REMOVAB - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Removab 10 microgrammi concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una siringa preriempita contiene 10 microgrammi di catumaxomab* in 0,1 ml di soluzione, corrispondenti a 0,1 mg/ml.

*anticorpo monoclonale IgG2 ibrido ratto-topo prodotto in una linea cellulare di ibridoma ibrido ratto-topo

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida e incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Removab è indicato per il trattamento intraperitoneale dell’ascite maligna nei pazienti con carcinomi EpCAM-positivi quando una terapia standard non sia disponibile o non sia più attuabile.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Removab deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego degli agenti antineoplastici.

Si raccomanda un monitoraggio adeguato del paziente dopo il termine dell’infusione di Removab. Nello studio pivotal i pazienti sono stati monitorati per 24 h dopo ogni infusione.

Prima dell’infusione intraperitoneale si raccomanda la premedicazione con analgesici / antipiretici / antiflogistici non steroidei (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Lo schema posologico di Removab comprende le seguenti quattro infusioni intraperitoneali:

Removab va somministrato come infusione intraperitoneale a velocità costante, con un tempo di infusione di almeno 3 ore. Negli studi clinici, sono stati esaminati tempi di infusione di 3 ore e di 6 ore. Per la prima delle quattro dosi può essere preso in considerazione un tempo di infusione di 6 ore, a seconda delle condizioni di salute del paziente.

Tra un giorno di infusione e il successivo deve intercorrere un intervallo di almeno due giorni di calendario senza infusioni. L’intervallo tra le infusioni può essere prolungato in caso di reazioni avverse di rilievo. La durata complessiva del trattamento non deve superare 20 giorni. Negli studi clinici non sono state esaminate dosi ridotte di Removab.

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Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Non sono stati oggetto di studio i pazienti con insufficienza epatica di grado superiore a moderato e/o con metastasi in più del 70% del fegato e/o trombosi/os­truzione della vena porta. Il trattamento di tali pazienti con Removab deve essere preso in considerazione solo previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale

Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale di grado superiore a lieve. Il trattamento di tali pazienti con Removab deve essere preso in considerazione solo previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.4).

Etnia

Negli studi clinici non sono stati inclusi pazienti di origine non caucasica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Removab nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Removab deve essere somministrato esclusivamente tramite infusione intraperitoneale.

Removab non deve essere somministrato in bolo intraperitoneale o tramite qualsiasi altra via di somministrazione. Per le informazioni sul sistema di perfusione da usare, vedere paragrafo 4.4.

Precauzioni che devono essere prese prima della somministrazione del medicinale

Prima della somministrazione di Removab, il concentrato per soluzione per infusione viene diluito in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). La soluzione per infusione Removab diluita viene somministrata per via intraperitoneale come infusione a velocità costante, usando un’adeguata pompa per infusione continua.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità a proteine murine (di ratto e/o topo).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Removab non deve essere somministrato in bolo o tramite qualsiasi altra via diversa da quella intraperitoneale.

Sintomi correlati al rilascio di citochine

Siccome il legame di catumaxomab alle cellule immunitarie e alle cellule tumorali induce il rilascio di citochine proinfiammatorie e citotossiche, durante e dopo la somministrazione di Removab sono stati segnalati molto comunemente sintomi clinici correlati al rilascio di citochine, quali febbre, nausea, vomito e brividi (vedere paragrafo 4.8). Comunemente si osservano dispnea e ipo/ipertensione. Negli studi clinici condotti su pazienti con ascite maligna, prima dell’infusione di Removab sono stati somministrati di routine 1.000 mg di paracetamolo per via endovenosa per il controllo di dolore e piressia. Nonostante tale premedicazione, i pazienti hanno manifestato le reazioni avverse descritte sopra, con intensità fino al grado 3 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute, USA, versione 3.0. Si raccomanda una premedicazione standard alternativa o addizionale con analgesici / antipiretici / antiflogistici non steroidei.

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La sindrome da risposta infiammatoria sistemica (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS), che può a sua volta manifestarsi comunemente a causa del meccanismo d’azione di catumaxomab, si sviluppa, generalmente, entro 24 ore dopo l’infusione di Removab con sintomi quali febbre, tachicardia, tachipnea e leucocitosi (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio sono indicate una terapia o una premedicazione standard, ad es. con analgesici / antipiretici / antiflogistici non steroidei.

Dolore addominale

Tra le reazioni avverse è stato comunemente riportato dolore addominale. Tale effetto transitorio è considerato, in parte, una conseguenza della somministrazione per via intraperitoneale.

Stato di performance e BMI

Prima della terapia con Removab è richiesto un buono stato di performance , espresso da un indice di massa corporea (BMI) >17 (da determinarsi dopo il drenaggio del liquido ascitico) e da un indice di Karnofsky >60.

Infezioni acute

In presenza di fattori che interferiscono con il sistema immunitario, in particolare infezioni acute, la somministrazione di Removab non è raccomandata.

Drenaggio dell’ascite

La gestione appropriata del drenaggio dell’ascite è un prerequisito del trattamento con Removab, al fine di garantire la stabilità delle funzioni circolatoria e renale. Le misure intraprese devono comprendere almeno il drenaggio dell’ascite fino all’arresto del flusso spontaneo o alla riduzione dei sintomi e, se necessario, una terapia sostitutiva di supporto con cristalloidi e/o colloidi.

Pazienti con insufficienza emodinamica, edema o ipoproteinemia

Prima di ciascuna infusione di Removab, vanno determinati il volume di sangue, le proteine ematiche, la pressione arteriosa, il polso e la funzione renale. Condizioni quali ipovolemia, ipoproteinemia, ipotensione, scompenso circolatorio e disfunzione renale acuta devono essere corrette prima di ogni infusione di Removab.

Insufficienza epatica o trombosi / ostruzione della vena porta

Non sono stati oggetto di studio i pazienti con insufficienza epatica di grado superiore a moderato e/o con metastasi a carico di più del 70% del fegato e/o trombosi/os­truzione della vena porta. Il trattamento di tali pazienti con Removab deve essere preso in considerazione solo previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Insufficienza renale

Non sono stati oggetto di studio i pazienti con insufficienza renale di grado superiore a lieve. Il trattamento di tali pazienti con Removab deve essere preso in considerazione solo previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Sistema di perfusione

Per la somministrazione di Removab devono essere utilizzati esclusivamente i materiali seguenti:

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di catumaxomab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Removab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se catumaxomab/me­taboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Removab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di Removab sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Removab altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti che manifestano sintomi correlati all’infusione vanno invitati a non guidare e non utilizzare macchinari fino alla regressione della sintomatologia.

4.8 effetti indesiderati

a) Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza generale di Removab è caratterizzato dai sintomi e dalle reazioni gastrointestinali correlati al rilascio delle citochine.

Le reazioni correlate al rilascio delle citochine, quali febbre, brividi, nausea e vomito sono reazioni comunemente riportate di intensità 1 e 2 della scala CTCAE (US National Cancer Institute, versione 4.0). Questi sintomi riflettono il meccanismo d’azione del catumaxomab e sono in genere completamente reversibili. La SIRS, una combinazione di tachicardia, febbre e/o dispnea con intensità potenzialmente pericolosa per la vita, viene osservata meno comunemente, si sviluppa entro 24 ore dall’infusione di Removab e si risolve con il trattamento sintomatico.

Le reazioni gastrointestinali, quali dolore addominale, nausea, vomito e diarrea sono molto comuni e compaiono per lo più con intensità 1 o 2 della scala CTCAE, ma sono stati anche osservati con intensità più elevata, e rispondono a un adeguato trattamento sintomatico.

Il profilo di sicurezza di catumaxomab con un tempo di infusione di 3h anziché 6h è generalmente paragonabile per natura, frequenza e gravità. Con una somministrazione di 3h è stato osservato un aumento della frequenza di alcune reazioni avverse, tra cui brividi e ipotensione (grado 1 / 2), diarrea (tutti i gradi) e affaticamento (grado 1 / 2).

b) Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sotto elencate derivano da un'analisi integrata della sicurezza, comprendente 12 studi clinici. 728 pazienti avevano ricevuto Removab per via intraperitoneale, 293 pazienti come infusione di 6 ore e 435 pazienti come infusione di 3 ore.

Nella tabella 1, sono elencate le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi. I gruppi di frequenza vengono definiti come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100).

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riportati anche come reazioni avverse gravi. sottolineato : vedere paragrafo c)

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c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sono valide le seguenti definizioni dei criteri CTCAE del National Cancer Institute, USA (versione 4.0):

grado 1 CTCAE = lieve, grado 2 CTCAE = moderato, grado 3 CTCAE = grave, grado 4 CTCAE = pericolo di vita.

Sintomi con elevata intensità correlati al rilascio di citochine

Nel 5,1% dei pazienti, la piressia ha raggiunto un'intensità di 3 sulla scala CTCAE, come anche nel caso della sindrome da rilascio di citochine (1,0%), brividi (0,8%), nausea (3,4%), vomito (4,4%), dispnea (1,6%) e ipo/ipertensione (2,1% / 0,8%). In un paziente (0,1%) la dispnea e in 3 pazienti (0,4%) l'ipotensione sono state riportate al grado 4 di intensità CTCAE. Il dolore e la piressia possono essere ridotti o evitati con la premedicazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS)

Nel 3,8% dei pazienti sono stati osservati sintomi di SIRS entro 24 ore dopo l’infusione di Removab. In tre pazienti (0,4%), si è osservata un’intensità di grado 4 CTCAE. Tali reazioni sono regredite in seguito al trattamento sintomatico.

Dolore addominale

Nel 43,7% dei pazienti, tra le reazioni avverse è stato riportato dolore addominale, che ha raggiunto il grado 3 nell’8,2% dei pazienti, ma è regredito in seguito a trattamento sintomatico.

Enzimi epatici

Aumenti transitori degli enzimi epatici sono stati osservati comunemente dopo la somministrazione di Removab. In genere, le alterazioni dei parametri di laboratorio non sono state clinicamente rilevanti e nella maggior parte dei casi i valori sono tornati ai livelli basali dopo il termine del trattamento.

Solo in caso di aumenti clinicamente rilevanti o persistenti devono essere prese in considerazione ulteriori indagini diagnostiche o una terapia.

4.9 sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. I pazienti trattati con dosi di catumaxomab superiori alle dosi raccomandate hanno manifestato reazioni avverse più gravi (grado 3).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali; codice ATC: L01XC09

Meccanismo d’azione

Catumaxomab è un anticorpo monoclonale trifunzionale ibrido ratto-topo, diretto specificamente contro la molecola di adesione delle cellule epiteliali (EpCAM) e l’antigene CD3.

L’antigene EpCAM è sovraespresso nella maggior parte dei carcinomi (Tabella 2). CD3 è espresso sulle cellule T mature come componente del recettore delle cellule T. Un terzo sito di legame funzionale nella regione Fc di catumaxomab consente l’interazione con cellule immunitarie accessorie tramite il recettore Fcγ.

Grazie alle capacità di legame di catumaxomab, cellule tumorali, cellule T e cellule immunitarie accessorie vengono a trovarsi a stretto contatto. In tal modo viene indotta una reazione immunologica congiunta diretta contro le cellule tumorali e comprendente svariati meccanismi d’azione, quali attivazione delle cellule T, citotossicità cellulomediata anticorpo-dipendente (ADCC), citotossicità mediata da complemento (CDC) e fagocitosi. Ne risulta la distruzione delle cellule tumorali.

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Tabella 2 Espressione di EpCAM nei più significativi tipi di cancro cha provocano ascite

*= cancro lobulare della mammella

Effetti farmacodinamici

L’attività antitumorale di catumaxomab è stata dimostrata in vitro e in vivo. Una lisi efficace delle cellule tumorali mediata da catumaxomab è stata osservata in vitro nei confronti di cellule target ad alta e bassa espressione dell’antigene EpCAM, indipendentemente dal tipo di tumore primario. L’attività antitumorale in vivo di catumaxomab è stata confermata in un modello di topo immunologicamente compromesso di carcinoma ovarico, nel quale lo sviluppo tumorale è stato ritardato tramite trattamento intraperitoneale con catumaxomab e cellule mononucleate da sangue umano periferico.

Efficacia clinica

L’efficacia di catumaxomab è stata dimostrata in due studi clinici di fase III.

IP-REM-AC-01

Studio clinico pivotal a due bracci, randomizzato, in aperto, di fase II/III, condotto su 258 pazienti con ascite maligna sintomatica dovuta a carcinomi EpCAM-positivi, 170 dei quali sono stati randomizzati al trattamento con catumaxomab. In tale studio, il trattamento con paracentesi più catumaxomab è stato confrontato versus la sola paracentesi (controllo).

Catumaxomab è stato somministrato ai pazienti per i quali una terapia standard non era disponibile o non era più attuabile e che presentavano uno stato di performance di Karnofsky di almeno 60.

Catumaxomab è stato somministrato tramite quattro infusioni intraperitoneali a dosi crescenti di 10, 20, 50 e 150 microgrammi, rispettivamente nei giorni 0, 3, 7 e 10 (vedere paragrafo 4.2). Nello studio pivotal IP-REM-AC-01, il 98,1% dei pazienti è stato ricoverato per un tempo mediano di 11 giorni.

In questo studio, l’endpoint di efficacia primario è stata la sopravvivenza senza paracentesi, un endpoint composito definito come il tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria oppure al decesso, a seconda di quale evento si fosse verificato per primo. I risultati relativi alla sopravvivenza senza paracentesi e al tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria in termini di mediane e rapporti di rischio sono riportati nella Tabella 3. Le stime di Kaplan-Meier per il tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria sono riportate nella Figura 1.

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Tabella 3 Risultati di efficacia (sopravvivenza senza paracentesi e tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria) dello studio IP-REM-AC-01

Probabilità stimata di non essere sottoposto a paracentesi (%)

Tempo (giorni) all’evento

Trattamento:

Catumaxomab (N=170)

Controllo (N=88)

N: numero di pazienti in un gruppo di trattamento.

L’efficacia del trattamento con paracentesi e catumaxomab nei pazienti con ascite maligna dovuta a carcinomi EpCAM-positivi è stata superiore in misura statisticamente significativa all’efficacia della sola paracentesi in termini di sopravvivenza senza paracentesi e tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria.

Dopo il completamento dello studio, i pazienti sono stati seguiti fino al decesso, allo scopo di determinare la sopravvivenza generale (Tabella 4).

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Tabella 4 Sopravvivenza generale dello studio IP-REM-AC-01 nella fase post-studio

Complessivamente, 45 pazienti su 88 (51%) del braccio di controllo sono passati al trattamento attivo con catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

In questo studio confirmatorio a due bracci, randomizzato, in aperto, di fase IIIb, condotto in 219 pazienti affetti da carcinoma epiteliale con ascite maligna sintomatica e necessità di paracentesi terapeutica, è stato analizzato il trattamento con catumaxomab più premedicazione con 25 mg di prednisolone vs. il solo catumaxomab. Catumaxomab è stato somministrato con quattro infusioni i.p. a velocità costante, della durata di 3 ore, a dosi di 10, 20, 50 e 150 microgrammi nei giorni 0, 3, 7 e 10, rispettivamente, in entrambi i gruppi. La popolazione di pazienti è stata paragonabile a quella dello studio pivotal.

Per valutare l’effetto della premedicazione con prednisolone sulla sicurezza ed efficacia sono stati esaminati l'endpoint primario di sicurezza “punteggio composito di sicurezza” e l’endpoint coprimario di efficacia “sopravvivenza senza paracentesi”.

Con il punteggio composito di sicurezza sono state valutate, in entrambi i gruppi di trattamento, la frequenza e la gravità delle principali reazioni avverse note: piressia, nausea, vomito e dolore addominale. La somministrazione di prednisolone come premedicazione non ha ridotto tali reazioni avverse.

L’endpoint primario di efficacia, la sopravvivenza senza paracentesi, è stato un endpoint composito definito come il tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria o al decesso, a seconda di quale evento si verificasse per primo (come nello studio pivotal).

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Tabella 5 Risultati di efficacia (sopravvivenza senza paracentesi e tempo alla prima

È stato valutato un endpoint secondario di efficacia relativo alla sopravvivenza globale (Tabella 6).

Tabella 6 Sopravvivenza globale dello studio IP-CAT-AC-03 nella fase post-studio

Immunogenicità

L’induzione di anticorpi umani anti-murini (topo e/o ratto) (HAMA/HARA) è un effetto intrinseco degli anticorpi monoclonali murini. I dati attuali su catumaxomab, ottenuti nello studio pivotal , mostrano che solo il 5,6% dei pazienti (7/124 pazienti) era HAMA-positivo prima della quarta infusione. Gli HAMA erano presenti nel 94% dei pazienti un mese dopo l’ultima infusione di catumaxomab. Non sono state osservate reazioni di ipersensibilità.

I pazienti che hanno sviluppato HAMA 8 giorni dopo il trattamento con catumaxomab hanno mostrato un migliore esito clinico, misurato mediante sopravvivenza senza paracentesi, tempo alla successiva paracentesi e sopravvivenza generale, rispetto ai pazienti HAMA-negativi.

In uno studio di fattibilità relativo a un secondo ciclo di infusioni i.p. con dosi di 10, 20, 50 e 150 microgrammi di catumaxomab, condotto in 8 pazienti con ascite maligna da carcinoma (IP-CAT-AC-04), l’ADA è stata rilevabile allo screening in tutti i campioni di ascite e plasma disponibili. I pazienti sono rimasti ADA-positivi durante le fasi di trattamento e di follow-up. Nonostante i valori ADA preesistenti, tutti i pazienti hanno ricevuto tutte e quattro le infusioni di catumaxomab. Il tempo mediano di sopravvivenza senza paracentesi era 47,5 giorni, il tempo mediano alla prima paracentesi terapeutica 60,0 giorni e la sopravvivenza globale mediana 406,5 giorni. Tutti i pazienti hanno

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manifestato sintomi correlati al meccanismo d’azione di catumaxomab con un profilo di sicurezza paragonabile in natura a quanto riscontrato nel primo ciclo di trattamento i.p. Non sono state osservate reazioni di ipersensibilità.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di catumaxomab durante e dopo quattro infusioni intraperitoneali di 10, 20, 50 e 150 microgrammi di catumaxomab sono state studiate in 13 pazienti con ascite maligna sintomatica dovuta a carcinomi EpCAM-positivi.

La variabilità tra i soggetti è stata elevata. La media geometrica della Cmax plasmatica è stata di approssimativamente 0,5 ng/ml (intervallo compreso tra 0 e 2,3) e la media geometrica dell’AUC plasmatica è stata approssimativamente di 1,7 giorno*ng/ml (intervallo compreso tra ≤ LLOQ (limite inferiore di quantificazione) e 13,5). La media geometrica dell’emivita di eliminazione plasmatica terminale apparente (t1/2) è stata approssimativamente di 2,5 giorni (intervallo compreso tra 0,7 e 17).

Catumaxomab è stato rilevabile nel liquido ascitico e nel plasma. Nella maggior parte dei pazienti, le concentrazioni sono aumentate con l’aumento del numero delle infusioni e delle dosi somministrate. I livelli plasmatici hanno mostrato una tendenza alla diminuzione dopo il raggiungimento di un massimo dopo ogni dose.

Popolazioni speciali

Non sono stati condotti studi al riguardo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La somministrazione di catumaxomab in modelli animali non ha rivelato segni di tossicità acuta anomala o correlata al farmaco o segni di intolleranza locale nella sede di iniezione/infu­sione. Tuttavia, questi riscontri sono di rilievo limitato a causa dell’alta specie-specificità di catumaxomab.

Non sono stati condotti studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio citrato

Acido citrico monoidrato

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

2 anni

Dopo diluizione

Dopo la preparazione, la soluzione per infusione è fisicamente e chimicamente stabile per 48 ore a 2 °C – 8 °C e per 24 ore a temperatura non superiore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se il medicinale non viene usato immediatamente,

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l’utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; il medicinale può essere conservato per un massimo di 24 ore a 2 °C – 8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

0,1 ml di concentrato per soluzione per infusione in siringa preriempita (vetro di tipo I, siliconizzato) con tappo a stantuffo (gomma bromobutile) e sistema luer lock (polipropilene siliconizzato e policarbonato) con capsula di chiusura (gomma stirene-butadiene) con cannula; confezione da 1 siringa.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Materiali ed equipaggiamento necessari

Per la diluizione e la somministrazione di Removab devono essere utilizzati i materiali seguenti, perché Removab è compatibile esclusivamente con:

Inoltre, sono necessarie:

Istruzioni per la diluizione prima della somministrazione

Removab deve essere preparato, con le necessarie tecniche asettiche, da parte di un operatore sanitario. La superficie esterna della siringa preriempita non è sterile.

della siringa rivolta verso l’alto.

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L’etichetta rimovibile, posta sul lato interno della confezione di cartone di Removab e recante la dicitura “Removab diluito, Solo per uso intraperitoneale." deve essere attaccata sulla siringa da 50 ml contenente la soluzione diluita di Removab per infusione intraperitoneale. È una misura precauzionale per garantire che Removab sia infuso esclusivamente per via intraperitoneale.

La siringa da 50 ml viene inserita nella pompa per infusione.

Siringa preriempita

Aria

Soluzione Removab

Aria

Sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)

Siringa da 50 ml

Modo di somministrazione

Il catetere per somministrazione intraperitoneale deve essere posizionato sotto guida ecografica da parte di un medico esperto in procedure di somministrazione intraperitoneale. Il catetere è destinato al drenaggio dell’ascite e all’infusione di Removab diluito e soluzione iniettabile di sodio cloruro

9 mg/ml (0,9%). Si raccomanda di lasciare il catetere nella cavità addominale per l’intera durata del trattamento. Il giorno successivo all’ultima infusione, il catetere può essere rimosso.

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Prima di ogni somministrazione di Removab, il liquido ascitico deve essere drenato fino all’arresto del flusso spontaneo o alla riduzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.4). Successivamente, prima di ogni somministrazione di Removab, devono essere infusi 500 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per favorire la distribuzione dell’anticorpo nella cavità addominale.

Removab deve essere somministrato per via intraperitoneale per un tempo di infusione di almeno 3 ore, tramite pompa per infusione continua, come descritto di seguito:

successivo all’ultima infusione. Successivamente, il catetere può essere rimosso.

Figura 3 Rappresenta­zione schematica del sistema di infusione

1 250 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)

2 Removab soluzione per infusione i.p.

3 Tubo per perfusione (diametro interno 1 mm, lunghezza 150 cm)

4 Valvola di infusione

5 Estremità di perfusione

6 Catetere

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Neovii Biotech GmbH Am Haag 6–7

82166 Graefelfing

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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EU/1/09/512/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 aprile 2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali :.

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1. denominazione del medicinale

Removab 50 microgrammi concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una siringa preriempita contiene 50 microgrammi di catumaxomab* in 0,5 ml di soluzione, corrispondenti a 0,1 mg/ml.

*anticorpo monoclonale IgG2 ibrido ratto-topo prodotto in una linea cellulare di ibridoma ibrido ratto-topo

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida e incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Removab è indicato per il trattamento intraperitoneale dell’ascite maligna nei pazienti con carcinomi EpCAM-positivi quando una terapia standard non sia disponibile o non sia più attuabile.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Removab deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego degli agenti antineoplastici.

Si raccomanda un monitoraggio adeguato del paziente dopo il termine dell’infusione di Removab. Nello studio pivotal i pazienti sono stati monitorati per 24 h dopo ogni infusione.

Prima dell’infusione intraperitoneale si raccomanda la premedicazione con analgesici / antipiretici / antiflogistici non steroidei (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Lo schema posologico di Removab comprende le seguenti quattro infusioni intraperitoneali:

Removab va somministrato come infusione intraperitoneale a velocità costante, con un tempo di infusione di almeno 3 ore. Negli studi clinici, sono stati esaminati tempi di infusione di 3 ore e di 6 ore. Per la prima delle quattro dosi può essere preso in considerazione un tempo di infusione di 6 ore, a seconda delle condizioni di salute del paziente.

Tra un giorno di infusione e il successivo deve intercorrere un intervallo di almeno due giorni di calendario senza infusioni. L’intervallo tra le infusioni può essere prolungato in caso di reazioni avverse di rilievo. La durata complessiva del trattamento non deve superare 20 giorni. Negli studi clinici non sono state esaminate dosi ridotte di Removab.

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Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Non sono stati oggetto di studio i pazienti con insufficienza epatica di grado superiore a moderato e/o con metastasi in più del 70% del fegato e/o trombosi/os­truzione della vena porta. Il trattamento di tali pazienti con Removab deve essere preso in considerazione solo previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale

Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale di grado superiore a lieve. Il trattamento di tali pazienti con Removab deve essere preso in considerazione solo previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.4).

Etnia

Negli studi clinici non sono stati inclusi pazienti di origine non caucasica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Removab nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Removab deve essere somministrato esclusivamente tramite infusione intraperitoneale.

Removab non deve essere somministrato in bolo intraperitoneale o tramite qualsiasi altra via di somministrazione. Per le informazioni sul sistema di perfusione da usare, vedere paragrafo 4.4.

Precauzioni che devono essere prese prima della somministrazione del medicinale

Prima della somministrazione di Removab, il concentrato per soluzione per infusione viene diluito in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). La soluzione per infusione Removab diluita viene somministrata per via intraperitoneale come infusione a velocità costante, usando un’adeguata pompa per infusione continua.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità a proteine murine (di ratto e/o topo).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Removab non deve essere somministrato in bolo o tramite qualsiasi altra via diversa da quella intraperitoneale.

Sintomi correlati al rilascio di citochine

Siccome il legame di catumaxomab alle cellule immunitarie e alle cellule tumorali induce il rilascio di citochine proinfiammatorie e citotossiche, durante e dopo la somministrazione di Removab sono stati segnalati molto comunemente sintomi clinici correlati al rilascio di citochine, quali febbre, nausea, vomito e brividi (vedere paragrafo 4.8). Comunemente si osservano dispnea e ipo/ipertensione. Negli studi clinici condotti su pazienti con ascite maligna, prima dell’infusione di Removab sono stati somministrati di routine 1.000 mg di paracetamolo per via endovenosa per il controllo di dolore e piressia. Nonostante tale premedicazione, i pazienti hanno manifestato le reazioni avverse descritte sopra, con intensità fino al grado 3 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute, USA, versione 3.0. Si raccomanda una premedicazione standard alternativa o addizionale con analgesici / antipiretici / antiflogistici non steroidei.

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La sindrome da risposta infiammatoria sistemica (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS), che può a sua volta manifestarsi comunemente a causa del meccanismo d’azione di catumaxomab, si sviluppa, generalmente, entro 24 ore dopo l’infusione di Removab con sintomi quali febbre, tachicardia, tachipnea e leucocitosi (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio sono indicate una terapia o una premedicazione standard, ad es. con analgesici / antipiretici / antiflogistici non steroidei.

Dolore addominale

Tra le reazioni avverse è stato comunemente riportato dolore addominale. Tale effetto transitorio è considerato, in parte, una conseguenza della somministrazione per via intraperitoneale.

Stato di performance e BMI

Prima della terapia con Removab è richiesto un buono stato di performance , espresso da un indice di massa corporea (BMI) >17 (da determinarsi dopo il drenaggio del liquido ascitico) e da un indice di Karnofsky >60.

Infezioni acute

In presenza di fattori che interferiscono con il sistema immunitario, in particolare infezioni acute, la somministrazione di Removab non è raccomandata.

Drenaggio dell’ascite

La gestione appropriata del drenaggio dell’ascite è un prerequisito del trattamento con Removab, al fine di garantire la stabilità delle funzioni circolatoria e renale. Le misure intraprese devono comprendere almeno il drenaggio dell’ascite fino all’arresto del flusso spontaneo o alla riduzione dei sintomi e, se necessario, una terapia sostitutiva di supporto con cristalloidi e/o colloidi.

Pazienti con insufficienza emodinamica, edema o ipoproteinemia

Prima di ciascuna infusione di Removab, vanno determinati il volume di sangue, le proteine ematiche, la pressione arteriosa, il polso e la funzione renale. Condizioni quali ipovolemia, ipoproteinemia, ipotensione, scompenso circolatorio e disfunzione renale acuta devono essere corrette prima di ogni infusione di Removab.

Insufficienza epatica o trombosi / ostruzione della vena porta

Non sono stati oggetto di studio i pazienti con insufficienza epatica di grado superiore a moderato e/o con metastasi a carico di più del 70% del fegato e/o trombosi/os­truzione della vena porta. Il trattamento di tali pazienti con Removab deve essere preso in considerazione solo previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Insufficienza renale

Non sono stati oggetto di studio i pazienti con insufficienza renale di grado superiore a lieve. Il trattamento di tali pazienti con Removab deve essere preso in considerazione solo previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Sistema di perfusione

Per la somministrazione di Removab devono essere utilizzati esclusivamente i materiali seguenti:

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di catumaxomab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Removab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se catumaxomab/me­taboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Removab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di Removab sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Removab altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti che manifestano sintomi correlati all’infusione vanno invitati a non guidare e non utilizzare macchinari fino alla regressione della sintomatologia.

4.8 effetti indesiderati

a) Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza generale di Removab è caratterizzato dai sintomi e dalle reazioni gastrointestinali correlati al rilascio delle citochine.

Le reazioni correlate al rilascio delle citochine, quali febbre, brividi, nausea e vomito sono reazioni comunemente riportate di intensità 1 e 2 della scala CTCAE (US National Cancer Institute, versione 4.0). Questi sintomi riflettono il meccanismo d’azione del catumaxomab e sono in genere completamente reversibili. La SIRS, una combinazione di tachicardia, febbre e/o dispnea con intensità potenzialmente pericolosa per la vita, viene osservata meno comunemente, si sviluppa entro 24 ore dall’infusione di Removab e si risolve con il trattamento sintomatico.

Le reazioni gastrointestinali, quali dolore addominale, nausea, vomito e diarrea sono molto comuni e compaiono per lo più con intensità 1 o 2 della scala CTCAE, ma sono stati anche osservati con intensità più elevata, e rispondono a un adeguato trattamento sintomatico.

Il profilo di sicurezza di catumaxomab con un tempo di infusione di 3h anziché 6h è generalmente paragonabile per natura, frequenza e gravità. Con una somministrazione di 3h è stato osservato un aumento della frequenza di alcune reazioni avverse, tra cui brividi e ipotensione (grado 1 / 2), diarrea (tutti i gradi) e affaticamento (grado 1 / 2).

b) Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sotto elencate derivano da un'analisi integrata della sicurezza, comprendente 12 studi clinici. 728 pazienti avevano ricevuto Removab per via intraperitoneale, 293 pazienti come infusione di 6 ore e 435 pazienti come infusione di 3 ore.

Nella tabella 1, sono elencate le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi. I gruppi di frequenza vengono definiti come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100).

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riportati anche come reazioni avverse gravi. sottolineato : vedere paragrafo c)

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c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sono valide le seguenti definizioni dei criteri CTCAE del National Cancer Institute, USA (versione 4.0):

grado 1 CTCAE = lieve, grado 2 CTCAE = moderato, grado 3 CTCAE = grave, grado 4 CTCAE = pericolo di vita.

Sintomi con elevata intensità correlati al rilascio di citochine

Nel 5,1% dei pazienti, la piressia ha raggiunto un'intensità di 3 sulla scala CTCAE, come anche nel caso della sindrome da rilascio di citochine (1,0%), brividi (0,8%), nausea (3,4%), vomito (4,4%), dispnea (1,6%) e ipo/ipertensione (2,1% / 0,8%). In un paziente (0,1%) la dispnea e in 3 pazienti (0,4%) l'ipotensione sono state riportate al grado 4 di intensità CTCAE. Il dolore e la piressia possono essere ridotti o evitati con la premedicazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS)

Nel 3,8% dei pazienti sono stati osservati sintomi di SIRS entro 24 ore dopo l’infusione di Removab. In tre pazienti (0,4%), si è osservata un’intensità di grado 4 CTCAE. Tali reazioni sono regredite in seguito al trattamento sintomatico.

Dolore addominale

Nel 43,7% dei pazienti, tra le reazioni avverse è stato riportato dolore addominale, che ha raggiunto il grado 3 nell’8,2% dei pazienti, ma è regredito in seguito a trattamento sintomatico.

Enzimi epatici

Aumenti transitori degli enzimi epatici sono stati osservati comunemente dopo la somministrazione di Removab. In genere, le alterazioni dei parametri di laboratorio non sono state clinicamente rilevanti e nella maggior parte dei casi i valori sono tornati ai livelli basali dopo il termine del trattamento.

Solo in caso di aumenti clinicamente rilevanti o persistenti devono essere prese in considerazione ulteriori indagini diagnostiche o una terapia.

4.9 sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. I pazienti trattati con dosi di catumaxomab superiori alle dosi raccomandate hanno manifestato reazioni avverse più gravi (grado 3).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali; codice ATC: L01XC09

Meccanismo d’azione

Catumaxomab è un anticorpo monoclonale trifunzionale ibrido ratto-topo, diretto specificamente contro la molecola di adesione delle cellule epiteliali (EpCAM) e l’antigene CD3.

L’antigene EpCAM è sovraespresso nella maggior parte dei carcinomi (Tabella 2). CD3 è espresso sulle cellule T mature come componente del recettore delle cellule T. Un terzo sito di legame funzionale nella regione Fc di catumaxomab consente l’interazione con cellule immunitarie accessorie tramite il recettore Fcγ.

Grazie alle capacità di legame di catumaxomab, cellule tumorali, cellule T e cellule immunitarie accessorie vengono a trovarsi a stretto contatto. In tal modo viene indotta una reazione immunologica congiunta diretta contro le cellule tumorali e comprendente svariati meccanismi d’azione, quali attivazione delle cellule T, citotossicità cellulomediata anticorpo-dipendente (ADCC), citotossicità mediata da complemento (CDC) e fagocitosi. Ne risulta la distruzione delle cellule tumorali.

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Tabella 2 Espressione di EpCAM nei più significativi tipi di cancro cha provocano ascite

*= cancro lobulare della mammella

Effetti farmacodinamici

L’attività antitumorale di catumaxomab è stata dimostrata in vitro e in vivo. Una lisi efficace delle cellule tumorali mediata da catumaxomab è stata osservata in vitro nei confronti di cellule target ad alta e bassa espressione dell’antigene EpCAM, indipendentemente dal tipo di tumore primario. L’attività antitumorale in vivo di catumaxomab è stata confermata in un modello di topo immunologicamente compromesso di carcinoma ovarico, nel quale lo sviluppo tumorale è stato ritardato tramite trattamento intraperitoneale con catumaxomab e cellule mononucleate da sangue umano periferico.

Efficacia clinica

L’efficacia di catumaxomab è stata dimostrata in due studi clinici di fase III.

IP-REM-AC-01

Studio clinico pivotal a due bracci, randomizzato, in aperto, di fase II/III, condotto su 258 pazienti con ascite maligna sintomatica dovuta a carcinomi EpCAM-positivi, 170 dei quali sono stati randomizzati al trattamento con catumaxomab. In tale studio, il trattamento con paracentesi più catumaxomab è stato confrontato versus la sola paracentesi (controllo).

Catumaxomab è stato somministrato ai pazienti per i quali una terapia standard non era disponibile o non era più attuabile e che presentavano uno stato di performance di Karnofsky di almeno 60.

Catumaxomab è stato somministrato tramite quattro infusioni intraperitoneali a dosi crescenti di 10, 20, 50 e 150 microgrammi, rispettivamente nei giorni 0, 3, 7 e 10 (vedere paragrafo 4.2). Nello studio pivotal IP-REM-AC-01, il 98,1% dei pazienti è stato ricoverato per un tempo mediano di 11 giorni.

In questo studio, l’endpoint di efficacia primario è stata la sopravvivenza senza paracentesi, un endpoint composito definito come il tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria oppure al decesso, a seconda di quale evento si fosse verificato per primo. I risultati relativi alla sopravvivenza senza paracentesi e al tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria in termini di mediane e rapporti di rischio sono riportati nella Tabella 3. Le stime di Kaplan-Meier per il tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria sono riportate nella Figura 1.

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Tabella 3 Risultati di efficacia (sopravvivenza senza paracentesi e tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria) dello studio IP-REM-AC-01

Probabilità stimata di non essere sottoposto a paracentesi (%)

Tempo (giorni) all’evento

Trattamento:

Catumaxomab (N=170)

Controllo (N=88)

N: numero di pazienti in un gruppo di trattamento.

L’efficacia del trattamento con paracentesi e catumaxomab nei pazienti con ascite maligna dovuta a carcinomi EpCAM-positivi è stata superiore in misura statisticamente significativa all’efficacia della sola paracentesi in termini di sopravvivenza senza paracentesi e tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria.

Dopo il completamento dello studio, i pazienti sono stati seguiti fino al decesso, allo scopo di determinare la sopravvivenza generale (Tabella 4).

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Tabella 4 Sopravvivenza generale dello studio IP-REM-AC-01 nella fase post-studio

Complessivamente, 45 pazienti su 88 (51%) del braccio di controllo sono passati al trattamento attivo con catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

In questo studio confirmatorio a due bracci, randomizzato, in aperto, di fase IIIb, condotto in 219 pazienti affetti da carcinoma epiteliale con ascite maligna sintomatica e necessità di paracentesi terapeutica, è stato analizzato il trattamento con catumaxomab più premedicazione con 25 mg di prednisolone vs. il solo catumaxomab. Catumaxomab è stato somministrato con quattro infusioni i.p. a velocità costante, della durata di 3 ore, a dosi di 10, 20, 50 e 150 microgrammi nei giorni 0, 3, 7 e 10, rispettivamente, in entrambi i gruppi. La popolazione di pazienti è stata paragonabile a quella dello studio pivotal.

Per valutare l’effetto della premedicazione con prednisolone sulla sicurezza ed efficacia sono stati esaminati l'endpoint primario di sicurezza “punteggio composito di sicurezza” e l’endpoint coprimario di efficacia “sopravvivenza senza paracentesi”.

Con il punteggio composito di sicurezza sono state valutate, in entrambi i gruppi di trattamento, la frequenza e la gravità delle principali reazioni avverse note: piressia, nausea, vomito e dolore addominale. La somministrazione di prednisolone come premedicazione non ha ridotto tali reazioni avverse.

L’endpoint primario di efficacia, la sopravvivenza senza paracentesi, è stato un endpoint composito definito come il tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria o al decesso, a seconda di quale evento si verificasse per primo (come nello studio pivotal).

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Tabella 5 Risultati di efficacia (sopravvivenza senza paracentesi e tempo alla prima

È stato valutato un endpoint secondario di efficacia relativo alla sopravvivenza globale (Tabella 6).

Tabella 6 Sopravvivenza globale dello studio IP-CAT-AC-03 nella fase post-studio

Immunogenicità

L’induzione di anticorpi umani anti-murini (topo e/o ratto) (HAMA/HARA) è un effetto intrinseco degli anticorpi monoclonali murini. I dati attuali su catumaxomab, ottenuti nello studio pivotal , mostrano che solo il 5,6% dei pazienti (7/124 pazienti) era HAMA-positivo prima della quarta infusione. Gli HAMA erano presenti nel 94% dei pazienti un mese dopo l’ultima infusione di catumaxomab. Non sono state osservate reazioni di ipersensibilità.

I pazienti che hanno sviluppato HAMA 8 giorni dopo il trattamento con catumaxomab hanno mostrato un migliore esito clinico, misurato mediante sopravvivenza senza paracentesi, tempo alla successiva paracentesi e sopravvivenza generale, rispetto ai pazienti HAMA-negativi.

In uno studio di fattibilità relativo a un secondo ciclo di infusioni i.p. con dosi di 10, 20, 50 e 150 microgrammi di catumaxomab, condotto in 8 pazienti con ascite maligna da carcinoma (IP-CAT-AC-04), l’ADA è stata rilevabile allo screening in tutti i campioni di ascite e plasma disponibili. I pazienti sono rimasti ADA-positivi durante le fasi di trattamento e di follow-up. Nonostante i valori ADA preesistenti, tutti i pazienti hanno ricevuto tutte e quattro le infusioni di catumaxomab. Il tempo mediano di sopravvivenza senza paracentesi era 47,5 giorni, il tempo mediano alla prima paracentesi terapeutica 60,0 giorni e la sopravvivenza globale mediana 406,5 giorni. Tutti i pazienti hanno

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manifestato sintomi correlati al meccanismo d’azione di catumaxomab con un profilo di sicurezza paragonabile in natura a quanto riscontrato nel primo ciclo di trattamento i.p. Non sono state osservate reazioni di ipersensibilità.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di catumaxomab durante e dopo quattro infusioni intraperitoneali di 10, 20, 50 e 150 microgrammi di catumaxomab sono state studiate in 13 pazienti con ascite maligna sintomatica dovuta a carcinomi EpCAM-positivi.

La variabilità tra i soggetti è stata elevata. La media geometrica della Cmax plasmatica è stata di approssimativamente 0,5 ng/ml (intervallo compreso tra 0 e 2,3) e la media geometrica dell’AUC plasmatica è stata approssimativamente di 1,7 giorno*ng/ml (intervallo compreso tra ≤ LLOQ (limite inferiore di quantificazione) e 13,5). La media geometrica dell’emivita di eliminazione plasmatica terminale apparente (t1/2) è stata approssimativamente di 2,5 giorni (intervallo compreso tra 0,7 e 17).

Catumaxomab è stato rilevabile nel liquido ascitico e nel plasma. Nella maggior parte dei pazienti, le concentrazioni sono aumentate con l’aumento del numero delle infusioni e delle dosi somministrate. I livelli plasmatici hanno mostrato una tendenza alla diminuzione dopo il raggiungimento di un massimo dopo ogni dose.

Popolazioni speciali

Non sono stati condotti studi al riguardo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La somministrazione di catumaxomab in modelli animali non ha rivelato segni di tossicità acuta anomala o correlata al farmaco o segni di intolleranza locale nella sede di iniezione/infu­sione. Tuttavia, questi riscontri sono di rilievo limitato a causa dell’alta specie-specificità di catumaxomab.

Non sono stati condotti studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio citrato

Acido citrico monoidrato

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

2 anni

Dopo diluizione

Dopo la preparazione, la soluzione per infusione è fisicamente e chimicamente stabile per 48 ore a 2 °C – 8 °C e per 24 ore a temperatura non superiore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se il medicinale non viene usato immediatamente,

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l’utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; il medicinale può essere conservato per un massimo di 24 ore a 2 °C – 8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

0,5 ml di concentrato per soluzione per infusione in siringa preriempita (vetro di tipo I, siliconizzato) con tappo a stantuffo (gomma bromobutile) e sistema luer lock (polipropilene siliconizzato e policarbonato) con capsula di chiusura (gomma stirene-butadiene) con cannula; confezione da 1 siringa.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Materiali ed equipaggiamento necessari

Per la diluizione e la somministrazione di Removab devono essere utilizzati i materiali seguenti, perché Removab è compatibile esclusivamente con:

Inoltre, sono necessarie:

Istruzioni per la diluizione prima della somministrazione

Removab deve essere preparato, con le necessarie tecniche asettiche, da parte di un operatore sanitario. La superficie esterna della siringa preriempita non è sterile.

della siringa rivolta verso l’alto.

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L’etichetta rimovibile, posta sul lato interno della confezione di cartone di Removab e recante la dicitura “Removab diluito, Solo per uso intraperitoneale." deve essere attaccata sulla siringa da 50 ml contenente la soluzione diluita di Removab per infusione intraperitoneale. È una misura precauzionale per garantire che Removab sia infuso esclusivamente per via intraperitoneale.

La siringa da 50 ml viene inserita nella pompa per infusione.

Siringa preriempita

Aria

Soluzione Removab

Aria

Sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)

Siringa da 50 ml

Modo di somministrazione

Il catetere per somministrazione intraperitoneale deve essere posizionato sotto guida ecografica da parte di un medico esperto in procedure di somministrazione intraperitoneale. Il catetere è destinato al drenaggio dell’ascite e all’infusione di Removab diluito e soluzione iniettabile di sodio cloruro

9 mg/ml (0,9%). Si raccomanda di lasciare il catetere nella cavità addominale per l’intera durata del trattamento. Il giorno successivo all’ultima infusione, il catetere può essere rimosso.

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Prima di ogni somministrazione di Removab, il liquido ascitico deve essere drenato fino all’arresto del flusso spontaneo o alla riduzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.4). Successivamente, prima di ogni somministrazione di Removab, devono essere infusi 500 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per favorire la distribuzione dell’anticorpo nella cavità addominale.

Removab deve essere somministrato per via intraperitoneale per un tempo di infusione di almeno 3 ore, tramite pompa per infusione continua, come descritto di seguito:

successivo all’ultima infusione. Successivamente, il catetere può essere rimosso.

Figura 3 Rappresenta­zione schematica del sistema di infusione

1 250 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)

2 Removab soluzione per infusione i.p.

3 Tubo per perfusione (diametro interno 1 mm, lunghezza 150 cm)

4 Valvola di infusione

5 Estremità di perfusione

6 Catetere

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Neovii Biotech GmbH Am Haag 6–7

82166 Graefelfing

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 aprile 2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali :.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Trion Pharma GmbH

Frankfurter Ring 193a

DE-80807 Monaco

Germania

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6–7

82166 Graefelfing

Germania

Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP.

Un RMP aggiornato deve essere presentato annualmente fino al rinnovo.

Quando la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l’aggiornamento di un RMP coincidono, essi devono essere presentati allo stesso tempo,

Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato:

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