REBLOZYL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Reblozyl 25 mg polvere per soluzione iniettabile

Reblozyl 75 mg polvere per soluzione iniettabile

2. COMPOIS ZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Reblozyl 25 mg polvere per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 25 mg di luspatercept. Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 50 mg di luspatercept.

Reblozyl 75 mg polvere per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 75 mg di luspatercept. Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 50 mg di luspatercept.

Luspatercept è prodotto nelle cellule dell’ovaio del criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

ePr l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

oP lvere per soluzione iniettabile (polvere per preparazione iniettabile).

oP lvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro.

4. informazioni cliniche

4.1 idincaziointeraeptuiche

Reblozyl è indicato per il trattamento di pazienti adulti con anemia trasfusionedi­pendente dovuta a sindrome mielodisplastica (SMD) a rischio molto basso, basso e intermedio, che presentano sideroblasti ad anello con risposta insoddisfacente o non idonei a terapia basata su eritropoietina (vedere paragrafo 5.1).

Reblozyl è indicato per il trattamento di pazienti adulti con anemia trasfusionedi­pendente, associata a beta-talassemia (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e mood di sommiin strazione

Il trattamento con Reblozyl deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle malattie ematologiche.

2

oP sologia

rP ima di ogni somministrazione di Reblozyl, deve essere valutato il livello di emoglobina (Hb) dei pazienti. Ai fini del dosaggio, in caso di trasfusione di globuli rossi (RBC) prima della somministrazione, si deve considerare il livello di Hb pre-trasfusione.

Sindromi mielodisplastiche

La dose iniziale raccomandata di Reblozyl è di 1,0 mg/kg somministrata una volta ogni 3 settimane.

Nei pazienti che non sono liberi da trasfusioni di RBC dopo almeno 2 dosi consecutive alla dose iniziale di 1,0 mg/kg, la dose deve essere aumentata a 1,33 mg/kg. eS i pazienti non sono liberi da trasfusioni di RBC dopo almeno 2 dosi consecutive al livello di dosaggio di 1,33 mg/kg, la dose deve essere aumentata a 1,75 mg/kg. L’aumento della dose non deve avvenire con una frequenza maggiore di una volta ogni 6 settimane (2 somministra­zioni) e non deve superare la dose massima di 1,75 mg/kg ogni 3 settimane. La dose non deve essere aumentata immediatamente dopo una somministrazione ritardata. ePr i pazienti con un livello di Hb pre-dose >9 g/dl e non ancora indipendenti da trasfusione, può essere necessario un aumento della dose a discrezione del medico; non si può tuttavia escludere il rischio di un aumento di Hb oltre la soglia target con trasfusione concomitante.

eS un paziente perde la risposta (ovvero l’indipendenza da trasfusione), la dose deve essere aumentata di un livello di dosaggio.

 -talassemia

La dose iniziale raccomandata di Reblozyl è di 1,0 mg/kg somministrata una volta ogni 3 settimane.

Nei pazienti che non ottengono una risposta, definita come riduzione del carico trasfusionale di RBC di almeno un terzo dopo ≥2 dosi consecutive (6 settimane), alla dose iniziale di 1,0 mg/kg, la dose deve essere aumentata a 1,25 mg/kg. La dose non deve essere aumentata oltre la dose massima di 1,25 mg/kg ogni 3 settimane.

eS un paziente perde la risposta (se il carico trasfusionale di RBC aumenta nuovamente dopo la risposta iniziale) la dose deve essere aumentata di un livello di dosaggio.

SMD e  -talassemia

Riduzione della dose e ritardo nella somministrazione della dose

In caso di aumento di Hb >2 g/dl entro 3 settimane di trattamento con luspatercept in assenza di trasfusione, la dose di Reblozyl deve essere ridotta di un livello di dosaggio.

eS l'Hb è ≥11,5 g/dl in assenza di trasfusioni per almeno 3 settimane, la dose deve essere ritardata fino a quando l'Hb è ≤11,0 g/dl. eS in concomitanza vi è anche un rapido aumento di Hb (>2 g/dl entro 3 settimane in assenza di trasfusione), dopo il ritardo nella somministrazione della dose, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di un livello (minimo 0,8 mg/kg).

La dose non deve essere ridotta al di sotto di 0,8 mg/kg.

Le riduzioni della dose durante il trattamento con luspatercept sono riportate di seguito.

Tabella 1. Riduzioni della dose epr SMD

3

Tabella 2. Riduzioni della dose epr  -talassemia

eS i pazienti manifestano reazioni avverse persistenti di grado 3 o superiore correlate al trattamento (vedere paragrafo 4.8), il trattamento deve essere ritardato fin quando la tossicità non sia migliorata o tornata ai valori basali.

Dopo un ritardo nella somministrazione della dose, il trattamento del paziente deve essere riavviato alla dose precedente o a una dose ridotta in base alle linee guida per la riduzione della dose.

Dosi non somministrate

In caso di mancata o ritardata somministrazione del trattamento, si deve somministrare Reblozyl al paziente non appena possibile proseguendo con le dosi prescritte, lasciando trascorrere almeno 3 settimane tra le dosi.

Pazienti che manifestano una perdita di risposta

eS i pazienti manifestano una perdita di risposta a Reblozyl, devono essere valutati i fattori causali (per esempio, un evento emorragico). Se le cause tipiche di una perdita di risposta ematologica vengono escluse, deve essere preso in considerazione un aumento della dose come descritto sopra per la rispettiva indicazione da trattare.

Interruzione

Reblozyl deve essere interrotto se i pazienti non ottengono una riduzione del carico trasfusionale dopo 9 settimane di trattamento (3 dosi) al massimo livello di dosaggio, qualora non vengano trovate spiegazioni alternative per la mancata risposta (per esempio, sanguinamento, intervento chirurgico, altre malattie concomitanti), o in qualsiasi momento se si verifica una tossicità inaccettabile.

oP polazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun adeguamento della dose iniziale per Reblozyl (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun adeguamento della dose iniziale per i pazienti con bilirubina totale (BIL) > limite superiore alla norma (ULN) e/o alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) <3 x ULN (vedere paragrafo 5.2). A causa della mancanza di dati (vedere paragrafo 5.2) nessuna specifica raccomandazione posologica può essere fatta per i pazienti con ALT o ATS ≥3 x ULN o danno epatico di Grado ≥3 CTCAE ).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun adeguamento della dose iniziale per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <90 e ≥30 ml/min/1,73m2). A causa della mancanza di dati clinici (vedere paragrafo 5.2) nessuna specifica raccomandazione posologica può essere fatta per i pazienti con compromissione renale severa (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2). I pazienti con compromissione renale al basale devono essere attentamente monitorati per verificare la funzione renale in base allo standard di cura.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Reblozyl nella popolazione pediatrica per l'indicazione delle sindromi mielodisplastiche, o in pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi affetti da -talassemia. ePr i dati non clinici, vedere paragrafo 5.3.

4

La sicurezza e l’efficacia di Reblozyl nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni non sono state ancora stabilite nella -talassemia. ePr i dati non clinici, vedere paragrafo 5.3.

Modo di somministrazione ePr uso sottocutaneo.

Dopo la ricostituzione, la soluzione di Reblozyl deve essere iniettata per via sottocutanea nel braccio, nella coscia o nell'addome. L’esatto volume di dosaggio totale della soluzione ricostituita richiesto per il paziente deve essere calcolato e aspirato lentamente in una siringa dal/dai flaconcino/i mo­nodose.

Il volume massimo raccomandato di medicinale per sede di iniezione è di 1,2 ml. Se sono necessari più di 1,2 ml, il volume totale deve essere suddiviso in iniezioni separate di volume simile e somministrato in sedi separate.

eS sono necessarie iniezioni multiple, per ogni iniezione sottocutanea devono essere usati una nuova siringa e un nuovo ago. Non deve essere somministrata più di una dose da un flaconcino.

eS la soluzione di Reblozyl è stata refrigerata dopo la ricostituzione, deve essere tolta dal frigorifero 15–30 minuti prima di effettuare l'iniezione, per consentire al prodotto di raggiungere la temperatura ambiente. Questo renderà l’iniezione più agevole.

ePr le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’imip ego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Eventi tromboembolici

Nei pazienti affetti da -talassemia, sono stati segnalati eventi tromboembolici (TEE) nel 3,6% (8/223) dei pazienti trattati con luspatercept in uno studio clinico controllato. I TEE segnalati includevano trombosi venosa profonda (TVP), trombosi della vena porta, embolia polmonare e ictus ischemico (vedere paragrafo 4.8). Tutti i pazienti con TEE erano stati splenectomizzati e avevano almeno un altro fattore di rischio per lo sviluppo di TEE (per esempio, anamnesi di trombocitosi o uso concomitante di terapia ormonale sostitutiva). Il verificarsi di TEE non è stato correlato ad elevati livelli di Hb. Il potenziale beneficio del trattamento con luspatercept deve essere valutato rispetto al rischio potenziale di TEE in pazienti affetti da -talassemia con una splenectomia e altri fattori di rischio per lo sviluppo di TEE. In base alle attuali linee guida cliniche, la tromboprofilassi deve essere presa in considerazione nei pazienti con -talassemia a rischio più elevato.

Aumento della pressione arteriosa

Negli studi clinici controllati in pazienti con SMD e -talassemia, i pazienti trattati con luspatercept hanno avuto un incremento medio della pressione sistolica e diastolica di 5 mmHg rispetto al basale (vedere paragrafo 4.8). La pressione deve essere monitorata prima di ogni somministrazione di luspatercept. In caso di ipertensione persistente o di esacerbazioni

5

dell’ipertensione pre-esistente, i pazienti devono essere trattati per l'ipertensione in base alle attuali linee guida cliniche.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Itn erazioni con altri medicinali e d altre forme ’d interazione

Non sono stati effettuati studi clinici formali d’interazione farmacologica. L’uso concomitante di agenti chelanti del ferro non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di luspatercept.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattametn o

Donne potenzialmente fertili/Contrac­cezione femminile

Le donne potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Reblozyl e per almeno 3 mesi dopo l’ultima somministrazione. rP ima di iniziare il trattamento con Reblozyl, deve essere effettuato un test di gravidanza sulle donne potenzialmente fertili.

Gravidanza

Non iniziare il trattamento con Reblozyl in caso di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Non sono disponibili dati sull’uso di Reblozyl nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Reblozyl è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza Reblozyl deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se luspatercept o un suo metabolita siano escreti nel latte materno. Luspatercept è stato rilevato nel latte di ratti in allattamento (vedere paragrafo 5.3). A causa degli effetti avversi non noti di luspatercept nei neonati/lattanti, deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento durante la terapia con Reblozyl e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione o interrompere la terapia con Reblozyl, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

eF rtilità

L’effetto di luspatercept sulla fertilità negli esseri umani non è noto. Sulla base dei dati sugli animali, luspatercept può compromettere la fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti slu la capacità di guidare veicoli e sull’su o di macchinari

Reblozyl altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La capacità di reazione quando si eseguono tali attività può essere compromessa a causa dei rischi di affaticamento, vertigini, capogiri o sincope (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non sono a conoscenza di qualsiasi effetto sulla loro capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti idnesied rati

Riassunto del profilo di sicurezza

Sindromi mielodisplastiche

Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente segnalate dai pazienti che assumono Reblozyl (almeno nel 15% dei pazienti) sono state affaticamento, diarrea, astenia, nausea, capogiri, dolore alla schiena e cefalea. Le reazioni avverse al farmaco di Grado 3 o superiore più comunemente segnalate (almeno nel 2% dei pazienti) includevano sincope/presincope, affaticamento, ipertensione e astenia. Le reazioni avverse severe al farmaco più comunemente segnalate (almeno nel 2% dei pazienti) sono state infezione delle vie urinarie, dolore alla schiena e sincope.

6

Astenia, affaticamento, capogiri e cefalea si sono verificati più frequentemente durante i primi 3 mesi di trattamento.

L’interruzione del trattamento dovuta a una reazione avversa si è verificata nel 2,0% dei pazienti trattati con luspatercept. Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento nel braccio di trattamento con luspatercept sono state affaticamento e cefalea.

 -talassemia

Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente segnalate dai pazienti che assumono Reblozyl (almeno nel 15% dei pazienti) sono state cefalea, dolore osseo e artralgia. La reazione avversa al farmaco di Grado 3 o superiore più comunemente segnalata è stata l’iperuricemia. Le reazioni avverse più severe segnalate includevano eventi tromboembolici di trombosi venosa profonda, ictus ischemico, trombosi della vena porta ed embolia polmonare (vedere paragrafo 4.4).

Dolore osseo, astenia, affaticamento, capogiri e cefalea si sono verificati più frequentemente durante i primi 3 mesi di trattamento.

L’interruzione del trattamento dovuta a una reazione avversa si è verificata nel 2,6% dei pazienti trattati con luspatercept. Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento nel braccio di trattamento con luspatercept sono state artralgia, dolore alla schiena, dolore osseo e cefalea.

Tabella delle reazioni avverse

La più alta frequenza per ogni reazione avversa che è stata osservata e segnalata nei due studi cardine su MS D e -talassemia è illustrata nella Tabella 3 che segue. Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e termine preferito. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).

Tabella 3. Reazioin avverse al farmaco (ADR) inpazietn i trattati conRelb ozyl per SMD e  -talassemia

7

* L’ipersensibilità include edema palpebrale, ipersensibilità al farmaco, tumefazione del viso, edema periorbitale, edema facciale, angioedema, tumefazione del labbro, eruzione cutanea da farmaco.

~ La reazione di ipertensione include ipertensione essenziale, ipertensione e crisi ipertensiva.

# Le reazioni in sede di iniezione includono eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione ed eruzione cutanea in sede di iniezione.

§ Gli eventi tromboembolici includono trombosi venosa profonda, trombosi della vena porta, ictus ischemico ed embolia polmonare.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Dolore osseo

Il dolore osseo è stato segnalato nel 19,7% dei pazienti affetti da β-talassemia trattati con luspatercept (placebo 8,3%) e nel 2,6% dei pazienti affetti da SMD trattati con luspatercept (placebo 3,9%). Nei pazienti affetti da β-talassemia trattati con luspatercept, il dolore osseo era più comune nei primi 3 mesi (16,6%) rispetto ai mesi 4–6 (3,7%). La maggior parte degli eventi (41/44 eventi) sono stati di grado 1–2, con 3 eventi di Grado 3. Uno dei 44 eventi è stato grave e 1 evento ha portato all'interruzione del trattamento.

Artralgia

L’artralgia è stata segnalata nel 19,3% dei pazienti affetti da β-talassemia trattati con luspatercept (placebo 11,9%) e nel 5,2% dei pazienti affetti da SMD trattati con luspatercept (placebo 11,8%). Nei pazienti affetti da β-talassemia trattati con luspatercept, l’artralgia ha portato all'interruzione del trattamento in 2 pazienti (0,9%).

Ipertensione

I pazienti trattati con luspatercept hanno avuto un aumento medio della pressione sistolica e diastolica di 5 mmHg rispetto al basale, non osservato nei pazienti trattati con placebo. L’ipertensione è stata segnalata nell’8,5% dei pazienti affetti da MS D trattati con luspatercept (placebo 9,2%) e nell'8,1% dei pazienti affetti da β-talassemia trattati con luspatercept (placebo 2,8%). Vedere paragrafo 4.4.

Nei pazienti affetti da MS D, gli eventi di Grado 3 sono stati segnalati in 5 pazienti (3,3%) trattati con luspatercept e in 3 pazienti (3,9%) che ricevevano placebo. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di ipertensione.

Nei pazienti affetti da β-talassemia, gli eventi di Grado 3 sono stati segnalati in 4 pazienti (1,8%) trattati con luspatercept (0,0% placebo). Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di ipertensione. Vedere paragrafo 4.4.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità (inclusi edema palpebrale, ipersensibilità a farmaci, tumefazione del viso, edema periorbitale, edema facciale, angioedema, tumefazione del labbro, eruzione cutanea da farmaco) sono stati segnalati nel 4,6% dei pazienti affetti da MS D (2,6% placebo) e nel 4,5% dei pazienti affetti da β-talassemia trattati con luspatercept (1,8% placebo). Negli studi clinici tutti gli eventi sono stati di Grado 1/2. Nei pazienti affetti da β-talassemia trattati con luspatercept, l’ipersensibilità ha portato all'interruzione del trattamento in 1 paziente (0,4%).

8

Reazioni in sede di iniezione

Le reazioni in sede di iniezione (tra cui eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione ed eruzione cutanea in sede di iniezione) sono state segnalate nel 3,9% dei pazienti affetti da SMD (placebo 0,0%) e nel 2,2% dei pazienti affetti da β-talassemia che ricevevano luspatercept (placebo 1,8%). Negli studi clinici tutti gli eventi sono stati di Grado 1 e nessuno ha portato all’interruzione del trattamento.

Eventi tromboembolici

Gli eventi tromboembolici (comprese trombosi venosa profonda, trombosi della vena porta, ictus ischemico ed embolia polmonare) si sono verificati nel 3,6% di pazienti affetti da β-talassemia che ricevevano luspatercept (placebo 0,9%). Tutti gli eventi sono stati segnalati in pazienti che si erano sottoposti a splenectomia e avevano almeno un altro fattore di rischio. Nessuna differenza nei TEE è stata osservata tra i bracci con luspatercept e con placebo in pazienti affetti da SMD. Vedere paragrafo 4.4.

Immunogenicità

In studi clinici sulle SMD un’analisi di 260 pazienti con SMD trattati con luspatercept e valutabili per la presenza di anticorpi anti-luspatercept ha mostrato che 23 pazienti (8,8%) affetti da SMD risultavano positivi agli anticorpi anti-luspatercept insorti con il trattamento, tra cui 9 pazienti (3,5%) affetti da SMD che avevano sviluppato anticorpi neutralizzanti contro luspatercept.

In studi clinici sulla -talassemia un’analisi di 284 pazienti affetti da -talassemia trattati con luspatercept e valutabili per la presenza di anticorpi anti-luspatercept ha dimostrato che 4 pazienti (1,4%) affetti da -talassemia risultavano positivi agli anticorpi anti-luspatercept insorti con il trattamento, tra cui 2 pazienti (0,7%) affetti da -talassemia che avevano sviluppato anticorpi neutralizzanti contro luspatercept.

La concentrazione sierica di luspatercept tendeva a diminuire in presenza di anticorpi neutralizzanti. Non sono state osservate reazioni di ipersensibilità sistemica severa segnalate per i pazienti con anticorpi anti-luspatercept. Non vi è stata alcuna associazione tra reazioni di ipersensibilità o reazioni in sede di iniezione e presenza di anticorpi anti-luspatercept.

eS gnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 oS vradosaggio

Il sovradosaggio con luspatercept può causare un aumento dei valori dell’Hb al di sopra del livello desiderato. In caso di sovradosaggio, il trattamento con luspatercept deve essere ritardato fino a quando l’Hb è ≤11 g/dl.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati antianemici, altri preparati antianemici, codice ATC: B03XA06.

Meccanismo d’azione

Luspatercept, un agente di maturazione eritroide, è una proteina di fusione ricombinante che si lega a ligandi selezionati della superfamiglia del fattore di crescita trasformante β (TG-F β).

Legandosi a specifici ligandi endogeni (per esempio, GDF-11, activina B), luspatercept inibisce la

9

via di segnalazione Smad2/3, dando luogo a maturazione eritroide attraverso la differenziazione dei precursori eritroidi tardivi (normoblasti) nel midollo osseo. La via di segnalazione mS ad2/3 è insolitamente elevata nei modelli di malattia caratterizzata da eritropoiesi inefficace, ovvero SMD e β-talassemia, e nel midollo osseo di pazienti affetti da MS D.

Efficacia e sicurezza clinica

Sindromi mielodisplastiche

L’efficacia e la sicurezza di luspatercept sono state valutate in uno studio di Fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, MEDALITS (ACE-536-MDS-001), in pazienti adulti con anemia che richiedono trasfusioni di RBC (≥2 unità/8 settimane) a causa di MS D con sideroblasti ad anello (≥15%) a rischio molto basso, basso o intermedio secondo l’International Prognostic Scoring System-Revised (IS-SP R). I pazienti dovevano avere ricevuto un precedente trattamento con un agente stimolante l'eritropoiesi (EAS) con risposta inadeguata, essere non eleggibili agli ESA (improbabilità di risposta al trattamento con EAS con livelli sierici di eritropoietina (EPO) >200 U/L), o intolleranti al trattamento con ESA. I pazienti affetti da MS D con delezione 5q (del5q) erano esclusi dallo studio.

I pazienti in entrambi i bracci sono stati trattati per 24 settimane, quindi hanno continuato il trattamento se dimostravano un beneficio clinico e assenza di progressione della malattia. Lo studio è diventato in aperto per le analisi dopo che tutti i pazienti avevano ricevuto almeno 48 settimane di trattamento o interrotto il trattamento.

Un totale di 229 pazienti è stato randomizzato a ricevere luspatercept 1,0 mg/kg (n=153) o placebo (n=76) per via sottocutanea ogni 3 settimane. In totale 128 (83,7%) e 68 (89,5%) pazienti che hanno ricevuto rispettivamente luspatercept e placebo hanno completato 24 settimane di trattamento. In totale i 78 (51%) e i 12 (15,8%) pazienti che hanno ricevuto rispettivamente luspatercept e placebo hanno completato 48 settimane di trattamento. La titolazione della dose era consentita fino a 1,75 mg/kg. La somministrazione della dose poteva essere ritardata o ridotta a seconda del livello di Hb. Tutti i pazienti erano eleggibili a ricevere la migliore terapia di supporto (Best Supporting Care, BSC), che includeva le trasfusioni di RBC, gli agenti chelanti del ferro, l’uso di antibiotici, la terapia antivirale e antifungina e il supporto nutrizionale, ove del caso. Le caratteristiche chiave della malattia al basale nei pazienti con MS D in ACE-536-MDS-001 sono illustrate nella Tabella 4.

Tabella 4. Caratteristiche al ab sale inpazietn i affetti da SMD con<5%id blasti nel midollo osseo in ACE-536-MD-S 001

01

EPO=eritropoietina; IPS-R= International Prognostic Scoring System-Revised

a Tempo dalla diagnosi originale di SMD definito come numero di anni dalla data della diagnosi originale alla data del consenso informato.

b EPO al basale definita come il più alto valore di EPO entro 35 giorni dalla prima dose del farmaco dello studio.

c Prelievo effettuato per 16 settimane prima della randomizzazione.

d L’emoglobina al basale è stata definita come ultimo valore misurato alla data, o prima, della prima dose del prodotto sperimentale (IP). Dopo l’applicazione della regola 14/3 giorni, l’Hb al basale è stata definita come il valore più basso di Hb entro 35 giorni dalla prima dose di IP o prima.

I risultati di efficacia sono riassunti di seguito.

abella 5. Risultati di efficacia eni pazietn i co nSMD in ACE-536-MDS-001

11

RBC-TI: indipendente da trasfusione di RBC; IC: intervallo di confidenza

a Test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per carico trasfusionale medio al basale (≥6 unità vs <6 unità per

8 settimane) e punteggio IS-PSR al basale (molto basso o basso vs intermedio).

b Dopo la visita di valutazione della malattia alla Settimana 25, i pazienti che non ricevevano più beneficio hanno interrotto la terapia; pochi pazienti che assumevano placebo hanno fornito dati idonei per la valutazione in un secondo momento rispetto a luspatercept (rispettivamente n=12 vs n=78).

c Analisi post-hoc mediante imputazione al basale.

Un effetto del trattamento a favore di luspatercept rispetto al placebo è stato osservato nella maggior parte dei sottogruppi analizzati con riferimento all’indipendenza da trasfusioni per ≥12 settimane (dalla Settimana 1 alla 24), compresi i pazienti con livello basale di EOP endogeno elevato (200–500 U/L) (23,3% vs 0%, analisi esplorativa).

2 1

oSno disponibili solo dati limitati relativi al gruppo con carico trasfusionale ≥8 unità/8 settimane. iScurezza ed efficacia non sono state stabilite nei pazienti con un carico trasfusionale

>12 unità/8 settimane.

Dati esplorativi

abella 6. Risultati esplorativi di efficacia nei pazienti con SMD in ACE-536-MD-S 001

a mHI-E = miglioramento ematologico modificato – eritroide. Percentuale di pazienti che soddisfano i criteri HI-E in base al Gruppo di lavoro internazionale (International Working Group, IWG) 2006; criteri mantenuti nel corso di un periodo di 56 giorni consecutivi durante il periodo di trattamento indicato. Per i pazienti con valore basale di carico trasfusionale di RBC di ≥4 unità/8 settimane, mHI-E è stato definito come una riduzione di trasfusioni di RBC di almeno 4 unità/8 settimane. Per i pazienti con valore basale di carico trasfusionale di RBC <4 unità/8 settimane, mHI-E è stato definito come un aumento medio di Hb di ≥1,5 g/dl per 8 settimane in assenza di trasfusioni di RBC.

b Per i soggetti che non hanno registrato un valore di ferritina sierica compreso nell’intervallo post-basale stabilito, la ferritina sierica è stata imputata in base al valore basale.

c Per confrontare la differenza di trattamento fra i gruppi (compreso il valore p nominale) è stata applicata l’analisi di covarianza, con la variazione della ferritina sierica come variabile dipendente, il gruppo di trattamento (2 livelli) come fattore e il valore basale della ferritina sierica come covariate, stratificate in base alle richieste medie al basale di trasfusioni di RBC (≥6 unità vs <6 unità di RBC per 8 settimane) e l’IPSS-R al basale (molto basso o basso vs intermedio).

La durata media del periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di RBC (RBC-TI) tra i soggetti rispondenti nel braccio di trattamento con luspatercept era di 30,6 settimane.

Il 62,1% (36/58) dei soggetti rispondenti a luspatercept che hanno ottenuto RBC-TI ≥ 8 settimane dalla eS ttimane 1 alla 24 ha avuto 2 o più episodi di RBC-TI al momento dell'analisi.

 -talassemia

L’efficacia e la sicurezza di luspatercept sono state valutate in uno studio di Fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001) in pazienti adulti con anemia associata a -talassemia che richiede trasfusioni di RBC (6–20 unità RBC/24 settimane) senza alcun periodo libero da trasfusioni >35 giorni in quell'arco di tempo.

31

I pazienti in entrambi i bracci di luspatercept e placebo sono stati trattati per almeno 48 e fino a 96 settimane. Dopo che lo studio è diventato in aperto, i pazienti che ricevevano placebo sono stati in grado di passare a luspatercept.

Un totale di 336 pazienti adulti è stato randomizzato per ricevere luspatercept 1,0 mg/kg (n=224) o placebo (n=112) per via sottocutanea ogni 3 settimane. La titolazione della dose è stata consentita fino a 1,25 mg/kg e poteva essere ritardata o ridotta a seconda del livello di Hb. Tutti i pazienti erano eleggibili a ricevere BSC, che includeva trasfusioni di RBC, agenti chelanti del ferro, uso di antibiotici, terapia antivirale e antifungina e supporto nutrizionale, se necessario. Lo studio ha escluso i pazienti con emoglobina /S β-talassemia o alfa (α)-talassemia o che avevano un danno agli organi principali (malattia epatica, malattia cardiaca, malattia polmonare, insufficienza renale). Anche i pazienti con TVP o ictus recenti o uso recente di ESA, terapia immunosoppressiva o con idrossiurea sono stati esclusi. Le caratteristiche chiave della malattia al basale nei pazienti con -talassemia in ACE-536-B-THAL-001 sono illustrate nella Tabella 7.

Tabella 7. Caratteristiche al ab sale eni pazienti con  -talassemia in ACE-536-B-THAL-001

a La soglia pretrasfusionale di 12 settimane è stata definita come la media di tutti i valori Hb pretrasfusione documentati per un soggetto nelle 12 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1.

b La categoria “mancante” include pazienti nella popolazione che non aveva alcun risultato per il parametro elencato.

Lo studio è diventato in aperto per le analisi dopo che tutti i pazienti avevano ricevuto almeno

48 settimane di trattamento o interrotto il trattamento.

I risultati di efficacia sono riassunti di seguito.

4 1

abella 8. Risultati di efficacia eni pazietn i co n  -talassemia inACE-536-B-THAL-001

IC: intervallo di confidenza.

a Differenza nelle percentuali (luspatercept + BSC – placebo + BCS) e IC al 95% stimata sulla base del test esatto incondizionato.

b Valore p del test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per regione geografica.

Dati esplorativi

Tabella 9. Risultati esplorativi di efficacia nei pazienti con ß-talassemia in ACE-536-B-THAL-001

51

IC: intervallo di confidenza.

a Differenza nelle percentuali (luspatercept + BSC – placebo + BCS) e IC al 95% stimata sulla base del test esatto incondizionato.

b Stime basate sul modello ANCOVA con regioni geografiche e carico trasfusionale al basale come covariate.

Nel braccio con luspatercept è stata osservata una riduzione dei livelli sierici medi di ferritina dal basale rispetto a un aumento nel braccio con placebo alla eS ttimana 48 (-233,51 μg/l vs +114,28 μg/l); ciò ha determinato una differenza media dei minimi quadrati del trattamento pari a –347,8 µg/l (IC al 95%: –516.95, –178,65).

L’80,4% (127/158) dei soggetti rispondenti a luspatercept che hanno ottenuto una riduzione del carico trasfusionale pari ad almeno il 33% durante ogni intervallo di 12 settimane consecutive ha avuto 2 o più episodi di risposta al momento dell’analisi.

oP polazione pediatrica

Sindromi mielodisplastiche

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Reblozyl in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per le sindromi mielodisplastiche (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 -talassemia

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Reblozyl in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica di età superiore a 6 mesi affetti da ß-talassemia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocineticeh

Assorbimento

Nei volontari sani e nei pazienti, luspatercept viene assorbito lentamente dopo la somministrazione sottocutanea, con Cmax nel siero spesso osservato circa 7 giorni dopo la dose, a tutti i livelli di dosaggio. L’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione suggerisce che l'assorbimento di luspatercept nella circolazione sia lineare in una varietà di dosi studiate, e che l'assorbimento non sia significativamente influenzato dalla sede di iniezione sottocutanea (braccio, coscia o addome). La variabilità interindividuale nella AUC è stata di circa il 38% in pazienti affetti da SMD e del 36% in pazienti affetti da -talassemia.

Distribuzione

Alle dosi raccomandate, il volume medio apparente di distribuzione era di 9,68 l per pazienti affetti da SMD e 7,08 l per pazienti affetti da -talassemia. Il piccolo volume di distribuzione indica che luspatercept è confinato principalmente nei fluidi extracellulari, coerentemente con la sua grande massa molecolare.

Biotrasformazione

iS prevede che luspatercept sia catabolizzato in amminoacidi tramite il processo generale di degradazione delle proteine.

Eliminazione

Non si prevede che luspatercept possa essere escreto nelle urine a causa della sua grande massa molecolare che è al di sopra della soglia di esclusione delle dimensioni di filtrazione glomerulare stimata. Alle dosi raccomandate la clearance totale media apparente è stata di 0,516 l/die per i pazienti affetti da SMD e di 0,437 l/die per i pazienti affetti da β-talassemia. L’emivita media nel

61

siero è stata di circa 13 giorni per i pazienti affetti da MS D e di 11 giorni per i pazienti affetti da -talassemia.

Linearità/Non linearità

L’aumento di Cmax e AUC di luspatercept nel siero è approssimativamente proporzionale agli aumenti di dosaggio da 0,125 a 1,75 mg/kg. La clearance di luspatercept era indipendente da dosaggio o tempo.

Quando luspatercept è somministrato ogni tre settimane, la sua concentrazione sierica raggiunge lo stato stazionario dopo 3 dosi, con un tasso di accumulo di circa 1,5.

Risposta emoglobinica

Nei pazienti che hanno ricevuto <4 unità di trasfusione di RBC entro 8 settimane prima dello studio, l’Hb è aumentata entro 7 giorni dall'inizio del trattamento e l'aumento era correlato al tempo per raggiungere la Cmax di luspatercept. Il maggiore aumento medio di Hb è stato osservato dopo la prima dose e ulteriori incrementi minori sono stati osservati dopo le dosi successive. I livelli di Hb sono tornati al valore basale dopo circa 6–8 settimane dall'ultima dose (da 0,6 a 1,75 mg/kg). L’aumento di esposizione sierica (AUC) di luspatercept è stato associato a un maggiore incremento dell'Hb in pazienti affetti da SMD o -talassemia.

oP polazioni speciali

Anziani

L’analisi di KP della popolazione per luspatercept ha incluso pazienti di età compresa tra 18 e 95 anni, con un’età mediana di 72 anni per pazienti affetti da SMD e di 32 anni per pazienti affetti da -talassemia. Nessuna differenza clinicamente significativa nella AUC o nella clearance è stata riscontrata tra i gruppi di età (<65, 65–74 e ≥75 anni per pazienti affetti da MS D; 18–23, 24–31, 32–41 e 42–66 anni per pazienti affetti da -talassemia).

Compromissione epatica

L’analisi di KP della popolazione per luspatercept ha incluso pazienti con funzionalità epatica normale (BIL, ALT e AST ≤ULN; N = 207), compromissione epatica lieve (BIL >1 – 1,5 x ULN, e ALT o AST >ULN; N = 160), insufficienza epatica moderata (BIL >1,5 – 3 x ULN, qualsiasi ALT o ATS; N = 138) o insufficienza epatica severa (BIL >3 x ULN, qualsiasi ALT o AST;

N = 40) come definito dai criteri di disfunzione epatica del National Cancer Institute. Non sono stati osservati effetti delle categorie di funzionalità epatica, di enzimi epatici elevati (ALT o ATS, fino a 3 x ULN) e di BIL totale elevata (4 – 246  mol/l) sulla clearance di luspatercept. Nessuna differenza clinicamente significativa nelle Cmax e AUC medie allo stato stazionario è stata riscontrata tra i gruppi di funzionalità epatica. I dati di PK non sono sufficienti per i pazienti con enzimi epatici (ALT o AST) ≥3 x ULN.

Compromissione renale

L’analisi di KP della popolazione per luspatercept ha incluso pazienti con funzione renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2; N = 315), lieve compromissione renale (eGFR da 60 a 89 ml/min/1,73 m2; N = 171) o moderata compromissione renale (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m 2; N = 59). Nessuna differenza clinicamente significativa nelle Cmax e AUC medie allo stato stazionario è stata riscontrata tra gruppi di funzionalità renale. Non sono disponibili dati di PK per i pazienti con compromissione renale grave (eGFR <30 ml/min/1.73 m 2) o malattia renale allo stadio terminale.

Altri fattori intrinseci

Le seguenti caratteristiche della popolazione non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla AUC o sulla clearance di luspatercept: sesso e razza (asiatica vs caucasica).

Le seguenti caratteristiche basali della malattia non hanno avuto effetti clinicamente significativi sulla clearance di luspatercept: livello di eritropoietina serica, carico trasfusionale di RBC, sideroblasti ad anello da MS D, genotipo della β-talassemia (β0/β0 vs non-β0/β0) e splenectomia.

71

Il volume di distribuzione e la clearance di luspatercept aumentavano con l'aumentare del peso corporeo, a supporto del regime di dosaggio basato sul peso corporeo.

5.3 Dati precliin ci di sicurezza

Tossicità a dosi singole e a dosi ripetute

A seguito della somministrazione ripetuta di luspatercept nei ratti, le tossicità includevano: glomerulonefrite membrano-proliferativa; congestione, necrosi e/o mineraliz­zazione delle ghiandole surrenali; vacuolizzazione e necrosi epatocellulare; mineralizzazione dello stomaco ghiandolare; riduzione del peso di cuore e polmoni non associata a risultati istologici. Un’osservazione clinica di gonfiore degli arti posteriori/piedi è stata riscontrata in diversi studi condotti su ratti e conigli (compresi studi su giovani animali e tossicità riproduttiva). In un giovane ratto ciò era correlato a livello istopatologico alla formazione di nuovo osso, fibrosi e infiammazione. La glomerulonefrite membrano-proliferativa è stata osservata anche nelle scimmie. Altre tossicità nelle scimmie hanno incluso: degenerazione vascolare e infiltrati infiammatori nel plesso coroideo.

ePr lo studio di tossicità di 6 mesi, lo studio di maggior durata condotto sulle scimmie, il livello al quale non vengono osservati effetti avversi (NOAEL) è stato di 0,3 mg/kg (0,3 volte l’esposizione clinica a 1,75 mg/kg ogni 3 settimane). Un NOAEL non è stato identificato nei ratti e il livello più basso al quale vengono osservati effetti avversi (LOAEL) nello studio sui ratti di 3 mesi è stato di 1 mg/kg (0,9 volte l’esposizione clinica a 1,75 mg/kg ogni 3 settimane).

Carcinogenesi e mutagenesi

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità né di mutagenicità con luspatercept. Malignità ematologiche sono state osservate in 3 ratti su 44 esaminati nel gruppo con dose più alta (10 mg/kg) nello studio definitivo sulla tossicità giovanile. Il verificarsi di questi tumori negli animali giovani è insolito e la correlazione con la terapia con luspatercept non può essere esclusa. Alla dose di 10 mg/kg, alla quale sono stati riscontrati i tumori, l'esposizione rappresenta un’esposizione maggiore di circa 4 volte l'esposizione stimata a una dose clinica di 1,75 mg/kg ogni tre settimane.

Nessun’altra lesione proliferativa o pre-neoplastica, attribuibile a luspatercept, è stata osservata in alcuna specie in altri studi non clinici di sicurezza condotti con luspatercept, incluso lo studio di 6 mesi condotto sulle scimmie.

eF rtilità

In uno studio di fertilità sui ratti la somministrazione di luspatercept alle femmine a dosi superiori alla dose umana massima attualmente raccomandata ha ridotto il numero medio di corpi lutei, impianti ed embrioni vitali. Non sono stati osservati tali effetti quando l'esposizione in animali è stata di 1,5 volte l'esposizione clinica. Gli effetti sulla fertilità nei ratti di sesso femminile sono stati reversibili dopo un periodo di recupero di 14 settimane.

La somministrazione di luspatercept ai ratti maschi a dosi superiori alla dose umana massima attualmente raccomandata non ha avuto alcun effetto avverso sugli organi riproduttivi maschili o sulla loro capacità di accoppiarsi e produrre embrioni vitali. La dose più alta testata in ratti di sesso maschile ha fornito un’esposizione di circa 7 volte l'esposizione clinica.

vS iluppo embrio-fetale (EDF )

tS udi tossicologici sullo sviluppo embrio-fetale (studi per individuare l'intervallo di dosaggio e definitivi) sono stati condotti in ratti e conigli in gravidanza. Negli studi definitivi, dosi fino a 30 mg/kg o 40 mg/kg ogni settimana sono state somministrate due volte durante il periodo di organogenesi. Luspatercept è stato un agente tossico selettivo dello sviluppo (madre non interessata; feto interessato) nei ratti e un agente tossico dello sviluppo materno e fetale (madre e feto interessati) nel coniglio. oSno stati osservati effetti embrio-fetali in entrambe le specie che includevano riduzioni nel numero di feti vivi e nel peso corporeo fetale, aumento del

81

riassorbimento, perdita post-impianto e variazioni scheletriche nonché, nei feti di conigli, malformazioni di costole e vertebre. In entrambe le specie gli effetti di luspatercept sono stati osservati negli studi EFD alla dose più bassa testata di 5 mg/kg, che corrisponde a un’esposizione stimata nei ratti e nei conigli di circa, rispettivamente, 2,7 e 5,5 volte superiore ai livelli clinici di esposizione stimata.

vS iluppo pre e post natale

In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale, con livelli di dose di 3, 10 o 30 mg/kg somministrati una volta ogni 2 settimane a partire dal giorno 6 di gestazione (GD) e fino al giorno 20 post-natale (PND), gli esiti avversi a tutte le dosi consistevano: in una riduzione del peso dei cuccioli F 1 in entrambi i sessi alla nascita, durante l'allattamento e post-svezzamento (NP D 28); pesi corporei inferiori durante la fase iniziale del periodo precedente l’accoppiamento (Settimane 1 e 2) nelle femmine F 1 (avversi solo a 30 mg/kg/dose) e pesi corporei inferiori nei maschi F 1 durante il periodo precedente l’accoppiamento, durante l’accoppiamento e post-accoppiamento; sono stati inoltre osservati microscopici riscontri renali nei cuccioli F 1. I riscontri non avversi includevano inoltre maturazione sessuale maschile ritardata alle dosi di 10 e 30 mg/kg. Il ritardo nella crescita e i riscontri renali avversi, nella generazione F 1, hanno precluso la determinazione di un NOAEL per la tossicità generale e dello sviluppo di F 1. Tuttavia non vi è stato alcun effetto sugli indici comportamentali, la fertilità o i parametri riproduttivi a qualsiasi livello di dosaggio in entrambi i sessi, pertanto il NOAEL per le valutazioni comportamentali, la fertilità e la funzione riproduttiva negli animali F 1 è stato considerato il dosaggio di 30 mg/kg. Luspatercept viene trasferito attraverso la placenta di femmine di ratto e coniglio gravide e viene escreto nel latte dei ratti che allattano.

Tossicità giovanile

In uno studio sui ratti giovani luspatercept è stato somministrato dal giorno 7 post-natale (PND) al 91 PND a 0, 1, 3 o 10 mg/kg. Molti dei risultati osservati negli studi di tossicità a dose ripetuta nei ratti adulti si sono riscontrati nei ratti giovani. Questi risultati includevano glomerulonefrite nel rene, emorragia/con­gestione, necrosi e mineralizzazione della ghiandola surrenale, mineralizzazione della mucosa gastrica, pesi inferiori del cuore e gonfiore di arti posteriori/piedi. I risultati relativi a luspatercept specifici nei ratti giovani includevano atrofia/ipoplasia tubulare del midollare interno del rene, ritardi nell’età media di maturazione sessuale nei maschi, effetti sulla performance riproduttiva (indici di accoppiamento inferiori) e riduzioni non avverse nella densità minerale ossea in ratti di sesso sia maschile sia femminile. Gli effetti sulla performance riproduttiva sono stati osservati dopo un periodo di recupero superiore a 3 mesi, il che suggerisce un effetto permanente. Sebbene non si sia proceduto all’esame della reversibilità dell’atrofia/i­poplasia tubulare, questi effetti sono altresì considerati irreversibili. Sono stati osservati effetti avversi sui reni e sull’apparato riproduttivo a livelli di esposizione clinicamente rilevanti e alla dose minima testata, pertanto non è stato stabilito un NOAEL. Inoltre sono state osservate malignità ematologiche in 3 ratti su 44 esaminati nel gruppo con la dose più alta (10 mg/kg). Tutti questi risultati sono considerati potenziali rischi nei pazienti pediatrici.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elecn o degli eccipienti

Acido citrico monoidrato (E330)

Citrato di sodio (E331)

oP lisorbato 80

aS ccarosio

Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH)

Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH)

91

6.2 Icn ompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periood di validità

lF aconcino non aperto 3 anni.

Dopo la ricostituzione

La stabilità chimica e fisica durante l'uso del medicinale ricostituito, quando viene conservato nel contenitore originale, è stata dimostrata per un massimo di 8 ore a temperatura ambiente (≤25 °C) o per un massimo di 24 ore a 2 °C – 8 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Qualora non venga utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a 2 °C – 8 °C.

Non congelare la soluzione ricostituita.

6.4 Precauzioin particolari epr la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

ePr le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Reblozyl 25 mg polvere per soluzione iniettabile

lF aconcino di vetro di tipo I da 3 ml con un rivestimento interno idrorepellente chiuso con un tappo in gomma di bromobutile e un sigillo in alluminio con cappuccio a strappo in polipropilene giallo.

Reblozyl 75 mg polvere per soluzione iniettabile

lF aconcino di vetro di tipo I da 3 ml con un rivestimento interno idrorepellente chiuso con un tappo in gomma di bromobutile e un sigillo in alluminio con cappuccio a strappo in polipropilene arancione.

Confezione: 1 flaconcino

6.6 Precauzioin particolari epr lo smaltimento e la main polazioen

Reblozyl deve essere ricostituito con delicatezza prima della somministrazione. Evitare di scuotere in modo energico.

Ricostituzione del prodotto

Reblozyl è fornito come polvere liofilizzata per la ricostituzione prima dell'uso. Per la ricostituzione di Reblozyl deve essere usata solo acqua per preparazioni iniettabili (WFI).

02

iS deve ricostituire un numero appropriato di flaconcini di Reblozyl per raggiungere la dose desiderata. Per la ricostituzione deve essere usata una siringa graduata in modo tale da assicurare un dosaggio accurato.

I seguenti passaggi devono essere seguiti per la ricostituzione:

1. Rimuovere il cappuccio colorato dal flaconcino e pulire con un batuffolo imbevuto di alcol.

2. Reblozyl 25 mg polvere per soluzione iniettabile

Aggiungere 0,68 ml di WFI nel flaconcino mediante una siringa appositamente graduata e dotata di un ago atto a dirigere il flusso sulla polvere liofilizzata. Lasciare riposare per un minuto. Ogni flaconcino monodose da 25 mg rilascerà almeno 0,5 ml di luspatercept 50 mg/ml.

Reblozyl 75 mg polvere per soluzione iniettabile

Aggiungere 1,6 ml di IWF nel flaconcino mediante una siringa appositamente graduata e dotata di un ago atto a dirigere il flusso sulla polvere liofilizzata. Lasciare riposare per un minuto. Ogni flaconcino monodose da 75 mg rilascerà almeno 1,5 ml di luspatercept 50 mg/ml.

3. Gettare l'ago e la siringa utilizzati per la ricostituzione. Non usarli per l’iniezione sottocutanea.

4. Agitare delicatamente il flaconcino con un movimento circolare per 30 secondi. mS ettere di agitare e lasciare il flaconcino in posizione verticale per 30 secondi.

5. Ispezionare il flaconcino per controllare che non vi sia polvere non dissolta nella soluzione. eS si osserva polvere non dissolta, ripetere il punto 4 fino a quando la polvere non si sia completamente dissolta.

6. Capovolgere il flaconcino e agitare delicatamente in posizione capovolta per 30 secondi. Riportare il flaconcino in posizione verticale e lasciarlo riposare per 30 secondi.

7. Ripetere il punto 6 altre sette volte per garantire la completa ricostituzione del materiale sui lati del flaconcino.

8. Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita prima della somministrazione. Quando adeguatamente miscelata, la soluzione ricostituita di Reblozyl è una soluzione da incolore a leggermente gialla, da limpida a leggermente opalescente, priva di particelle estranee visibili. Non utilizzare se è visibile prodotto non dissolto o particelle estranee.

9. eS la soluzione ricostituita non viene utilizzata immediatamente, vedere paragrafo 6.3 per le condizioni di conservazione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immisione in commercio

Bristol-Myers qS uibb Pharma EEIG

lP aza 254

Blanchardstown Corporate aPrk 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISIS ONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1452/001

EU/1/20/1452/002

12