito alla non trasmissione dell’epatite A o del parvovirus B19 con la somministrazione di immunoglobuline e si ritiene anche che il contenuto anticorpale rappresenti un importante contributo alla sicurezza contro i virus.

Si raccomanda fortemente che, ogniqualvolta si somministra Rhophylac ad un paziente, si registrino sia il nome del paziente stesso che il numero di lotto del prodotto, in modo da stabilire un collegamento fra il nome del paziente e il numero del lotto.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vaccini contenenti virus vivi attenuati

L'immunizzazione attiva con vaccini contenenti virus vivi (ad esempio, morbillo, parotite, rosolia o varicella) deve essere differita fino a 3 mesi dall'ultima somministrazione di immunoglobulina anti-D, in quanto può essere compromessa l'efficacia del vaccino contenente virus vivo.

Se vi è necessità di somministrare l’immunoglobulina anti-D da 2 a 4 settimane dopo una vaccinazione con virus vivo, l’efficacia di tale vaccinazione può essere compromessa.

Interferenze con test sierologici.

Dopo l'iniezione di immunoglobulina, il transitorio aumento di vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può causare un risultato falsamente positivo dei test sierologici.

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La trasmissione passiva di anticorpi contro antigeni eritrocitari, es. gruppi sanguigni A, o B, Rh ©, Rh (D) può interferire con alcuni test sierologici per gli anticorpi verso i RBC, ad es. test dell’antiglobulina (Test di Coombs), in modo particolare in neonati Rh(D) positivi la cui madre abbia ricevuto una profilassi pre-parto.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Fertilità

Non sono stati condotti studi della fertilità in animali con Rhophylac. Tuttavia, l’ esperienza clinica con le immunoglobuline umane anti-D suggerisce che non si devono attendere effetti dannosi sulla fertilità.

Gravidanza

Questo medicinale viene usato in gravidanza.

Non sono stati segnalati da studi clinici eventi avversi correlabili con il farmaco in bambini nati da 432 donne che hanno ricevuto una somministrazione pre-parto di 300 microgrammi di Rhophylac.

Allattamento

Questo medicinale può essere usato nelle donne durante il periodo di allattamento.

Le immunoglobuline sono escrete nel latte umano. Non sono stati segnalati da studi clinici eventi avversi correlati con il farmaco in bambini nati da 256 donne che hanno ricevuto una somministrazione post-parto di 300 microgrammi di Rhophylac né in bambini nati da 139 donne che hanno ricevuto una somministrazione post-parto di 200 microgrammi di Rhophylac.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rhophylac non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Reazioni allergiche o di ipersensibilità sono state le più gravi reazioni avverse osservate durante il trattamento; in rari casi esse possono evolvere verso una improvvisa caduta della pressione arteriosa ed uno shock anafilattico anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità a precedenti somministrazioni. In caso di somministrazione delle immunoglobuline anti D per via intramuscolare, possono verificarsi dolore locale e indolenzimento a livello del sito d’iniezione.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse di seguito riportate provengono da studi clinici condotti su 592 pazienti e da esperienza post-marketing. I dati riassunti nella tabella, sotto riportata, sono conformi alla classificazione sistemica organica MedDRA (SOC e Preferred Term Level).

La frequenza è stata valutata secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, fino a <1/10), non comune (≥ 1/1.000, fino a <1/100), raro (≥ 1/10.000, fino a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

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Documento reso disponibile da AIFA il 09/10/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ci sono state segnalazioni spontanee di severa emolisi intravascolare con l’uso di anti-D somministrato per via intravenosa in pazienti Rh(D) positivi affetti da trombocitopenia immune primaria (ITP). Sono stati riportati decessi dovuti a emolisi. L’esatta frequenza di questo evento avverso non è nota.

Per le informazioni sulla sicurezza verso gli agenti trasmissibili, vedere il paragrafo 4.4.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, poiché consente un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: .

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardo il sovradosaggio. Le conseguenze di un sovradosaggio non sono note.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunoglobuline e sieri immuni: immunoglobulina anti-D (Rh). Codice ATC: J06BB01

Rhophylac contiene anticorpi IgG specifici contro l'antigene Rh(D) degli eritrociti umani. Può contenere inoltre anticorpi contro altri antigeni Rh, ad es. anti-Rh C.

Durante la gravidanza, ed in particolare al momento del parto, i RBCs fetali possono penetrare nella circolazione materna. Quando la madre è Rh(D)-negativa ed il feto Rh(D)-positivo, la madre

_____________­________________________­________________________­________________________­___________7 può venire immunizzata all'antigene Rh(D) e può quindi produrre anticorpi anti-Rh(D) che attraversano la placenta e possono causare una malattia emolitica neonatale. L'immunizzazione passiva con gammaglobuline anti-D, se somministrate in quantità appropriate e ad un momento sufficientemente precoce dopo l'esposizione ai RBCs fetali Rh(D)-positivi, previene, nel 99% dei casi, l’immunizzazi­one Rh(D).

Il meccanismo d'azione attraverso il quale l'immunoglobulina anti-D sopprime l'immunizzazione ai RBCs Rh(D)-positivi non è noto. Tale soppressione può essere correlata alla clearance dei RBCs dalla circolazione sistemica prima che essiraggiungano siti immunocompetenti, o può essere dovuta a meccanismi più complessi che coinvolgono il riconoscimento dell'antigene estraneo e la presentazione dell'antigene da parte delle cellule appropriate ai siti appropriati, in presenza o in assenza di anticorpo.

Prevenzione dell’isoimmuniz­zazione dell’Rh(D)

In volontari sani di sesso maschile Rh(D)-negativi, la somministrazione di 200 microgrammi (1000 UI) di Rhophylac sia per via endovenosa che intramuscolare, dopo 48 ore dalla iniezione di 5 ml di RBCs Rh(D)-positivi, ha determinato entro 24 ore una clearance dei RBCs Rh(D)-positivi quasi completa. Mentre la somministrazione endovenosa di Rhophylac ha determinato un inizio istantaneo della scomparsa dei RBCs Rh(D) positivi, l’inizio della loro eliminazione dopo somministrazione del prodotto per via intramuscolare è stato ritardato, in quanto le IgG anti-D devono prima essere assorbite dal sito di iniezione. In media, il 70% dei RBCs Rh(D) positivi iniettati è stato eliminato dopo 2 ore dalla somministrazione endovenosa di Rhophylac. Dopo somministrazione intramuscolare, un simile grado di clearance dei RBCs Rh(D) positivi è stato rilevato dopo 12 ore.

Inoltre, l’efficacia, la sicurezza ed il profilo farmacocinetico di Rhophylac sono supportati dai risultati di tre studi clinici condotti su donne in gravidanza. In uno studio clinico, Rhophylac 200 microgrammi (1000 UI) è stato somministrato post-parto in 139 soggetti sottoposti all’analisi “per protocol”. Negli altri due studi clinici Rhophylac 300 microgrammi (1500 UI) è stato somministrato pre-parto a 408 soggetti sottoposti all’analisi “per protocol” e in aggiunta post- parto a 256 soggetti che hanno dato alla luce un neonato Rh(D) positivo. Nessuna delle donne in gravidanza arruolate in questi studi ha sviluppato anticorpi contro l’antigene Rh(D).

Negli studi clinici con Rhophylac 300, 207 soggetti per protocollo hanno ricevuto la dose di Rhophylac 300 ante-parto per via endovenosa, e 201 soggetti per protocollo l’hanno ricevuta per via intramuscolare. In oltre il 99% dei casi la via di somministrazione prima e dopo il parto è stata la stessa.

Non sono stati condotti studi clinici con Rhophylac a dosi inferiori a 200 microgrammi (1000 UI).

Non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia del Rhophylac in studi clinici condotti su pazienti pediatrici dopo trasfusioni incompatibili di sangue Rh(D) positivo o di altri prodotti contenenti RBCs Rh(D) positivi.

5.2 proprietà farmacocinetichela biodisponibilità di immunoglobuline anti-d umane dopo somministrazione endovenosa è immediata e completa. le igg sono rapidamente distribuite nel plasma e nei fluidi extravascolari.

Le immunoglobuline anti-D umane somministrate per via intramuscolare vengono assorbite lentamente nel circolo del ricevente e raggiungono un picco massimo con un ritardo di 2 – 3 giorni.

Le immunoglobuline anti-D umane hanno una emivita di circa 3 fino a 4 settimane. Tale emivita può variare individualmente da paziente a paziente.

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Le IgG ed i complessi IgG vengono degradati dalle cellule del sistema reticoloendote­liale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Data l’induzione e l’interferenza con anticorpi, vi sono limitati dati preclinici rilevanti per le immunoglobuline anti-D. Le prove di tossicità per dose ripetuta e gli studi di tossicità embrio-fetale non sono stati condotti né è possibile condurli. Non è stato studiato il potenziale mutageno delle immunoglobuline.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Albumina umana

Glicina

Sodio cloruro

Acqua per iniezioni

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

6.3 Periodo di validità3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C).

Non congelare.

Il prodotto non deve essere usato dopo la data di scadenza (SCAD) indicata sulla confezione esterna.

Tenere la siringa nel blister originale nell’imballaggio esterno per tenerla al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Siringa di vetro (Tipo I) pre-riempita contenente 2 ml di soluzione.

Confezione: 1 blister contenente 1 siringa pre-riempita e 1 ago per iniezione.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Rhophylac deve essere portato a temperatura ambiente (25°C) prima dell’uso.

Rhophylac deve essere ispezionato visivamente per la presenza di particelle e alterazione del colore prima della somministrazione.

Non usare soluzioni torbide o che mostrano depositi.

Rhophylacè solo per uso singolo (una siringa – un paziente).

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Str. 76

D-35041 Marburg

Germania

CSL Behring S.p.A.

Viale Del Ghisallo, 20

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Documento reso disponibile da AIFA il 09/10/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

20151 Milano

8. numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

036161014 200 mcg / 2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

5 novembre 2004 / 20 febbraio 2011

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. denominazione del medicinale

Rhophylac 300 microgrammi/2 ml, soluzione iniettabile in siringa pre-riempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni siringa pre-riempita contiene 300 microgrammi (1500 UI) di immunoglobulina umana anti-D*. Un mL contiene 150 microgrammi (750 UI) di immunoglobulina umana anti-D.

Il prodotto contiene un massimo di 30 mg/ml di proteine plasmatiche umane, di cui 10 mg/ml sono costituiti da albumina umana come stabilizzante. Almeno il 95% delle altre proteine plasmatiche è costituito da IgG.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi):

IgG1........84.1 %

IgG2........7.6 %

IgG3........8.1 %

IgG4........1.0%

Il contenuto di immunoglobulina A (IgA) non è superiore a 5 microgrammi/mL.

* Prodotto da plasma di donatori umani.

Eccipienti con effetti noti:

Questo medicinale contiene meno di una mmole di sodio (23 mg) per siringa, quindi è essenzialmente “privo di sodio”.

Rhophylac non contiene conservanti.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione per iniezione.

La soluzione è limpida o lievemente opalescente e incolore o colore giallo pallido.

Rhophylac ha un’osmolalità di almeno 240 mosmol/kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Prevenzione della isoimmunizzazione Rh(D) in donne Rh(D) -negative

– Profilassi pre-parto programmata

– Profilassi pre-parto conseguente a complicazioni in gravidanza tra cui: Aborto/minaccia di aborto, gravidanza ectopica o mola idatiforme, morte fetale intrauterina, emorragia transplacentare conseguente ad un’emorragia antepartum, amniocentesi, biopsia dei villi coriali, procedure di manipolazioni ostetriche come ad esempio: versione esterna, interventi invasivi, cordocentesi, trauma addominale chiuso o interventi terapeutici sul feto.

– Parto di un neonato Rh(D)-positivo (D, Ddebole, Dparziale)

Si assume che una gravidanza sia Rh(D) incompatibile se il feto/neonato è o Rh(D) positivo o Rh(D) non noto oppure se il padre è o Rh(D) positivo o Rh(D) non noto.

Trattamento di adulti, bambini e adolescenti (0–18 anni) Rh(D) negativi dopo trasfusioni incompatibili di sangue Rh(D) positivo o altri prodotti contenenti globuli rossi, per esempio: concentrato piastrinico.

4.2 posologia e modo di somministrazionela dose di immunoglobulina anti-d deve essere determinata in funzione del livello di esposizione ai globuli rossi (rbcs) rh(d) positivi e in base alla conoscenza che 0,5 ml di concentrato di rbcs rh(d) positivi o 1 ml di sangue rh(d) positivo vengono neutralizzati con circa 10 microgrammi (50 ui) di immunoglobuline anti-d.

Lo schema posologico, che segue, viene raccomandato sulla base degli studi clinici condotti con Rhophylac. Per ulteriori dettagli riguardanti studi specifici vedere paragrafo 5.1.

Il dosaggio e lo schema posologico per le immunoglobuline umane anti-D per uso intramuscolare e endovenoso devono anche tenere conto delle raccomandazioni presenti nelle altre linee guida ufficiali.

Prevenzione della isoimmunizzazione Rh(D) in donne Rh(D)-negative:

– Profilassi pre-parto programmata:

Una singola dose di 300 microgrammi tra la 28° e la 30° settimana di gravidanza. Se il bisogno di profilassi pre-parto è identificato nel periodo oltre le 30 settimane di gravidanza, Rhophylac non deve essere negato ma somministrato il prima possibile.

– Profilassi pre-parto conseguente a complicanze in gravidanza:

Una singola dose di 300 microgrammi deve essere somministrata nel più breve tempo possibile e comunque entro 72 ore. Se sono trascorse più di 72 ore, il medicinale non deve essere negato ma somministratoprima possibile. Se necessario la dose può essere ripetuta ad intervalli di 6 – 12 settimane per l’intera durata della gravidanza.

Nell’utilizzo nel post-parto il prodotto deve essere somministrato alla madre il prima possibile entro 72 ore dal parto di un neonato Rh(D)-positivo (D, Ddebole, Dparziale). Se si superano le 72 ore dal parto, il prodotto deve essere comunque somministrato il più presto possibile.

La dose post- parto deve essere comunque somministrata anche quando è stata effettuata una profilassi pre-parto e quando l’attività anticorpale residua della profilassi pre-parto è ancora presente nel siero materno.

Se si sospetta una emorragia materno-fetale massiva (volume dell’emorragia > 4 ml di sangue fetale Rh(D) positivo) ad esempio in caso di anemia fetale/neonatale o di morte fetale intrauterina, deve essere determinata la sua entità con metodi appropriati, ad esempio il test di eluizione acida di Kleihauer-Betke per la determinazione del livello di emoglobina fetale (HbF) o la citometria a flusso per l’identificazione specifica dei RBC Rh(D) positivi. In questi casi devono essere somministrate ulteriori dosi di immunoglobuline anti-D come indicato (10 microgrammi (50 UI) ogni 0,5 ml di RBCs fetali Rh(D) positivi o ogni 1 ml di sangue fetale Rh(D) positivo).

Trasfusioni incompatibili di RBCs in pazienti Rh(D) negativi

La dose raccomandata è di 20 microgrammi (100 UI) di immunoglobulina anti-D ogni 2 ml di sangue Rh(D)-positivo od ogni 1 ml di RBC Rh(D) positive concentrato trasfuso. Il dosaggio appropriato deve essere calcolato con la consulenza di uno specialista in materia di trasfusione di 12 sangue. Il test per RBCs Rh(D) positivi deve essere effettuato ogni 48 ore e devono essere somministrate altre immunoglobuline anti–D fino alla scomparsa dal circolo sanguigno dei RBCs Rh(D) positivi. E’ sufficiente una dose massima di 3000 microgrammi (15000 UI), anche se sono stati trasfusi più di 300 ml di sangue Rh(D)-positivo o 150 ml di concentrato di eritrociti Rh(D) positivi. Dato il possibile rischio di emolisi, comunque, si suggerisce di non superare la dose di 3000 microgrammi (15000 UI).

Si raccomanda l’infusione endovenosa in modo tale da raggiungere immediatamente livelli plasmatici adeguati.

Se viene preferita l’iniezione intramuscolare, il volume elevato di prodotto deve essere somministrato in più giorni.

Le dosi raccomandate per la prevenzione della isoimmunizzazione Rh(D) sono riassunte nella seguente tabella:

†La dose di Rhophylac necessita di essere incrementata se il paziente è esposto a un volume > 15 ml di RBCs fetali Rh(D) positivi. In queste condizioni, seguire le linee guida di dosaggio per l’emorragia materno-fetale massiva.

Popolazione pediatrica

Poiché la posologia in caso di trasfusione incompatibile dipende dal volume di sangue Rh(D) positivo o dal concentrato di RBCs trasfuso, la dose raccomandata nei bambini e adolescenti (0–18 anni) non è diversa da quella degli adulti. Tuttavia, la dose appropriata deve essere determinata con la consulenza di uno specialista in trasfusioni di sangue.

Uso negli anziani

Poiché la posologia in caso di trasfusione incompatibile dipende dal volume di sangue Rh(D) positivo o dal concentrato di RBCs Rh(D) positivi trasfusi, la dose raccomandata nei pazienti anziani (≥ 65 anni di età) non è diversa da quella degli adulti. La dose appropriata deve essere determinata con la consulenza di uno specialista in trasfusioni di sangue.

Come per tutti i prodotti emoderivati, i pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti in seguito alla somministrazione di Rhophylac.

Per via endovenosa o per via intramuscolare, somministrare il prodotto mediante lenta iniezione. Se si rende necessaria la somministrazione di dosi totali elevate (> 2 mL in bambini o > 5 ml in adulti) e si sceglie l’iniezione per via intramuscolare, si raccomanda la somministrazione di dosi divise in differenti siti di iniezione.

Se la somministrazione intramuscolare è controindicata (disturbi della coagulazione), Rhophylac deve essere somministrato per via endovenosa.

Obesità

Nei pazienti con un indice di massa corporea (BMI) ≥ 30 deve essere considerata la somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Rhophylac elencati nel paragrafo 6.1.

Ipersensibilità alle immunoglobuline umane.

La via intramuscolare è controindicata in soggetti con trombocitopenia grave o altri disordini dell'emostasi.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Nel caso di uso post-parto, l’immunoglobulina anti D è riservata alla somministrazione materna. Essa non deve essere iniettata al neonato.

Il prodotto non deve essere usato in soggetti Rh(D) positivi né in soggetti precedentemente immunizzati per l’antigene Rh(D).

Ipersensibilità

Le reazioni allergiche all’immunoglobulina anti-D si possono verificare anche in pazienti che hanno tollerato precedenti somministrazioni. I pazienti devono essere informati dei segni precoci delle reazioni di ipersensibilità comprendenti pomfi, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla gravità dell’effetto collaterale. In caso di shock, devono essere osservati gli attuali standard medici per il trattamento dello shock. Se si verificano i sintomi di reazioni di tipo allergico o anafilattico, è necessario sospendere immediatamente la somministrazione.

La concentrazione di IgA nel Rhophylac è risultata essere al di sotto del limite di rilevazione di 5 microgrammi/ml. Tuttavia, il prodotto può contenere tracce di IgA.

Sebbene l’immunoglobulina anti-D sia stata impiegata con successo per il trattamento di pazienti selezionati che presentavano carenza di IgA, i pazienti con deficit di IgA sono a rischio di sviluppare anticorpi IgA e possono andare incontro a reazioni anafilattiche dopo somministrazione di componenti del sangue contenenti IgA. Pertanto, il medico deve attentamente valutare il beneficio del trattamento con Rhophylac verso i rischi potenziali di reazioni di ipersensibilità.

Reazioni emolitiche

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Pazienti sottoposti a trasfusioni incompatibili, ai quali sono somministrate dosi molto elevate di immunoglobuline anti-D, devono essere attentamente monitorati dal punto di vista clinico e dei parametri biologici per il rischio di una reazione emolitica.

Obesità

Ci sono state segnalazioni di aumentato rischio di mancanza di efficacia in caso di somministrazione intramuscolare di Rhophylac in pazienti con un indice di massa corporea (BMI) ≥ 30. Pertanto, nei pazienti con un BMI ≥ 30 deve essere considerata la somministrazione endovenosa.

Eccipienti

Rhophylac contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per siringa, quindi è essenzialmente “privo di sodio”.

Informazioni sulla sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili

Provvedimenti standard per prevenire infezioni che risultino dall’uso di medicinali derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle singole donazioni e dei pool di plasma per la presenza di specifici marcatori di infezione e l’adozione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione / rimozione dei virus. Ciò nonostante, quando vengono somministrati medicinali derivati da sangue o plasma umano, non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò vale anche per virus sconosciuti o emergenti e per altri patogeni.

I provvedimenti adottati sono considerati efficaci nei confronti di virus capsulati come il virus dell'immunode­ficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV).

Tali provvedimenti possono essere di valore limitato nei confronti di virus non capsulati come il virus dell'epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

Esiste una rassicurante esperienza clinica in merito alla non trasmissione dell’epatite A o del parvovirus B19 con la somministrazione di immunoglobuline e si ritiene anche che il contenuto anticorpale rappresenti un importante contributo alla sicurezza contro i virus.

Si raccomanda fortemente che, ogniqualvolta si somministra Rhophylac ad un paziente, si registrino sia il nome del paziente stesso che il numero di lotto del prodotto, in modo da stabilire un collegamento fra il nome del paziente e il numero del lotto.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vaccini contenenti virus vivi attenuati

L'immunizzazione attiva con vaccini contenenti virus vivi (ad esempio, morbillo, parotite, rosolia o varicella) deve essere differita fino a 3 mesi dall'ultima somministrazione di immunoglobulina anti-D, in quanto può essere compromessa l'efficacia del vaccino contenente virus vivo.

Se vi è necessità di somministrare l’immunoglobulina anti-D da 2 a 4 settimane dopo una vaccinazione con virus vivo, l’efficacia di tale vaccinazione può essere compromessa.

Interferenze con test sierologici.

Dopo l'iniezione di immunoglobulina, il transitorio aumento di vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può causare un risultato falsamente positivo dei test sierologici.

La trasmissione passiva di anticorpi contro antigeni eritrocitari, es. gruppi sanguigni A, o B, Rh ©, Rh (D) può interferire con alcuni test sierologici per gli anticorpi verso i RBC, ad es. test dell’antiglobulina (Test di Coombs), in modo particolare in neonati Rh(D) positivi la cui madre abbia ricevuto una profilassi pre-parto.

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4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Fertilità

Non sono stati condotti studi della fertilità in animali con l’uso di Rhophylac. Tuttavia, l’esperienza clinica con le immunoglobuline umane anti-D suggerisce che non si devono attendere effetti dannosi sulla fertilità.

Gravidanza

Questo medicinale viene usato in gravidanza.

Non sono stati segnalati da studi clinici eventi avversi correlabili con il farmaco in bambini nati da 432 donne che hanno ricevuto una somministrazione pre-parto di 300 microgrammi di Rhophylac.

Allattamento

Questo medicinale può essere usato nelle donne durante il periodo di allattamento.

Le immunoglobuline sono escrete nel latte umano. Non sono stati segnalati da studi clinici eventi avversi correlati con il farmaco in bambini nati da 256 donne che hanno ricevuto una somministrazione postpartum di 300 microgrammi di Rhophylac né in bambini nati da 139 donne che hanno ricevuto una somministrazione postpartum di 200 microgrammi di Rhophylac.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rhophylac non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Reazioni allergiche o di ipersensibilità sono state le più gravi reazioni avverse osservate durante il trattamento; in rari casi esse possono evolvere verso una improvvisa caduta della pressione arteriosa ed uno shock anafilattico anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità a precedenti somministrazioni. In caso di somministrazione delle immunoglobuline anti-D per via intramuscolare, possono verificarsi dolore locale e indolenzimento a livello del sito d’iniezione.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse di seguito riportate provengono da studi clinici condotti su 592 pazienti e da esperienza post-marketing. I dati riassunti nella tabella, sotto riportata, sono conformi alla classificazione sistemica organica MedDRA (SOC e Preferred Term Level).

La frequenza è stata valutata secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, fino a <1/10), non comune (≥ 1/1.000, fino a <1/100), raro (≥ 1/10.000, fino a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Ci sono state segnalazioni spontanee di severa emolisi intravascolare con l’uso di anti-D somministrato per via intravenosa in pazienti Rh(D) positivi affetti da trombocitopenia immune primaria (ITP). Sono stati riportati decessi dovuti a emolisi. L’esatta frequenza di questo evento avverso non è nota.

Per le informazioni sulla sicurezza verso gli agenti trasmissibili, vedere il paragrafo 4.4.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, poiché consente un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: .

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardo il sovradosaggio. Le conseguenze di un sovradosaggio non sono note.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunoglobuline e sieri immuni: immunoglobulina anti-D (Rh).

Codice ATC: J06BB01

Meccanismo d’azione

Rhophylac contiene anticorpi (IgG) specifici contro l'antigene Rh(D) degli eritrociti umani. Può contenere inoltre anticorpi contro altri antigeni Rh, ad es. anti-Rh C.

Durante la gravidanza, ed in particolare al momento del parto, i RBCs fetali possono penetrare nella circolazione materna. Quando la madre è Rh(D)-negativa ed il feto Rh(D)-positivo, la madre può venire immunizzata all'antigene Rh(D) e può quindi produrre anticorpi anti-Rh(D) che

17 attraversano la placenta e possono causare una malattia emolitica neonatale. L'immunizzazione passiva con gammaglobuline anti-D, se somministrate in quantità appropriate e ad un momento sufficientemente precoce dopo l'esposizione ai RBCs fetali Rh(D)-positivi, previene, nel 99% dei casi, l’immunizzazi­one Rh(D).

Il meccanismo d'azione attraverso il quale l'immunoglobulina anti-D sopprime l'immunizzazione ai RBCs Rh(D)-positivi non è noto. Tale soppressione può essere correlata alla clearance dei RBCs dalla circolazione sistemica prima che essi raggiungano siti immunocompetenti, o può essere dovuta a meccanismi più complessi che coinvolgono il riconoscimento dell'antigene estraneo e la presentazione dell'antigene da parte delle cellule appropriate ai siti appropriati, in presenza o in assenza di anticorpo.

Prevenzione dell’isoimmuniz­zazione dell’Rh(D)

In volontari sani di sesso maschile Rh(D)-negativi, la somministrazione di 200 microgrammi (1000 UI) di Rhophylac sia per via endovenosa che intramuscolare, dopo 48 ore dalla iniezione di 5 ml di RBCs Rh(D)-positive, ha determinato entro 24 ore una clearance dei RBCs Rh(D) positivi quasi completa. Mentre la somministrazione endovenosa di Rhophylac ha determinato un inizio istantaneo della scomparsa dei RBCs Rh(D) positivi, l’inizio della loro eliminazione dopo somministrazione del prodotto per via intramuscolare è stato ritardato, in quanto le IgG anti-D devono prima essere assorbite dal sito di iniezione. In media, il 70% dei RBCs Rh(D) positivi iniettati è stato eliminato dopo 2 ore dalla somministrazione endovenosa di Rhophylac. Dopo somministrazione intramuscolare, un simile grado di clearance de RBCs Rh(D) positivi è stato rilevato dopo 12 ore.

Inoltre, l’efficacia, la sicurezza ed il profilo farmacocinetico di Rhophylac sono supportati dai risultati di tre studi clinici condotti su donne in gravidanza. In uno studio clinico, Rhophylac 200 microgrammi (1000 UI) è stato somministrato post-parto in 139 soggetti sottoposti all’analisi “per protocol”. Negli altri due studi clinici Rhophylac 300 microgrammi (1500 UI) è stato somministrato pre-parto a 408 soggetti sottoposti all’analisi “per protocol” e in aggiunta post-parto a 256 soggetti che hanno dato alla luce un neonato Rh(D) positivo. Nessuna delle donne in gravidanza arruolate in questi studi ha sviluppato anticorpi contro l’antigene Rh(D).

Negli studi clinici con Rhophylac 300, 207 soggetti per protocollo hanno ricevuto la dose di Rhophylac 300 ante-parto per via endovenosa, e 201 soggetti per protocollo l’hanno ricevuta per via intramuscolare. In oltre il 99% dei casi la via di somministrazione prima e dopo il parto è stata la stessa.

Non sono stati condotti studi clinici con Rhophylac a dosi inferiori a 200 microgrammi (1000 UI).

Non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia del Rhophylac in studi clinici condotti su pazienti pediatrici nel caso di trasfusioni incompatibili di sangue Rh(D) positivo o di altri prodotti contenenti RBCs Rh(D) positivi.

5.2 proprietà farmacocinetichela biodisponibilità di immunoglobuline anti-d umane dopo somministrazione endovenosa è immediata e completa. le igg sono rapidamente distribuite nel plasma e nei fluidi extravascolari.

Le immunoglobuline anti-D umane somministrate per via intramuscolare vengono assorbite lentamente nel circolo del ricevente e raggiungono un picco massimo con un ritardo di 2 – 3 giorni.

Le immunoglobuline anti-D umane hanno una emivita di circa 3 fino a 4 settimane. Tale emivita può variare individualmente da paziente a paziente.

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Le IgG ed i complessi IgG vengono degradati dalle cellule del sistema reticoloendote­liale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Data l’induzione e l’interferenza con anticorpi, vi sono limitati dati preclinici rilevanti per le immunoglobuline anti-D. Le prove di tossicità per dose ripetuta e gli studi di tossicità embrio-fetale non sono stati condotti né è possibile condurli. Non è stato studiato il potenziale mutageno delle immunoglobuline.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Albumina umana

Glicina

Sodio cloruro

Acqua per iniezioni

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C).

Non congelare.

Il prodotto non deve essere usato dopo la data di scadenza (SCAD) indicata sulla confezione esterna.

Tenere la siringa nel blister originale nell’imballaggio esterno per tenerla al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Siringa di vetro (Tipo I) pre-riempita contenente 2 ml di soluzione.

Confezioni: Confezione singola da 1 blister contenente 1 siringa pre-riempita e 1 ago per iniezione o multipack contenente 5 confezioni singole.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Rhophylac deve essere portato a temperatura ambiente (25°C) prima dell’uso.

Rhophylac deve essere ispezionato visivamente per la presenza di particelle e alterazione del colore prima della somministrazione.

Non usare soluzioni torbide o che mostrano depositi.

Rhophylacè solo per uso singolo (una siringa – un paziente).

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

CSL Behring GmbH

19

Emil-von-Behring-Str. 76

D-35041 Marburg

Germania

CSL Behring S.p.A.

Viale Del Ghisallo, 20

20151 Milano

8. numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

036161026 300 mcg / 2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita