RETSEVMO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Retsevmo 40 mg capsule rigide

Retsevmo 80 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Retsevmo 40 mg capsule rigide

Ciascuna capsula rigida contiene 40 mg di selpercatinib.

Retsevmo 80 mg capsule rigide

Ciascuna capsula rigida contiene 80 mg di selpercatinib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide.

Retsevmo 40 mg capsule rigide

Capsule grigio opaco, 6 × 18 mm (dimensione 2), con impresso in inchiostro nero “Lilly”, “3977” e “40 mg”.

Retsevmo 80 mg capsule rigide

Capsule blu opaco, 8 × 22 mm (dimensione 0), con impresso in inchiostro nero “Lilly”, “2980” e “80 mg”.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Retsevmo come monoterapia è indicato nel trattamento di adulti con:

– cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato RET fusione-positivo che richiede terapia sistemica dopo precedente trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia a base di platino

– cancro della tiroide avanzato RET fusione-positivo che richiede terapia sistemica dopo precedente trattamento con sorafenib e/o lenvatinib

Retsevmo come monoterapia è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con cancro midollare della tiroide (MTC) avanzato con mutazione di RET che richiede terapia sistemica dopo precedente trattamento con cabozantinib e/o vandetanib.

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4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia con Retsevmo deve essere iniziata e supervisionata da medici esperti nell’uso di terapie anti-tumorali.

Test RET

Prima dell’inizio del trattamento con Retsevmo, la presenza di una fusione del gene RET (NSCLC e cancro non-midollare della tiroide) o di mutazione (MTC) deve essere confermata da un test validato.

Posologia

La dose raccomandata di Retsevmo in base al peso corporeo è:

– meno di 50 kg: 120 mg due volte al giorno

– 50 kg o più: 160 mg due volte al giorno.

Se un paziente vomita o salta una dose, deve essere istruito a prendere la dose successiva all’orario programmato; non deve essere assunta una dose aggiuntiva.

Il trattamento deve essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

La dose attuale di selpercatinib deve essere ridotta del 50% se co-somministrata con un forte inibitore del CYP3A. Se viene sospeso l’inibitore del CYP3A, la dose di selpercatinib deve essere aumentata (dopo 3–5 emivite dell’inibitore) alla dose che era utilizzata prima di iniziare l’inibitore.

Aggiustamenti della dose

La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere l’interruzione e/o la riduzione della dose. Le modifiche di dose di Retsevmo sono riassunte nella tabella 1 e nella tabella 2.

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Tabella 2 Modifiche della dose raccomandate a causa di reazioni avverse

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Particolari popolazioni

Anziani

Non è richiesto nessun aggiustamento di dose sulla base dell’età (vedere paragrafo 5.2).

Non sono state osservate differenze complessive negli eventi avversi emersi durante il trattamento o nell’efficacia di selpercatinib tra i pazienti che avevano un’età ≥65 anni e nei pazienti più giovani. Per pazienti ≥75 anni sono disponibili dati limitati.

Compromissione renale

Non sono necessari aggiustamenti di dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Non ci sono dati per pazienti con patologia renale in stadio terminale o in pazienti in dialisi (paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

È importante lo stretto monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Non sono richiesti aggiustamenti di dose per pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (Child-Pugh classe C) devono ricevere una dose di selpercatinib di 80 mg due volte al giorno (paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Retsevmo non deve essere usato in bambini di età inferiore ai 12 anni.

Non sono disponibili dati in bambini o adolescenti con NSCLC o cancro della tiroide RET fusionepositivo. Retsevmo si può usare a partire dall’età di 12 anni per il trattamento di pazienti con MTC con mutazione di RET (vedere paragrafo 5.1). Nel caso di MTC con mutazione di RET sono disponibili

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pochissimi dati in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. I pazienti devono ricevere la dose a seconda del peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).

Modo di somministrazione

Retsevmo è per uso orale.

Le capsule devono essere deglutite intere (i pazienti non devono aprirle, schiacciarle o masticarle prima di deglutirle) e possono essere assunte con o senza cibo.

I pazienti devono assumere le dosi approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.

Retsevmo deve essere accompagnato da un pasto se si usa un inibitore della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5).

Retsevmo deve essere somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di antagonisti del recettore H2 (vedere paragrafo 4.5).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Aumenti di alanino aminotransferasi (ALT)/aspartato aminostransfe­rasi (AST)

Aumenti di ALT di Grado ≥3 e aumenti di AST di Grado ≥3 sono stati segnalati in pazienti trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8). ALT e AST devono essere monitorate prima di iniziare la terapia con selpercatinib, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento, una volta al mese nei successivi 3 mesi di trattamento o come clinicamente indicato. Sulla base dell’innalzamento dei livelli di ALT e AST, selpercatinib può richiedere modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stata segnalata ipertensione (vedere paragrafo 4.8). La pressione sanguigna deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con selpercatinib, monitorata durante il trattamento con selpercatinib e, se necessario, trattata con la terapia antipertensiva standard. In base all’aumento dei livelli di pressione sanguigna, selpercatinib può richiedere modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia antipertensiva.

Prolungamento dell’intervallo QT

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 5.1). Selpercatinib deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni come la sindrome congenita del QT lungo o sindrome del QT lungo acquisita o altre condizioni cliniche che predispongono ad aritmia.

I pazienti devono avere un intervallo QTcF ≤470 ms ed elettroliti sierici entro i limiti di norma prima dell’inizio del trattamento con selpercatinib. Elettrocardiogramma ed elettroliti sierici devono essere monitorati in tutti i pazienti dopo 1 settimana di trattamento con selpercatinib, almeno una volta al mese per i primi 6 mesi o altrimenti come clinicamente indicato, modificando la frequenza sulla base dei fattori di rischio inclusi diarrea, vomito e/o nausea. Ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere corrette prima di iniziare selpercatinib e durante il trattamento. Monitorare l’intervallo

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QT tramite ECG, con più frequenza nei pazienti che richiedono trattamento con farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT.

Selpercatinib potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).

Forti induttori del CYP3A

L’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di diminuire l’efficacia di selpercatinib (vedere paragrafo 4.5).

Donne in età fertile/contrac­cezione nelle donne e negli uomini

Donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib. Uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib (vedere paragrafo 4.6).

Fertilità

Sulla base di evidenze di sicurezza non cliniche, la fertilità maschile e femminile potrebbe essere compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.

Ipersensibilità

È stata segnalata ipersensibilità in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, e la maggioranza di eventi è stata osservata nei pazienti con NSCLC trattati in precedenza con immunoterapia anti PD-1/PD-L1 (vedere paragrafo 4.8). Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con diminuzione concomitante delle piastrine o aumento delle aminotransferasi.

Sospendere selpercatinib se si manifesta ipersensibilità, e iniziare il trattamento con steroidi. Sulla base del grado delle reazioni di ipersensibilità, selpercatinib può richiedere modifiche di dose (vedere paragrafo 4.2). Gli steroidi devono essere continuati fino a che il paziente raggiunge la dose target e poi diminuiti. Interrompere definitivamente selpercatinib nel caso di ipersensibilità ricorrente.

Emorragia

Eventi gravi, inclusa emorragia letale, sono stati segnalati in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib (vedere paragrafo 4.8).

Interrompere definitivamente selpercatinib nei pazienti con emorragia severa o potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

In pazienti trattati con selpercatinib sono stati osservati casi di SLT. Fattori di rischio per SLT includono elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urina acida. Questi pazienti dovrebbero essere attentamente monitorati, trattati come clinicamente indicato e dovrebbe essere considerata una profilassi appropriata che includa l’idratazione.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di selpercatinib

Il metabolismo di selpercatinib avviene attraverso il CYP3A4. Perciò, i medicinali in grado di influenzare l’attività dell’enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di selpercatinib.

In vitro selpercatinib è un substrato per la glicoproteina P (P-gp) e per la proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP). Tuttavia questi trasportatori non sembrano limitare l’assorbimento orale di selpercatinib, poiché la sua biodisponibilità è del 73% e la sua esposizione è aumentata in maniera minima dalla co-somministrazione dell’inibitore della P-gp rifampicina (incremento di circa il 6,5% e 19% rispettivamente nell’AUC0–24 e Cmax di selpercatinib).

Agenti che possono aumentare la concentrazione plasmatica di selpercatinib

La co-somministrazione di una dose singola di 160 mg di selpercatinib con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato la Cmax e AUC di selpercatinib rispettivamente del 30% e 130%, rispetto a selpercatinib somministrato da solo. Se devono essere co-somministrati forti inibitori del CYP3A e/o P-gp, inclusi a titolo esemplificativo, chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazolo e nefazodone, , la dose di selpercatinib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Agenti che possono diminuire la concentrazione plasmatica di selpercatinib

La co-somministrazione di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4 ha portato ad una diminuzione di circa l’87% ed il 70% rispettivamente dell’AUC e Cmax di selpercatinib, rispetto a selpercatinib somministrato da solo. Di conseguenza, l’uso concomitante di un forte induttore del CYP3A4, inclusi a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (Iperico perforato ), deve essere evitato.

Effetti di selpercatinib sulla farmacocinetica di altri medicinali (aumenti nella concentrazione plasmatica)

Substrati sensibili del CYP2C8

Selpercatinib ha aumentato la Cmax e AUC di repaglinide (un substrato del CYP2C8) rispettivamente di circa il 91% e il 188%. Perciò, la co-somministrazione con substrati sensibili del CYP2C8 (per es. odiaquina, cerivastatina, enzalutamide, paclitaxel, repaglinide, torasemide, sorafenib, rosiglitazone, buprenorfina, selexipag, dasabuvir e montelukast) deve essere evitata.

Substrati sensibili del CYP3A4

Selpercatinib ha aumentato la Cmax e AUC di midazolam (un substrato CYP3A4) rispettivamente di circa il 39% e 54%. Perciò, l’uso concomitante di substrati sensibili al CYP3A4 (per es. alfantanil, avanafil, buspirone, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastina, lomitapide, lovastatina, midazolam, naloxegol, nisolpidina, saquinavir, simvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafil) deve essere evitato.

Co-somministrazione di medicinali che agiscono sul pH gastrico

Selpercatinib ha una solubilità pH-dipendente, con una ridotta solubilità a valori di pH più alti.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di selpercatinib quando co-somministrato con dosi giornaliere multiple di ranitidina (antagonista del recettore H2) assunte 2 ore dopo la dose di selpercatinib.

Co-somministrazione con inibitori di pompa protonica

La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) ha diminuito l’AUC0-INF e la Cmax di selpercatinib, quando selpercatinib è stato somministrato a digiuno. La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo non ha

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cambiato in maniera significativa l’AUC0-INF e Cmax di selpercatinib, quando Retsevmo è stato somministrato insieme al cibo.

Co-somministrazione con medicinali che sono substrati di trasportatori

Selpercatinib inibisce la proteina renale di estrusione multifarmaco e di tossine 1 (MATE1). In vivo, può avvenire l’interazione di selpercatinib con substrati clinicamente rilevanti di MATE1, come la creatinina (vedere paragrafo 5.2).

Selpercatinib è un inibitore in vitro di P-gp e BCRP.

Bisogna prestare attenzione quando si assume un substrato di P-gp (per es. fexofenadina, dabigatran etessilato, digossina, colchicina, saxagliptin) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione nelle donne e negli uomini

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l'ultima dose di selpercatinib. Uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di selpercatinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Retsevmo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio sul feto.

Allattamento

Non è noto se selpercatinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Retsevmo e per almeno una settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di selpercatinib sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di

Fertilità

studi sugli animali è probabile che la fertilità femminile e maschile sia compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 5.3). Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Retsevmo può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione mentre guidano o usano macchinari nel caso manifestino stanchezza o capogiri durante il trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 4.8).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse gravi al farmaco (ADR) più comuni sono ipertensione (0,9%), aspartato aminotransferasi (AST) aumentata (1,6%) e alanino aminotransferasi (ALT) aumentata (1,6%).

A causa di eventi avversi emersi durante il trattamento, nel 6,0% dei pazienti è avvenuta la interruzione definitiva di Retsevmo, indipendentemente dall’attribuzione. ADR che hanno portato all’ interruzione definitiva del trattamento (2 o più pazienti) hanno incluso ALT aumentata (0,4%), AST aumentata (0,3%), ipersensibilità (0,4%) e trombocitopenia (0,3%).

Tabella delle reazioni avverse

Le ADR segnalate nei 746 pazienti trattati con selpercatinib sono elencate nella tabella 3.

Le ADR sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Il tempo mediano di trattamento con selpercatinib è stato di 11,07 mesi.

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a Reazioni di ipersensibilità sono state caratterizzate da eruzione maculo-papulare, spesso preceduta da febbre associata a artralgia/mialgia durante il primo ciclo di trattamento del paziente (tipicamente tra i giorni 7–21).

b Sulla base delle valutazioni di laboratorio. Sono inclusi solo pazienti con un risultato al basale e almeno un risultato post-basale.

c Termini consolidati

d Per ulteriori caratterizzazioni vedere la descrizione delle reazioni avverse selezionate.

*Include solo reazioni avverse di grado 3.

Descrizione di reazioni averse selezionate

Innalzamento delle aminotransferasi (AST / ALT aumentate)

Sulla base della valutazione di laboratorio, sono stati segnalati innalzamenti di ALT e AST rispettivamente nel 49,5% e 55% dei pazienti. Innalzamenti di grado 3 o 4 di ALT o AST sono stati segnalati rispettivamente nel 10,6% e 9,0% dei pazienti.

Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 4,1 settimane per l’aumento di AST (range: 0,7; 108,1) e di 4,1 settimane per l’aumento di ALT (range: 0,9; 111,1).

Si raccomanda la modifica del dosaggio per pazienti che sviluppano aumento di ALT o AST di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).

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Prolungamento dell’intervallo QT

La revisione dei dati dell’ECG ha mostrato che il 6,2% dei pazienti aveva registrato un valore massimo post-basale di QTcF >500 msec e il 17,5% un incremento massimo dal basale nell’intervallo QTcF >60 msec. Al momento dell’ultima misurazione post-basale, nel 2,6% dei pazienti è stato segnalato un aumento nel valore del QTc >60 msec.

Non sono stati segnalati casi di Torsade de pointes, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o flutter ventricolare. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa del prolungamento QT. Retsevmo può richiedere interruzione o modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ipertensione

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, l’aumento mediano massimo della pressione sistolica dal basale era di 29 mm Hg (range: –11, +96). Solo il 13% dei pazienti ha mantenuto il livello basale durante il trattamento; il 45% ha avuto un aumento di 1 grado, il 32,7% di 2 gradi e l’8,3% di 3 gradi. L’ipertensione è stata segnalata nel 41,9% dei pazienti con storia di ipertensione (26,9% di grado 3) e nel 34,2% di pazienti senza storia di ipertensione (14,1% di grado 3, 4).

Complessivamente, un totale pari al 19,4% ha manifestato ipertensione di grado 3 emergente dal trattamento (definita come una pressione sistolica massima superiore a 160 mm Hg). I risultati sulla pressione diastolica erano simili ma gli incrementi sono stati di minore entità.

Nessun paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa dell’ipertensione. È raccomandata la modifica della dose in pazienti che sviluppano ipertensione (vedere paragrafo 4.2). Selpercatinib deve essere interrotto in maniera definitiva se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia anti-ipertensiva (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità

Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con concomitante diminuzione delle piastrine o incremento dell’aminotran­sferasi.

Nello studio LIBRETTO-001, il 24,7% (184/746) dei pazienti trattati con selpercatinib aveva ricevuto precedentemente immunoterapia con anti PD-1/PD-L1. L’ipersensibilità si è verificata in un totale del 5,2% (39/746) dei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, inclusa l’ipersensibilità di grado 3 nell’1,7% (13/746) dei pazienti.

Dei 39 pazienti con ipersensibilità, il 64,1% (25/39) era affetto da NSCLC e aveva ricevuto precedente immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.

Ipersensibilità di grado 3 si è manifestata nel 3,8% (7/184) dei pazienti precedentemente trattati con immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.

Il tempo mediano per l’insorgenza era di 1,9 settimane (range tra 0,9 settimane e 77 settimane): 1,7 settimane nei pazienti con precedente immunoterapia anti-PD/PD-L1 e 8,9 settimane nei pazienti che erano naïve all’immunoterapia.

Retsevmo potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).

Emorragie

Eventi emorragici di Grado ≥3 si sono verificati nel 2,4% dei pazienti trattati con selpercatinib, inclusi 3 pazienti (0,4%) con eventi emorragici fatali, un caso di emorragia cerebrale, un caso di emorragia dal sito di tracheostomia e un caso di emottisi. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 12,8 settimane (range: tra 0,1 e 124,3 settimane).

Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con emorragia severa o potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.2).

Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari

Pazienti pediatrici

Nel LIBRETTO-001 vi erano 3 pazienti di età < 18 anni (range: 15–17 anni). La sicurezza di selpercatinib in ragazzi di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita.

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Anziani

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, il 24,5% era di età ≥65–74 anni, 8,2% era di età compresa tra 75 e 84 anni e l’1,07% di età ≥ 85 anni. La frequenza degli eventi avversi gravi è stata più alta nei pazienti di età ≥65–74 anni (43,2%), 75–84 anni (50,8%) e ≥85 anni (62,5%) rispetto ai pazienti di età <65 anni (29,8%).

La frequenza degli eventi avversi gravi che hanno portato all’interruzione di selpercatinib era più alta nei pazienti di età ≥65–74 anni (6,0%), 75–84 anni (13,1%) e ≥ 85 anni (12,5%) rispetto ai pazienti di età <65 anni (3,2%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non sono stati stabiliti i sintomi del sovradosaggio. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere fornita una terapia di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici e agenti immunomodulatori, agenti antineoplastici inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01EX22.

Meccanismo d’azione

Selpercatinib è un inibitore del recettore tirosin chinasico riarrangiato durante la transfezione (rearranged during transfection , RET). Selpercatinib ha inibito isoforme wild type di RET e numerose isoforme mutate di RET così come VEGFR1 e VEGFR3 con valori di IC50 che vanno da 0,92 nM a 67,8 nM. In altri saggi enzimatici, selpercatinib ha inibito anche FGFR 1, 2 e 3 a concentrazioni più alte di quelle che erano ancora clinicamente ottenibili. In un saggio di legame, alla concentrazione di 1 µM di selpercatinib, è stata osservata una significativa attività di legame antagonista (>50%) per il trasportatore 5-HT (serotonina) (70,2% antagonista) e per l’adrenorecettore α2C (51,7% antagonista). La concentrazione di 1 µM è circa 7 volte superiore alla concentrazione massima plasmatica libera della dose efficace di selpercatinib.

Alcune mutazioni puntiformi di RET o riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono fusioni in frame di RET con vari partner possono dare origine a proteine RET di fusione chimeriche costitutivamente attive, che possono agire come driver oncogenici, promuovendo la proliferazione di linee cellulari tumorali. Nei modelli tumorali in vitro e in vivo selpercatinib ha dimostrato attività antitumorale in cellule portatrici dell’attivazione costitutiva della proteina RET risultante da fusioni e mutazioni geniche, inclusi CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M e RET M918T. In aggiunta, selpercatinib ha mostrato attività antitumorale nei topi in cui era stato impiantato a livello intracranico un tumore RET fusione-positivo derivato da un paziente.

Effetti farmacodinamici

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio approfondito sul QT con 32 soggetti sani come controllo positivo, non sono stati rilevati cambiamenti considerevoli (cioè >20 ms) nell’intervallo QTcF a concentrazioni di selpercatinib simili a quelle osservate con le schede di dosaggio terapeutico. Un’analisi esposizione-risposta ha indicato

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che concentrazioni al di sopra di quelle terapeutiche possono portare ad un incremento nel QTc > 20 ms.

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT. Di conseguenza, nei pazienti può essere necessaria interruzione o modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Retsevmo è stata valutata in pazienti adulti con NSCLC avanzato RET fusione-positivo e cancro della tiroide RET fusione-positivo e in pazienti adulti e adolescenti con MTC e mutazione di RET arruolati in uno studio multicentrico di fase 1/2, in aperto, a braccio singolo: lo studio LIBRETTO-001. Lo studio era costituito da due parti: la fase 1 (incremento della dose) e la fase 2 (espansione della dose). L’obiettivo primario della fase 1 è stato determinare la dose di selpercatinib raccomandata per la fase 2. L’obiettivo primario della fase 2 è stato valutare l’attività anti-tumorale di selpercatinib attraverso la determinazione dell’ORR (tasso di risposta obiettiva), valutato da un comitato di revisione indipendente. Sono stati arruolati pazienti con patologia misurabile o nonmisurabile come determinato dai criteri RECIST 1.1, con evidenza di un’alterazione del gene RET nel tumore e che avevano fallito o erano intolleranti allo standard di cura. Pazienti con metastasi del SNC erano eleggibili se stabili, mentre sono stati esclusi pazienti con tumore primario sintomatico, a carico del SNC e metastasi sintomatiche, carcinomatosi leptomeningea o compressione del midollo spinale. Sono stati esclusi pazienti con alterazione driver primaria nota diversa da RET, patologia cardiovascolare in atto clinicamente significativa o anamnesi di infarto del miocardio, intervallo QTcF >470 msec.

Pazienti nella fase 2 dello studio hanno ricevuto Retsevmo 160 mg per via orale due volte al giorno fino a tossicità inaccettabile o progressione di malattia. L’identificazione di un’alterazione del gene RET è stata determinata in maniera prospettica in laboratori locali che usavano sequenziamento di nuova generazione (NGS), reazioni a catena della polimerasi (PCR) o ibridizzazione fluorescente in situ (FISH). Le principali misure dell’esito di efficacia sono state il tasso di risposta complessiva (ORR) e la durata della risposta (DOR), determinati in cieco da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri RECIST v1.1.

Cancro del polmone non a piccole cellule RET fusione-positivo – precedentemente trattato

Dei pazienti con NSCLC RET fusione-positivi precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino ed arruolati nel LIBRETTO-001, 218 pazienti hanno avuto la possibilità di essere seguiti per almeno 6 mesi e sono stati considerati eleggibili per la valutazione dell’efficacia. La valutazione primaria di efficacia per NSCLC RET fusione-positivi si è basata sui primi 105 dei 218 pazienti arruolati in maniera sequenziale. I pazienti arruolati nel LIBRETTO-001 erano affetti da NSCLC avanzato RET fusione-positivo. La maggior parte dei pazienti aveva un NSCLC non squamoso e un paziente aveva NSCLC squamoso. Per la popolazione dell’analisi primaria, l’età mediana era di 61 anni (con un range tra 23 e 81 anni), il 41,0% dei pazienti era di sesso maschile, il 52,4% dei pazienti era bianco mentre il 38,1% era di origine asiatica, il 4,8% nero e il 3,8% ispanico/latino e il 71,4% non era mai stato fumatore. All’arruolamento la maggior parte dei pazienti (98%) presentava patologia metastatica e l’80% aveva una malattia in stadio 4 alla diagnosi. L’ECOG performance status era 0–1 (98,1%) o 2 (1,9%) e il 98,1% dei pazienti presentava una patologia metastatica. Il 100% dei pazienti (n=105) aveva ricevuto precedente terapia sistemica con una mediana di 3 precedenti regimi sistemici (range 1–15) e il 56,2% (n=59) aveva ricevuto 3 o più regimi sistemici. I trattamenti precedenti includevano terapia con anti PD1/PD-L1 (55,2%), inibitori multi-chinasici (MKI) (47,6%) e taxani (35,2%). Il 49,2% aveva ricevuto un’altra terapia sistemica. Il partner di fusione più comune era KIF5B (56,2%), seguito da CCDC6 (22,9%) e da NCOA4 (1,9%). I risultati di efficacia per i NSCLC RET fusione-positivi precedentemente trattati sono riassunti nella tabella 4.

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Tabella 4 Risposte obiettive e durata della risposta

NS = non stimabile

*La durata mediana del follow-up è stata 15,67 mesi (25°, 75° percentile: 12,1, 18,2) per i primi 105 pazienti e 11,9 mesi (25°, 75° percentile: 7,4, 15,9) per 218 pazienti valutabili per efficacia.

Risposta del SNC nel NSCLC RET fusione-positivo

Tra i 253 pazienti RET fusione-positivi (indipendente dal set di analisi), 96 avevano metastasi del SNC e 23 avevano lesioni misurabili del SNC secondo la valutazione dell’IRC. L’ORR nei pazienti valutabili è stata dell’87% (20/23; IC al 95% : 66,4, 97,2). La DOR è stata di 9,36 mesi (range: 2,823,9+).

Cancro della tiroide RET fusione-positivo pretrattato

Dei pazienti con cancro della tiroide RET fusione-positivo precedentemente trattati con terapia sistemica diversa dallo iodio radioattivo e che sono stati arruolati nel LIBRETTO-001, 22 pazienti hanno avuto la possibilità di essere seguiti per almeno 6 mesi e sono stati considerati eleggibili per la valutazione dell’efficacia. La valutazione primaria dell’efficacia si è basata sui primi 19 pazienti dei 22 pazienti arruolati in maniera sequenziale. Per la popolazione dell’analisi primaria, l’età mediana è stata di 54 anni (range tra 25 e 88 anni), il 47,4% dei pazienti era di sesso maschile, il 73,7% dei pazienti era di razza bianca, mentre il 10,5% era asiatico, il 5,3% nero e il 5,3% era ispanico/latino. L’ECOG performance status era 0–1 (89,5%) o 2 (10,5%). Il 100% dei pazienti aveva malattia metastatica. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 4 terapie sistemiche precedenti (range: 1–7). Le terapie precedenti includevano iodio radioattivo (84,2%), MKI (78,9%). Il 42,1% aveva ricevuto altre terapie sistemiche. Le diverse istologie rappresentate tra i 19 pazienti includevano: papillare (n = 13), scarsamente differenziato (n = 3), anaplastico (n = 2) e a cellule di Hurtle (n = 1). Il partner di fusione più comune è stato CCDC6 (47,4%) seguito da NCOA4 (31,6%).

I risultati di efficacia nel cancro della tiroide precedentemente trattato RET fusione-positivo sono riassunti nella tabella 5.

Tabella 5 Risposte obiettive e durata della risposta

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NS = non stimabile

*La mediana della durata del follow up è stata 20,27 mesi (25t°, 75° percentile: 12,9, 25,4) per i primi 19 pazienti e 20,27 mesi (25°, 75° percentile: 12,6, 25,4) per i 22 pazienti valutabili per efficacia.

Cancro midollare della tiroide con mutazione di RET- pretrattato

Tra i pazienti con MTC con mutazione di RET precedentemente trattati con cabozantinib e/o vandetanib ed arruolati nel LIBRETTO-001, 143 pazienti hanno avuto l’opportunità di essere seguiti per almeno 6 mesi e sono stati considerati eleggibili per la valutazione dell’efficacia. La valutazione primaria dell’efficacia per il MTC con mutazione di RET si è basata sui primi 55 pazienti dei 143 pazienti arruolati in maniera sequenziale. Per la popolazione dell’analisi primaria, l’età mediana era di 57 anni (range tra 17 e 84 anni); 1 paziente (1,3%) aveva un’età <18 anni. Il 65,5% dei pazienti era di sesso maschile. L’89,1% dei pazienti era di razza bianca, mentre lo 0% era asiatico, l’1,8% era nero ed il 7,3% era ispanico/latino. L’ECOG performance status era 0–1 (95,0%) o 2 (5,5%). Il 98,2% dei pazienti aveva patologia metastatica. La mutazione più comune era M918T (60%), seguita da mutazioni della cisteina extracellulare (12,7%), il 100% (n = 55) dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia sistemica con una mediana di 2 precedenti regimi sistemici e il 32,7% (n = 18) aveva ricevuto 3 o più regimi sistemici.

I risultati di efficacia nel MTC con mutazione di RET precedentemente trattato sono riassunti nella tabella 6.

NS = non stimabile

*La durata mediana del follow up per i primi 55 pazienti è stata di 17,45 mesi (25°, 75° percentile: 12,9, 22,0) e 10,05 mesi (25°, 75° percentile: 5,9, 15,9) per i 143 pazienti valutabili per l’efficacia.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con selpercatinib nei pazienti di età pari o inferiore a 6 mesi con tumori solidi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con selpercatinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per i tumori solidi recidivi/refrat­tari, inclusi tumori solidi RET fusione-positivi, il cancro midollare della tiroide con mutazione di RET e altri tumori con alterazione/at­tivazione RET (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Autorizzazione subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di selpercatinib sono state valutate in pazienti con tumore solido localmente avanzato o metastatico a cui è stato somministrato selpercatinib due volte al giorno alla dose di 160 mg, salvo diversamente specificato. L’AUC e Cmax di selpercatinib allo stato stazionario sono aumentate in modo proporzionale, da lineare a sovradosaggio, nell’intervallo di dose compreso tra 20 mg una volta al giorno e 240 mg due volte al giorno.

Lo stato stazionario è stato raggiunto approssimativamente entro 7 giorni e il rapporto di accumulo mediano dopo somministrazione di 160 mg di selpercatinib due volte al giorno è stato di 3,4 volte. La Cmax mediana di selpercatinib allo stato stazionario [coefficiente di variazione (CV%)] è stata 2,980 (53%) ng/mL e l’AUC0–24h è stata 51,600 (58%) ng*h/mL.

Studi in vitro indicano che selpercatinib non inibisce o induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Studi in vitro indicano che selpercatinib inibisce MATE1, P-gp e BCRP, ma non inibisce OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti. Selpercatinib può aumentare la creatinina sierica diminuendo la secrezione renale tubulare della creatinina attraverso l’inibizione di MATE1.

Assorbimento

Dopo una dose orale di 160 mg, Retsevmo è stato rapidamente assorbito con Tmax approssimativamente di 2 ore. La media geometrica della biodisponibilità assoluta è stata del 73,2% (range: 60,2–81,5%),

Effetto del cibo

Rispetto all’AUC e Cmax di selpercatinib a digiuno, l’AUC di selpercatinib è aumentata del 9% e la Cmax ridotta del 14% dopo somministrazione orale a pazienti sani, di una dose singola da 160 mg assunta insieme ad un pasto ricco di grassi. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti. Pertanto selpercatinib può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume medio (CV%) di distribuzione di selpercatinib (Vss/F) stimato dall’analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione è di 191 (69%) L a seguito di somministrazione orale di selpercatinib in pazienti adulti. Selpercatinib in vitro è legato per il 96% alle proteine plasmatiche dell’uomo e il legame è indipendente dalla concentrazione. Il rapporto di concentrazione sangue-plasma è dello 0,7.

Biotrasformazione

Selpercatinib è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 160 mg di selpercatinib radiomarcato con [14C] in soggetti sani, selpercatinib immodificato costituiva l’86% dei componenti radioattivi misurati nel plasma.

Eliminazione

La clearance media (CV%) di selpercatinib (CL/F) è di 6,0 (49%) L/h e l’emivita è di 22 ore dopo somministrazione orale di selpercatinib in pazienti adulti. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 160 mg di selpercatinib radiomarcato con [14C] in soggetti sani, il 69% (14% immodificata) della radioattività è stato escreto per via fecale e il 24% (11,5% immodificato) è stato trovato nelle urine.

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Popolazioni particolari

Età, sesso e peso corporeo

L’età (range tra 15 e 90 anni) o il sesso non hanno avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica di Retsevmo. Pazienti con un peso corporeo ≤50 kg devono iniziare il trattamento con Retsevmo con una dose di 120 mg due volte al giorno, mentre i pazienti di peso >50 kg devono iniziare il trattamento con Retsevmo con una dose di 160 mg due volte al giorno.

Compromissione epatica

L’AUC0-∞ di selpercatinib è aumentata del 7% in soggetti con classificazione Child-Pugh lieve, del 32% in soggetti con classificazione moderata. Pertanto l’esposizione (AUC) a selpercatinib in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh classe A e B) è paragonabile all’esposizione in soggetti sani quando viene somministrata una dose di 160 mg.

L’AUC0-∞ di selpercatinib è aumentata del 77% nei soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C). Esistono dati limitati sulla sicurezza di selpercatinib in pazienti con compromissione epatica severa. Per questo motivo è raccomandata la modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica severa (paragrafo 4.2).

Compromissione renale

In uno studio di farmacologia che usava dosi singole di selpercatinib 160 mg, l’esposizione (AUC) era immodificata in soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Nefropatia allo stadio terminale (eGFR<15 mL/min) e pazienti dializzati non sono stati studiati.

Popolazione pediatrica

Sulla base di limitati dati di farmacocinetica, la Cmax e l’AUC erano simili nei pazienti adolescenti, di età compresa tra 12 e 18 anni, e negli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi a dosi ripetute sono stati condotti su ratti e maialini per caratterizzare la tossicità. Gli organi target della tossicità comuni a ratti e maialini sono stati il sistema ematopoietico, i tessuti linfoidi, la lingua, il pancreas, le cartilagini di crescita epifisarie e i tessuti riproduttivi maschili. In generale, le tossicità in questi organi erano reversibili, ad eccezione della tossicità testicolare. È stata osservata tossicità reversibile a carico delle ovaie e del tratto gastrointestinale dei soli maialini; ad alte dosi, la tossicità gastrointestinale nei maialini ha causato morbilità alle esposizioni che erano in genere più basse rispetto alle esposizioni determinate negli uomini alla dose raccomandata. In uno studio sul maialino, le femmine hanno mostrato un incremento lieve e reversibile nel prolungamento del QTc approssimativamente del 12% rispetto ai controlli e del 7% rispetto ai valori pre-dose. Gli organi target della tossicità osservati solo nei ratti sono stati i denti incisivi, il fegato, la vagina, i polmoni, la ghiandola di Brunner e la mineralizzazione multi-tessuto associata con iperfosfatemia. Queste tossicità, verificatesi esclusivamente in questi organi dei ratti, sono state reversibili.

Genotossicità

Selpercatinib non è genotossico alle dosi terapeutiche. In un esperimento in vivo sui saggi del micronucleo nei ratti, selpercatinib era positivo a concentrazioni > 7 volte la Cmax alla dose per l’uomo di 160 mg due volte al giorno. In un esperimento in vitro sui saggi del micronucleo nei linfociti del

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sangue periferico umano, è stata osservata una risposta ambigua alla concentrazione di circa 485 volte la Cmax della dose per l’uomo.

Mutagenesi

Selpercatinib non ha causato mutazioni in un test di mutagenicità batterica.

Carcinogenesi

Non sono stati effettuati studi a lungo termine per valutare la potenziale carcinogenicità di selpercatinib.

Embriotossicità/te­ratogenicità

Sulla base di dati provenienti da studi sulla riproduzione animale e del meccanismo d’azione, selpercatinib può causare danni fetali quando somministrato a donne in gravidanza. La somministrazione di selpercatinib in ratte gravide durante l’organogenesi con esposizioni materne che erano approssimativamente uguali a quelle osservate alla dose umana raccomandata di 160 mg due volte al giorno hanno dato risultati di embrioletalità e malformazioni.

Tossicità riproduttiva

Risultati di studi condotti sui ratti e maialini suggeriscono che selpercatinib potrebbe compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne.

In uno studio di fertilità sui ratti maschi, a livelli di esposizione subclinici basati sull’AUC (0,2 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo), sono stati osservati impoverimento delle cellule germinali e ritenzione degli spermatidi dose-dipendente. Questi effetti sono stati associati a riduzione del peso degli organi, riduzione della motilità spermatica e aumento del numero di spermatozoi anormali a livelli di esposizione basata sull’AUC di circa due volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo. Osservazioni al microscopio nello studio di fertilità sui ratti maschi erano coerenti con gli effetti negli studi a dosi ripetute in ratti e maialini, nei quali degenerazione testicolare dose-dipendente non reversibile è stata associata a riduzione degli spermatozoi luminali nell’epididimo, a seguito di esposizione a livelli subclinici basati sull’AUC (da 0,1 a 0,4 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo).

In uno studio su ratti femmine su fertilità e stadio embrionale precoce, sono stati osservati una riduzione del numero dei cicli estruali così come embrio-letalità a livelli di esposizione basati sull’AUC approssimativamente uguali all’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo. Negli studi a dose ripetute nei ratti sono stati osservati mucificazione vaginale reversibile con corneificazione delle singole cellule e cicli estruali alterati a livelli clinicamente rilevanti di esposizione basati sull’AUC. Nei maialini sono stati osservati diminuzione del corpo luteo e/o cisti del corpo luteo a livelli di esposizione subclinica basata su AUC (da 0,07 a 0,3 volte l'esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

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Involucro della capsula

Retsevmo capsule rigide 40 mg

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro (E172)

Retsevmo capsule rigide 80 mg

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Blu brillante FCF (E133)

Composizione dell’inchiostro nero delle capsule

Gommalacca

Etanolo (al 96 percento)

Alcol isopropilico

Butanolo

Glicole propilenico

Acqua purificata

Soluzione di ammoniaca, concentrata

Idrossido di potassio

Ossido di ferro nero

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione particolari.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone di plastica

Ciascuna confezione contiene un flacone HDPE con tappo a vite in plastica.

Retsevmo 40 mg capsule rigide

Retsevmo 40 mg capsule rigide è fornito in flacone HDPE da 60 capsule.

Retsevmo 80 mg capsule rigide

Retsevmo 80 mg capsule rigide è fornito in flacone HDPE da 60 capsule o in flacone HDPE da 120 capsule.

Confezione blister

Retsevmo 40 mg capsule rigide

Fornito come blister di PCTFE/PVC sigillati con un foglio di alluminio in un cartoncino per blister, in confezioni da 14, 42, 56 o 168 capsule rigide.

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Retsevmo 80 mg capsule rigide

Fornito come blister di PCTFE/PVC sigillati con un foglio di alluminio in un cartoncino per blister, in confezioni da 14, 28, 56 o 112 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528BJ Utrecht

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1527/001

EU/1/20/1527/002

EU/1/20/1527/003

EU/1/20/1527/004

EU/1/20/1527/005

EU/1/20/1527/006

EU/1/20/1527/007

EU/1/20/1527/008

EU/1/20/1527/009

EU/1/20/1527/010

EU/1/20/1527/011

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11 febbraio 2021

Data del rinnovo più recente: 16 dicembre 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ

POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Lilly, S.A.

Avda. de la Industria, 30

28108 Alcobendas, Madrid

Spagna