RASAGILINA SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Rasagilina Sandoz 1 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 1 mg di rasagilina (come rasagilina tartrato).

Eccipiente (i) con effetto noto

Questo medicinale contiene 0.035 mg di sodio per compressa (meno di 1 mmol di sodio per compressa).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa

Compresse di colore da bianco a biancastro, rotonde, piatte, con angoli smussati (6,5 mm).

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Rasagilina Sandoz è indicato negli adulti per il trattamento della malattia di Parkinson idiopatica in monoterapia (senza levodopa) o come terapia in associazione (con levodopa) nei pazienti con fluttuazioni di fine dose.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata di rasagilina è 1 mg (una compressa di Rasagilina Sandoz) una volta al giorno, da prendere con o senza levodopa.

Anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Rasagilina è controindicata in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Evitare l’uso di rasagilina in pazienti con moderata compromissione epatica. Usare cautela all’inizio del trattamento con rasagilina in pazienti con lieve compromissione epatica. Interrompere il trattamento con rasagilina in caso di evoluzione nel paziente della compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Non sono necessarie precauzioni particolari nei pazienti con compromissione­renale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Rasagilina Sandoz non sono state stabilitenei bambini e negli adolescenti. Non esiste un uso rilevante di Rasagilina Sandoz nella popolazione pediatrica nell’indicazione del morbo di Parkinson.

Metodo di somministrazione

Per uso orale.

Rasagilina Sandoz può essere assunta con o senza cibo.

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Trattamento concomitante con altri inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) (inclusi i medicinali e i prodotti naturali senza obbligo di prescrizione, come ad esempio l’erba di San Giovanni) o petidina (vedere paragrafo 4.5). Bisogna attendere almeno 14 giorni tra l’interruzione del trattamento con rasagilina e l’inizio della terapia con inibitori delle MAO o petidina.

Compromissione epatica grave.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Uso concomitante di rasagilina con altri medicinali

Evitare l’uso concomitante di rasagilina e fluoxetina o fluvoxamina (vedere paragrafo 4.5).

Attendere almeno cinque settimane dall’interruzione del trattamento con fluoxetina prima di iniziare la terapia con rasagilina. Attendere almeno 14 giorni tra l’interruzione del trattamento con rasagilina e l’inizio del trattamento con fluoxetina o fluvoxamina.

Non è raccomandato l'uso concomitante di rasagilina e destrometorfano o simpaticomimetici come quelli presenti nei decongestionanti nasali e orali o medicinali contro il raffreddore contenenti efedrina o pseudoefedrina (vedere paragrafo 4.5).

Uso concomitante di rasagilina e levodopa

Poiché rasagilina potenzia gli effetti della levodopa, le reazioni avverse della levodopa possono essere aumentate e una discinesia preesistente può essere aggravata. Ridurre la dose di levodopa può migliorare questa reazione avversa.

Ci sono state segnalazioni di effetti ipotensivi quando rasagilina viene assunta in concomitanza con la levodopa. I pazienti con malattia di Parkinson sono particolarmente vulnerabili alle reazioni avverse di ipotensione a causa della presenza di problemi di deambulazione.

Effetti dopaminergici

Eccessivi episodi di sonnolenza diurna (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) e improvvisi episodi di sonno (Sudden Sleep Onset, SOS)

Rasagilina può causare sonnolenza diurna, sonnolenzae, occasionalmente, specialmente se usata con altri medicinali dopaminergici – può portare ad addormentarsi durante le attività della vita quotidiana. I pazienti devono essere informati di ciò e avvertiti di usare cauteladurante la guida o l'uso di macchinari nel corso deltrattamento con rasagilina. I pazienti che hanno manifestatoson­nolenza e / o un episodio di insorgenza improvvisa di sonno devono astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.7).

Disturbi del controllo degli impulsi (Impulse,Control Disorders, ICD)

Possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o trattamenti dopaminergici. Analoghe segnalazioni di disturbi del controllo degli impulsi (ICD) sono state ricevute, durante l’esperienza post-marketing, con rasagilina. I pazienti devono essere controllati con regolarità in relazione allo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro, devono essere consapevoli dei sintomi comportamentali dei disturbi del controllo degli impulsi osservati in pazienti trattati con rasagilina, inclusi casi di compulsioni, pensieri ossessivi, gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, comportamento impulsivo e spese o acquisti compulsivi.

Melanoma

Durante il programma di sviluppo clinico, il verificarsi di casi di melanoma ha suggerito una possibile associazione con rasagilina. I dati raccolti indicano che la malattia di Parkinson, e non un

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medicinale in particolare, è associata con un rischio più elevato di tumore cutaneo (non solo melanoma). In caso di lesione cutanea sospetta consultare uno specialista.

Compromissione epatica

Usare cautela all’inizio del trattamento con rasagilina in pazienti con lieve compromissione epatica. Evitare l’uso di rasagilina in pazienti con moderata compromissione epatica. Interrompere il trattamento con rasagilina in caso di evoluzione della compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori delle MAO

Rasagilina è controindicata in associazione con altri inibitori delle MAO (inclusi i medicinali e i prodotti naturali senza obbligo di prescrizione, come ad esempio l’erba di San Giovanni) poiché esiste il rischio di un’inibizione non selettiva delle MAO che può causare crisi ipertensive (vedere paragrafo 4.3).

Petidina

Reazioni avverse gravi sono state segnalate con l’uso concomitante di petidina e inibitori delle MAO, incluso un altro inibitore selettivo delle MAO-B. La somministrazione concomitante di rasagilina e petidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Simpaticomimetici

Interazioni farmacologiche sono state segnalate in caso di uso concomitante di inibitori delle MAO e medicinali simpaticomimetici. Quindi, data l’attività di inibizione delle MAO di rasagilina, la somministrazione concomitante di rasagilina e simpaticomimetici, come quelli presenti nei decongestionanti nasali e orali o nei farmaci contro il raffreddore contenenti efedrina o pseudoefedrina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Destrometorfano

Sono state segnalate interazioni farmacologiche in caso di uso concomitante di destrometorfano e inibitori non selettivi delle MAO. Quindi, data l’attività di inibizione delle MAO di rasagilina, l’uso concomitante di rasagilina e destrometorfano non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

SNRI/SSRI/ antidepressivi triciclici e tetraciclici

Evitare l’uso concomitante di rasagilina e fluoxetina o fluvoxamina (vedere paragrafo 4.4).

Per l’uso concomitante di rasagilina e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/ inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina e norepinefrina (SNRI) in corso di studi clinici, vedere paragrafo 4.8.

Reazioni avverse gravi sono state segnalate con l’uso concomitante di SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici/te­traciclici e inibitori delle MAO. Quindi, data l’attività di inibizione delle MAO di rasagilina, si consiglia di somministrare gli antidepressivi con cautela.

Agenti che influenzano l’attività di CYP1A2

Studi in vitro sul metabolismo hanno mostrato che il citocromo P4501A2 (CYP1A2) è il principale enzima responsabile del metabolismo di rasagilina.

Inibitori CYP1A2

La somministrazione concomitante di rasagilina e ciprofloxacina (un inibitore di CYP1A2) ha aumentato dell’83% l’AUC di rasagilina. La somministrazione concomitante di rasagilina e teofillina (un substrato del CYP1A2) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica dei due prodotti. Quindi, gli

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inibitori potenti del CYP1A2 possono alterare i livelli plasmatici di rasagilina e devono essere somministrati con cautela.

Induttori CYP1A2

In pazienti fumatori esiste il rischio di una diminuzione dei livelli plasmatici di rasagilina dovuta all’induzione dell’enzima metabolizzante CYP1A2.

Altri isoenzimi del citocromo P450

Studi in vitro hanno dimostrato che concentrazioni di rasagilina pari a 1 µg/ml (equivalente a un livello 160 volte la Cmax media di ~5,9–8,5 ng/ml nei pazienti affetti da malattia di Parkinson dopo dosi ripetute di rasagilina 1 mg), non hanno inibito gli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP4A. Questi risultati mostrano che è improbabile che le concentrazioni terapeutiche di rasagilina possano interferire in modo clinicamente significativo sui substrati di questi enzimi (vedere paragrafo 5.3).

Levodopa e altri medicinali per il morbo di Parkinson

In pazienti con morbo di Parkinson trattati con rasagilina come terapia aggiuntiva al trattamento cronico con levodopa, non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo sulla clearance della rasagilina legato al trattamento con levodopa.La somministrazione contemporanea di rasagilina ed entacapone ha determinato un aumento del 28% nella clearance orale di rasagilina.

Interazione tiramina/rasa­gilina

I risultati di cinque studi di stimolazione con tiramina (in volontari e pazienti con malattia di Parkinson) insieme con i dati derivanti dal monitoraggio quotidiano della pressione sanguigna dopo i pasti (in 464 pazienti trattati con 0,5 mg/die o 1 mg/die di rasagilina o placebo come terapia di associazione con levodopa per sei mesi senza restrizioni di tiramina), e l’assenza di segnalazioni di interazione tra tiramina e rasagilina negli studi clinici condotti senza restrizioni di tiramina, indicano che rasagilina può essere usata in modo sicuro e senza restrizioni dietetiche per tiramina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di rasagilina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di rasagilina durante la gravidanza.

Allattamento

Dati non clinici indicano che rasagilina inibisce la secrezione di prolattina e, quindi, potrebbe inibire l'allattamento. Non è noto se la rasagilina venga escreta nel latte umano. Particolare attenzione dovrà essere prestata quando rasagilina viene somministrata a una madre che allatta.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli esseri umani sull'effetto della rasagilina sulla fertilità. Dati non clinici indicano che rasagilina non ha effetti sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nei pazienti che presentano sonnolenza / episodi di insorgenza di sonno improvviso, rasagilina può compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti sul rischio di usare macchinari pericolosi, compresi i veicoli a motore, fin quando avranno accertato che rasagilina non ha effetti negativi sulle loro capacità.

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I pazienti in trattamento con rasagilina che presentano sonnolenza e/o episodi di insorgenza improvvisa di sonno devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intrapren­dere attività in cui una alterata attenzione può esporre loro stessi o gli altri a rischio di danno grave o morte (per es. usare macchinari) fino a quando non abbiano acquisito sufficiente esperienza con rasagilina e altri medicinali dopaminergici per valutare se influenzino in modo negativo le loro prestazioni mentali e/o motorie.

Nel caso si manifestino un aumento della sonnolenza o nuovi episodi di addormentamento nel corso di attività diurne (per es. guardando la televisione, come passeggero in automobile, ecc.) in ogni momento nel corso del trattamento, i pazienti non devono guidare o partecipare ad attività potenzialmente pericolose.

I pazienti non devono guidare, usare macchinari o lavorare in quota durante il trattamento se hanno manifestato in precedenza sonnolenza e/o si sono addormentati senza preavviso prima di usare rasagilina.

I pazienti devono essere avvertiti dei possibili effetti additivi di medicinali sedativi, alcool o altri depressivi del sistema nervoso centrale (per es. benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi) in combinazione con rasagilina, o quando assumono in concomitanza medicinali che aumentano i livelli plasmatici di rasagilina (per es. ciprofloxacina) (vedere paragrafo 4.4)

4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Negli studi clinici in pazienti con malattia di Parkinson, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: cefalea, depressione, vertigini e sindrome influenzale (influenza e rinite) in monoterapia; discinesia, ipotensione ortostatica, cadute, dolore addominale, nausea e vomito e secchezza delle fauci in associazione a trattamento con levodopa; dolore muscoloscheletrico, come mal di schiena e dolore cervicale, e artralgia in entrambi i regimi. Queste reazioni avverse non sono state associate ad un tasso elevato di sospensione del farmaco.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono sotto elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza usando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune ( ≥1/100, <1/10), non comune ( ≥1/1.000, <1/100), raro ( ≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Monoterapia

La tabella sottostante elenca le reazioni avverse riportate con maggiore incidenza in studi controllati verso placebo in pazienti trattati con 1 mg/die di rasagilina.

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vedere paragrafo di descrizione delle reazioni avverse particolari

Terapia di associazione

Di seguito sono riportate le reazioni avverse riscontrate con maggiore incidenza in studi controllati verso placebo in pazienti in trattamento con 1 mg/die di rasagilina.

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*Vedere paragrafo descrizione di reazioni avverse particolari

Descrizione di reazioni avverse particolari

Ipotensione ortostatica

In studi clinici in cieco, controllati con placebo, è stata riportata ipotensione ortostatica severa in un soggetto (0,3%) nel braccio rasagilina (studi di associazione), nessun caso nel braccio placebo. I dati degli studi clinici suggeriscono inoltre che l’ipotensione ortostatica si verifica più frequentemente nel corso dei primi due mesi di trattamento con rasagilina e tende a diminuire nel corso del tempo. Ipertensione

Rasagilina inibisce selettivamente MAO-B e non è associata a un aumento della sensibilità alla tiramina alla dose indicata (1 mg/die). In studi in cieco, controllati con placebo (in monoterapia e in associazione), non è stata riportata ipertensione severa in alcun soggetto del braccio rasagilina. Nel periodo post-marketing, sono stati riportati casi di aumentata pressione arteriosa in pazienti in trattamento con rasagilina, inclusi rari casi gravi di crisi ipertensive a seguito di ingestione in quantità non nota di cibi ricchi di tiramina. Nel periodo post-marketing, è stato riportato un caso di aumentata pressione arteriosa in un paziente che utilizzava anche un vasocostrittore oftalmico a base di tetraidrozolina idrocloridrato durante il trattamento con rasagilina.

Disturbi del controllo degli impulsi

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Un caso di ipersessualità è stato riportato in uno studio in monoterapia controllato con placebo. Nel periodo post-marketing è stato riportato con frequenza non nota quanto segue: compulsioni, acquisti compulsivi, dermatillomania, sindrome da disregolazione dopaminergica, disturbo del controllo degli impulsi, comportamento impulsivo, cleptomania, furti, pensieri ossessivi, disturbo ossessivo-compulsivo, stereotipia, gioco d’azzardo, gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, disturbo psicosessuale, comportamento sessuale inappropriato. Metà dei casi di ICD riportati sono stati valutati come gravi. Solo casi singoli di quelli riportati non erano migliorati al momento della segnalazione.

Episodi di sonnolenza diurna eccessiva (ESD) e insorgenza improvvisa di sonno (SOS) Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri trattamenti dopaminergici, possono verificarsi sonnolenza diurna eccessiva (ipersonnia, letargia, sedazione, attacchi di sonno, sonnolenza, insorgenza improvvisa di sonno). Durante il periodo post-marketing con rasagilina è stato registrato un analogo quadro di sonnolenza diurna eccessiva. Sono stati segnalati casi di pazienti trattati con rasagilina e altri medicinali dopaminergici che si sono addormentati mentre erano impegnati in attività di vita quotidiana. Anche se molti di questi pazienti hanno riferito sonnolenza durante il trattamento con rasagilina e altri medicinali dopaminergici, alcuni non hanno avvertito segni premonitori, come sonnolenza eccessiva, e credevano di essere vigili immediatamente prima dell’evento. Alcuni di questi eventi sono stati segnalati a distanza di oltre 1 anno dopo l’inizio del trattamento.

Allucinazioni

La malattia di Parkinson è associata a sintomi quali allucinazioni e confusione. Nel periodo postmarketing, questi sintomi sono stati osservati anche in pazienti con malattia di Parkinson trattati con rasagilina.

Sindrome serotoninergica

Negli studi clinici di rasagilina, non è stato permesso l’uso concomitante di fluoxetina o fluvoxamina e rasagilina, ma è stato autorizzato l’uso dei seguenti antidepressivi alle seguenti dosi: amitriptilina ≤50 mg al giorno, trazodone ≤100 mg al giorno, citalopram ≤20 mg al giorno, sertralina ≤100 mg al giorno e paroxetina ≤30 mg al giorno (vedere paragrafo 4.5). Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi potenzialmente fatali di sindrome serotoninergica associata ad agitazione, confusione, rigidità, piressia e mioclono in pazienti trattati con antidepressivi, meperidina, tramadolo, metadone o propossifene in concomitanza con rasagilina.

Melanoma maligno

L’incidenza di melanoma cutaneo negli studi clinici controllati con placebo è stata 2/380 (0,5%) nel gruppo di terapia con rasagilina 1 mg associata a levodopa vs. un’incidenza di 1/388 (0,3%) nel gruppo placebo. Ulteriori casi di melanoma maligno sono stati riportati durante il periodo postmarketing. Questi casi sono stati valutati come gravi in tutte le segnalazioni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

I sintomi riportati a seguito di sovradosaggio con rasagilina a dosi comprese tra 3 mg e 100 mg comprendevano, ipomania, crisi ipertensiva e sindrome serotoninergica.

Il sovradosaggio può essere associato ad una significativa inibizione delle MAO-A e MAO-B. In uno studio a singola dose i volontari sani sono stati trattati con 20 mg/die, e in uno studio della durata di dieci giorni volontari sani sono stati trattati con 10 mg/die. Le reazioni avverse sono state lievi o moderate e non correlati al trattamento con rasagilina. In uno studio con aumento progressivo della

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dose, condotto in pazienti in terapia cronica con levodopa e trattati con 10 mg/die di rasagilina, sono state segnalate reazioni avverse cardiovascolari (inclusa ipertensione e ipotensione posturale) che sono scomparse all’interruzione del trattamento. Tali sintomi sono simili a quelli osservati per gli inibitori non selettivi delle MAO.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati e deve essere istituita un’adeguata terapia sintomatica e di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antiparkinsoniani, inibitori delle monoaminoossidasi –B Codice ATC: N04BD02

Meccanismo d'azione :

Rasagilina ha dimostrato di essere un potente ed irreversibile inibitore selettivo delle MAO-B, che può determinare un aumento dei livelli extracellulari di dopamina nello striato. L’aumento dei livelli di dopamina e il conseguente aumento dell’attività dopaminergica possono essere responsabili degli effetti benefici osservati con rasagilina nei modelli di disfunzione motoria su base dopaminergica. L’1-Aminoindano è il principale metabolita attivo di rasagilina e non è un inibitore delle MAO-B.

Efficacia e sicurezza clinica :

L’efficacia di rasagilina è stata documentata dai risultati di tre studi: in monoterapia nello studio I e in terapia di associazione negli studi II e III.

Monoterapia:

Nello studio I, 404 pazienti sono stati randomizzati e trattati per 26 settimane con placebo (138 pazienti) con rasagilina 1 mg/die (134 pazienti) o rasagilina 2 mg/die (132 pazienti), senza altro farmaco di confronto attivo.

In questo studio, l’obiettivo primario di efficacia era la variazione rispetto al basale del punteggio totale del Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, parti I-III). La differenza tra la variazione media tra il valore basale e quello alla 26a settimana/fine del trattamento (LOCF, Last Observation Carried Forward) è risultata statisticamente significativa (UPDRS, parti I-III: per rasagilina 1 mg in confronto a placebo –4,2, 95% CI [-5,7 –2,7]; p<0,0001; mentre per rasagilina 2 mg versus placebo–3,6, 95% CI [-5,0 –2,1]; p<0,0001 UPDRS, Motorio, parte II: per rasagilina 1 mg in confronto a placebo –2,7, 95% CI [-3,87 –1,55] p<0,0001; per rasagilina 2 mg in confronto a placebo –1,68, 95% CI [-2,85 –0,51] p=0,0050). L’effetto era evidente, sebbene la sua entità fosse modesta in questa popolazione con malattia lieve. Si è osservato un significativo e positivo effetto sulla qualità di vita (valutata mediante la scala PD-QUALIF).

Terapia di associazione:

Nello studio II, i pazienti sono stati randomizzati e trattati per 18 settimane con placebo (229 pazienti) o con rasagilina 1 mg/die (231 pazienti) o con entacapone 200 mg (227 pazienti), un inibitore della catecol-O-metiltransferasi (COMT), assunto insieme alla dose programmata di levodopa (LD)/inibitore della decarbossilasi. Nello studio III, i pazienti sono stati randomizzati e trattati per 26 settimane con placebo (159 pazienti), rasagilina 0,5 mg/die (164 pazienti) o rasagilina 1 mg/die (149 pazienti). In entrambi gli studi, la principale misura di efficacia era la variazione tra il basale e il periodo di trattamento nel numero medio di ore trascorse in stato “off” durante il giorno (stabilito sulla base di diari redatti a casa per 24 ore e compilati per tre giorni prima di ogni visita di valutazione).

Nello studio II la differenza media nel numero di ore trascorse in stato “off ” rispetto al placebo è stata di –0,78 ore, 95% CI [-1,18 –0,39ore], p=0,0001. La riduzione media totale giornaliera del tempo in “off” osservata nel gruppo con entacapone (-0,80 ore, 95% CI [-1,20 –0,41], p<0.0001) è stata simile a quella riscontrata nel gruppo con rasagilina 1 mg. Nello studio III la differenza media rispetto a placebo è risultata –0,94 ore, 95% CI [-1,36 –0,51], p<0,0001. Anche il gruppo trattato con rasagilina 0,5 mg ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al gruppo

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placebo, tuttavia di minore entità. La consistenza di questi dati per l’end-point di efficacia primaria è stata confermata in una batteria di modelli statistici aggiuntivi ed è stata dimostrata in tre coorti (ITT, per protocollo e per pazienti che hanno completato il trattamento).

Le misure di efficacia secondarie prevedevano la valutazione globale del grado di miglioramento da parte dell’esaminatore, il punteggio delle sottoscale del Activities of Daily Living (ADL) in stato “off” e il punteggio UPDRS in stato “on”. Rispetto a placebo, il trattamento con rasagilina ha determinato un beneficio statisticamente significativo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Rasagilina viene assorbita rapidamente, raggiungendo la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) in circa 0,5 ore. La biodisponibilità assoluta di rasagilina in dose singola è di circa il 36%.

Il cibo non influisce sul Tmax di rasagilina, anche se vi è una diminuzione di Cmax e dell’esposizione (AUC) di circa il 60% e 20%, rispettivamente, se il farmaco viene assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi. Poiché l’AUC non viene modificata in modo sostanziale, rasagilina può essere assunta sia a stomaco pieno che a stomaco vuoto.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di rasagilina dopo iniezione endovenosa di una dose singola è di 243 l. Il legame alle proteine plasmatiche dopo dose orale singola di rasagilina marcata con 14C è circa 60%-70%.

Biotrasformazione

Prima di essere escreta, rasagilina subisce una biotrasformazione quasi completa a livello epatico. Il metabolismo di rasagilina avviene attraverso due vie metaboliche principali: N-dealchilazione e/o idrossilazione con formazione di: 1-Aminoindano, 3-idrossi-N-propargil-1 aminoindano e 3-idrossi-1– aminoindano. Gli esperimenti in vitro indicano che entrambe le vie metaboliche di rasagilina dipendono dal sistema del citocromo P450; CYP1A2 è il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo di rasagilina. E’ stato inoltre riscontrato che la coniugazione di rasagilina e dei suoi metaboliti è una delle principali vie di eliminazione con formazione di glucuronidi. Esperimenti ex vivo e in vitro dimostrano che rasagilina non è né un inibitore né un induttore dei principali enzimi di CYP450 (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di rasagilina marcata con 14C, il farmaco è stato eliminato principalmente attraverso le urine (62,6%) e in misura minore attraverso le feci (21,8%) con un recupero totale dell’84.4% della dose su un periodo di 38 giorni. Meno dell’1% di rasagilina è escreto nelle urine come farmaco immodificato.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di rasagilina è lineare per dosi comprese nel range 0,5 e 2 mg nei pazienti con morbo di Parkinson. La sua emivita finale è di 0,6–2 ore.

Compromissione epatica

In soggetti con compromissione epatica lieve, l’AUC e Cmax erano aumentate dell’80% e 38%, rispettivamente. In soggetti con compromissione epatica moderata, l’AUC e Cmax erano aumentate del 568% e 83%, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione­renale

La farmacocinetica di rasagilina in soggetti con compromissione­renale da lieve (CLcr 50–80 ml/min) a moderata (CLcr 30–49 ml/min) è risultata simile a quella dei soggetti sani.

Anziani

L’età ha una scarsa influenza sulla farmacocinetica negli anziani (>65 anni) (vedere paragrafo 4.2

5.3 dati preclinici di sicurezza

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I dati non clinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenesi, riproduzione e sviluppo.

Rasagilina non presenta potenziale genotossico in vivo ed in numerosi sistemi in vitro utilizzanti batteri e/o epatociti. In presenza di metaboliti attivi, rasagilina induce un aumento delle aberrazioni cromosomiche a concentrazioni citotossiche eccessive che non sono utilizzate nelle condizioni di uso clinico.

Rasagilina non è risultata cancerogena nei ratti per una esposizione sistemica di 84–339 volte maggiore della concentrazione plasmatica attesa nell’uomo con la dose di 1 mg/die. Nel topo è stato osservato un aumento nell’incidenza di adenoma e/o carcinoma bronchiolo/al­veolare combinato, con un’esposizione sistemica di 144–213 volte maggiore della concentrazione plasmatica attesa nell’uomo con la dose di 1 mg/die.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina

Amido di mais

Amido pregelatinizzato (dal mais)

Talco

Sodio stearil fumarato.

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister Alluminio/Alluminio in confezioni da 10, 28 o 30 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA), Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 044180014 – „1 MG COMPRESSE“ 10 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL

AIC n. 044180026 – „1 MG COMPRESSE“ 28 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL

AIC n. 044180038 – „1 MG COMPRESSE“ 30 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL

11/12

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14/05/2016