QUETIAPINA DR. REDDY'S - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Quetiapina Dr Reddy’s 25 mg compresse rivestite con film

Quetiapina Dr Reddy’s 100 mg compresse rivestite con film

Quetiapina Dr Reddy’s 200 mg compresse rivestite con film

Quetiapina Dr Reddy’s 300 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene: 25 mg/ 100 mg/ 200 mg/ 300 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 19,821 mg /79,284 mg/ 158,569 mg/ 237,854 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Compressa da 25 mg: compressa di colore pesca, rotonda, biconvessa, rivestita con film, con inciso “QTP” su di un lato e “25” sull’altro.

Compressa da 100 mg: compressa di colore giallo, rotonda, biconvessa, rivestita con film, con inciso “QTP” su di un lato e “100” sull’altro.

Compressa da 200 mg: compressa di colore bianco, rotonda, biconvessa, rivestita con film, con inciso “QTP” su di un lato e “200” sull’altro.

Compressa da 300 mg: compressa di colore bianco, a forma di capsula, biconvessa, rivestita con film, con inciso “QTP” su di un lato e “300” sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Quetiapina Dr. Reddy’s è indicato per:

Trattamento di schizofrenia

Trattamento del disturbo bipolare, compresi:

– episodi maniacali associati al disturbo bipolare

– episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare,

– prevenzione delle ricadute in pazienti con disturbo bipolare il cui episodio maniacale, misto o depressivo ha risposto al trattamento con quetiapina.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Esistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. Bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sul dosaggio più appropriato per la loro patologia.

Quetiapina Dr. Reddy’s può essere somministrata indipendentemente dai pasti.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Per il trattamento della schizofrenia: Quetiapina Dr. Reddy’s deve essere somministrata due volte al giorno. La dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di terapia è 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4).

Dal 4° giorno in poi, la dose deve essere aggiustata fino alla dose efficace abituale compresa in un range tra 300 e 450 mg/die. La dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente entro un intervallo di 150–750 mg/die.

Per il trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare : Quetiapina Dr. Reddy’s deve essere somministrata due volte al giorno. Come monoterapia o come terapia aggiuntiva agli stabilizzatori dell’umore, la dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di terapia è 100 mg (Giorno 1), 200 mg (Giorno 2), 300 mg (Giorno 3) e 400 mg (Giorno 4). Ulteriori adattamenti alla dose fino a 800 mg al giorno devono essere effettuati dal 6° giorno con incrementi di dose non superiori a 200 mg al giorno.

La dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità individuale, entro un intervallo di 200–800 mg al giorno. La dose efficace abituale è in un intervallo di 400 – 800 mg al giorno.

Per il trattamento degli episodi depressivi associati al disturbo bipolare: Quetiapina Dr. Reddy’s deve essere somministrata una volta al giorno, alla sera prima di coricarsi. La dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di terapia è 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è 300 mg. Negli studi clinici, non è stato osservato alcun ulteriore beneficio nel gruppo trattato con 600 mg rispetto al gruppo trattato con 300 mg (vedere paragrafo 5.1). Singoli pazienti possono trarre beneficio da una dose di 600 mg. In singoli pazienti, nel caso di problemi di tollerabilità, studi clinici hanno indicato che può essere considerata una riduzione della dose ad un minimo di 200 mg. Nel trattare gli episodi depressivi associati a disturbo bipolare, il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nel disturbo bipolare.

Prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare: Per la prevenzione delle ricadute degli episodi maniacali, depressivi e misti associati a disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto alla quetiapina per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono continuare la terapia con la stessa dose. La dose può quindi essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente entro un intervallo di 300–800 mg/die somministrati due volte al giorno. Per la terapia di mantenimento è importante che sia utilizzata la dose minima efficace.

Come gli altri antipsicotici, Quetiapina Dr. Reddy’s deve essere somministrata con cautela nei pazienti anziani, in particolare durante il periodo iniziale di somministrazione. I pazienti anziani devono iniziare con Quetiapina Dr. Reddy’s 25 mg/die. La dose deve essere aumentata giornalmente, con incrementi da 25 a 50 mg, fino ad una dose efficace. Può essere necessario un incremento progressivo della dose di Quetiapina Dr. Reddy’s più lento e una dose terapeutica giornaliera più bassa rispetto al paziente più giovane, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente. Nei pazienti anziani la clearance plasmatica media della quetiapina si riduce del 30% fino al 50% in confronto ai pazienti più giovani.

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L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate nei pazienti con età superiore ai 65 anni, con episodi depressivi associati a disturbo bipolare.

Quetiapina Dr. Reddy’s non è raccomandata per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che supportano l’uso in questa fascia di età. L’evidenza disponibile fornita dagli studi clinici controllati con placebo è presentata nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale.

La quetiapina è ampiamente metabolizzata a livello epatico. Pertanto, la quetiapina deve essere impiegata con cautela nei pazienti con compromissione epatica nota, particolarmente durante il periodo iniziale di somministrazione. I pazienti con compromissione epatica nota devono iniziare la terapia con una dose di 25 mg/die. La dose deve essere aumentata con incrementi di 25 – 50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

E’ controindicata la somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori dell’HIV proteasi, gli agenti antifungini azolici, l’eritromicina, la claritromicina e il nefazodone (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Poiché Quetiapina Dr. Reddy’s è approvata per diverse indicazioni, si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare.

Quetiapina Dr. Reddy’s non è raccomandata per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che supportano l’uso in questa fascia di età. Studi clinici con quetiapina hanno dimostrato che, in aggiunta al noto profilo di sicurezza identificato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si sono verificati con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento di appetito, aumento della prolattina sierica e sintomi extrapiramidali) ed è stato identificato un evento che non era stato evidenziato precedentemente o negli studi negli adulti (aumento della pressione arteriosa). Inoltre, nei bambini e negli adolescenti sono state osservate alterazioni dei test della funzione tiroidea.

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Inoltre, le implicazioni di sicurezza del trattamento con quetiapina a lungo termine sulla crescita e la maturazione, non sono state studiate per più di 26 settimane. Non si conoscono le implicazioni a lungo termine per sviluppo cognitivo e comportamentale.

In studi clinici controllati con placebo, condotti su bambini e adolescenti trattati con quetiapina, la quetiapina è stata associata a un incremento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo, nei pazienti trattati per schizofrenia e mania bipolare (vedere paragrafo 4.8).

Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico

La depressione nel disturbo bipolare è associata ad un aumento del rischio di ideazione suicidaria, comportamenti autolesivi e suicidio (eventi associati al suicidio). Il rischio persiste fino a quando non avviene una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non avvenire durante le prime settimane di trattamento o le successive, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino a quando non avviene tale miglioramento. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare durante le fasi precoci di remissione.

In aggiunta, i medici devono considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio dopo brusca interruzione del trattamento con quetiapina, dovuti ai noti fattori di rischio della patologia in questione.

Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta Quetiapina Dr. Reddy’s possono essere associati ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in co-morbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni seguite per il trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono perciò essere adottate durante il trattamento di pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici.

I pazienti con un’anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento sono noti per essere esposti ad un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una metanalisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicidario con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specie nelle fasi iniziali del trattamento e in seguito alle variazioni di dosaggio. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi peggioramento clinico, comportamento o ideazione suicidaria e variazioni inusuali del comportamento, e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano.

In studi clinici controllati con placebo a più breve termine condotti in pazienti con episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare, è stato osservato un aumento del rischio degli eventi correlati al suicidio in pazienti giovani adulti (più giovani di 25 anni di età) trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo (3,0% vs 0%, rispettivamente).

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Negli studi clinici controllati con placebo nei pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati a disturbo bipolare, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione di agitazione soggettivamente spiacevole o disturbante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata da un’incapacità a rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestano questi sintomi, l’incremento della dose può rivelarsi nocivo.

La discinesia tardiva è una sindrome potenzialmente irreversibile, con movimenti involontari, discinetici, che si può sviluppare nei pazienti trattati con farmaci antipsicotici compresa la quetiapina. Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva si deve considerare una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia con Quetiapina Dr. Reddy’s. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o insorgere anche dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8)

Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi ad essa correlati, quali sedazione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare, l’esordio è stato di solito entro i primi 3 giorni di trattamento ed è stato principalmente di lieve o moderata entità. I pazienti con depressione bipolare che manifestano sonnolenza di entità grave possono richiedere contatti più frequenti per un periodo minimo di 2 settimane dall’insorgenza della sonnolenza, o fino a quando i sintomi migliorano e può essere considerata necessaria l’interruzione del trattamento.

Il trattamento con quetiapina è stato associato ad ipotensione ortostatica e vertigini correlate (vedere paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione del dosaggio. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), specialmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza dei potenziali effetti del farmaco.

Quetiapina Dr. Reddy’s deve essere impiegata con cautela nei pazienti con patologia cardiovascolare nota, patologia cerebrovascolare o con altre condizioni che predispongono all’ipotensione.

Quetiapina Dr. Reddy’s può indurre ipotensione ortostatica, in particolare durante la fase iniziale di titolazione della dose; ciò è più comune nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. Se questo dovesse accadere deve essere presa in considerare una riduzione del dosaggio o una titolazione più graduale. Un regime di titolazione più lento deve essere considerato nei pazienti con patologia cardiovascolare sottostante.

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Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di convulsioni in pazienti trattati con Quetiapina Dr. Reddy’s o placebo. Non ci sono dati disponibili sull’incidenza di convulsioni nei pazienti con storia di disturbi convulsivi. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela in caso di trattamento di pazienti con anamnesi di convulsioni (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome neurolettica maligna è associata al trattamento con antipsicotici, inclusa la Quetiapina Dr. Reddy’s (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità autonomica e aumento della creatinina fosfochinasi. In questo caso, Quetiapina Dr. Reddy’s deve essere sospesa e deve essere somministrata adeguato trattamento medico.

Negli studi clinici con quetiapina è stata segnalata non comunemente neutropenia grave (conta dei neutrofili <0,5 X 109/l). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con Quetiapina Dr. Reddy’s. Non c’è una correlazione apparente con la dose. Durante l’esperienza post-marketing vi è stata risoluzione della leucopenia e/o neutropenia a seguito dell’interruzione della terapia con Quetiapina Dr. Reddy’s. Fattori di rischio possibili di neutropenia includono pre-esistenti ridotti livelli di leucociti (WBC) e anamnesi di neutropenia indotta da farmaci. Il trattamento con quetiapina deve essere interrotto in pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 X 109/l. I pazienti devono essere tenuti in osservazione per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di infezione e deve essere monitorata la conta dei neutrofili (fino al superamento di 1,5 X 109/l) (vedere paragrafo 5.1).

Vedere paragrafo 4.5.

L’uso concomitante di Quetiapina Dr. Reddy’s con potenti induttori enzimatici epatici, come la carbamazepina o la fenitoina, riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, che possono modificare l’efficacia della terapia con Quetiapina Dr. Reddy’s. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, si deve iniziare il trattamento con Quetiapina Dr. Reddy’s solo se il medico ritiene che i benefici del medicinale superano i rischi della sospensione degli induttori enzimatici epatici. E’ importante che ogni variazione relativa a induttori sia graduale e, se necessario, sostituita da un farmaco non-induttore (per es. sodio valproato).

Nei pazienti trattati con quetiapina è stato riportato un aumento del peso corporeo e i pazienti devono essere monitorati e trattati in maniera clinicamente appropriata in base alle linee-guida dell’antipsicotico utilizzato (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

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E’ stato raramente riportato iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione di diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, compresi alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. E’ consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in accordo alle linee-guida dell’antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, quetiapina inclusa, devono essere monitorati per possibili segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e nei pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un possibile peggioramento del controllo del glucosio.. Il peso deve essere sottoposto a controlli regolari.

In studi clinici con quetiapina è stato osservato un aumento dei trigliceridi, del colesterolo LDL e tot edale una diminuzione del colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). Le variazioni dei lipidi devono essere gestite in modo clinicamente appropriato.

Essendo stati osservati in corso di studi clinici variazioni di peso, glicemia (vedere iperglicemia) e lipidi, i pazienti (inclusi quelli con valori basali normali) possono avere un peggioramento del loro profilo di rischio metabolico, che deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici e quando utilizzata in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), la quetiapina non è stata associata ad incrementi persistenti dell’intervallo del QT assoluto. Durante l’esperienza post-marketing, con quetiapina utilizzata alle dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e nel sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9) sono stati segnalati casi di prolungamento del QT. Come con altri antipsicotici, occorre prestare cautela quando quetiapina è prescritta nei pazienti con patologie cardiovascolari o con anamnesi familiare di prolungamento del QT. E’ inoltre necessario prestare cautela quando quetiapina viene prescritta con medicinali noti per allungare l’intervallo QT o in terapia concomitante con neurolettici, soprattutto negli anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, con insufficienza cardiaca congestizia, con ipertrofia cardiaca, con ipokaliemia o con ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5).

Dopo l’interruzione brusca del trattamento con quetiapina, sono stati descritti sintomi da sospensione acuta quali insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri ed irritabilità. E’ consigliabile un’interruzione graduale del trattamento, della durata di almeno 1–2 settimane (vedere paragrafo 4.8).

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Quetiapina non è autorizzata per il trattamento di pazienti con psicosi associata alla demenza.

Negli studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza, con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi avversi cerebrovascolari. Il meccanismo di questo aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per l’ictus.

Da una meta-analisi eseguita su antipsicotici atipici, è stato segnalato un incremento del rischio di morte rispetto al placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. Tuttavia, in due studi controllati con placebo, della durata di dieci settimane con quetiapina nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media 83 anni; intervallo: 56–99 anni), l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% rispetto al 3,2% nel gruppo trattato con placebo. I pazienti in questi studi sono morti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione. Questi dati non hanno stabilito una relazione causale tra il trattamento con quetiapina e la morte in pazienti anziani con demenza.

Il trattamento con Quetiapina Dr. Reddy’s deve essere interrotto in caso di sviluppo di ittero.

Con Quetiapina Dr. Reddy’s è stata segnalata disfagia (vedere paragrafo 4.8) e aspirazione. Sebbene non sia stata stabilita una relazione causale con la polmonite ab ingestis, Quetiapina Dr. Reddy’s deve essere utilizzata con cautela nei pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Con i farmaci antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (VTE). Dato che i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio precedenti per VTE, tutti i possibili fattori di rischio per VTE devono essere identificati prima e durante il trattamento con Quetiapina Dr. Reddy’s e devono essere intraprese misure preventive.

La pancreatite è stata riportata negli studi clinici e durante l’esperienza post marketing.

Tra i casi post marketing, mentre non tutti i casi sono stati confusi da fattori di rischio, molti pazienti presentavano fattori che sono noti per essere associati alla pancreatite, come l’aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4: Lipidi), i calcoli biliari e il consumo di alcolici.

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I dati relativi alla quetiapina in associazione con divalproex o litio nel trattamento degli episodi maniacali acuti da moderati a gravi sono limitati; comunque la terapia combinata è stata ben tollerata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati hanno mostrato un effetto aggiuntivo alla terza settimana.

Le compresse di Quetiapina Dr. Reddy’s contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Dato che la quetiapina esplica la sua attività principale sul sistema nervoso centrale, Quetiapina Dr. Reddy’s deve essere somministrata con cautela in associazione con altri farmaci ad azione centrale e con alcool.

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è l’enzima primario responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. In uno studio di interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dose di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC di quetiapina di 5–8 volte. Per questo motivo, l’uso concomitante di quetiapina con inibitori del CYP3A4 è controindicato. Si raccomanda inoltre di non assumere quetiapina con succo di pompelmo.

In uno studio in pazienti trattati con dosi multiple per valutare la farmacocinetica della quetiapina, somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (noto induttore degli enzimi epatici), la somministrazione concomitante di carbamazepina ha prodotto un incremento significativo della clearance di quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto i livelli sistemici di quetiapina (misurata dalla AUC) in media del 13% rispetto alla esposizione durante la somministrazione della sola quetiapina, con un effetto più marcato osservato in alcuni pazienti. Come conseguenza di tale interazione, possono verificarsi concentrazioni plasmatiche ridotte che possono interferire con l’efficacia della terapia con Quetiapina Dr. Reddy’s.

La somministrazione concomitante di Quetiapina Dr. Reddy’s e fenitoina (un altro induttore enzimatico microsomiale), ha causato un notevole incremento della clearance di quetiapina approssimativamente del 450%. In pazienti in trattamento con induttori degli enzimi epatici, l’inizio del trattamento con Quetiapina Dr. Reddy’s deve verificarsi solo se il medico ritiene che i benefici di Quetiapina Dr. Reddy’s superano i rischi della sospensione degli induttori degli enzimi epatici. E’ importante che ogni variazione di tali induttori avvenga gradualmente e, se necessario, sostituita da un non induttore (ad es. sodio valproato) (vedere paragrafo 4.4).

Il profilo farmacocinetico della quetiapina non è stato alterato in modo significativo a seguito delle co-somministrazioni con antidepressivi a base di imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6).

Il profilo farmacocinetico della quetiapina non è stato alterato in modo significativo a seguito della somministrazione contemporanea con gli antipsicotici risperidone o aloperidolo.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tuttavia la co-somministrazione di Quetiapina Dr. Reddy’s e tioridazina provoca incrementi della clearance di quetiapina approssimativamente del 70%.

La contemporanea somministrazione di cimetidina, non ha alterato il profilo farmacocinetico di quetiapina.

La farmacocinetica del litio non è stata alterata quando somministrato contemporaneamente a quetiapina.

La farmacocinetica del sodio valproato e della quetiapina non è stata modificata in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione contemporanea dei due medicinali. In uno studio retrospettivo sui bambini e sugli adolescenti che hanno ricevuto valproato, quetiapina o entrambi, è stata riscontrata un’alta incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo in terapia con l’associazione dei due farmaci rispetto ai gruppi in monoterapia.

Non sono stati eseguiti studi formali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati.

Occorre usare cautela quando viene somministrata quetiapina in concomitanza con farmaci noti per determinare squilibri elettrolitici o prolungamento dell’intervallo QTc.

Sono stati registrati casi di falso positivo nei risultati di test immunoenzimatici per il metadone e antidepressivi triciclici in pazienti che avevano assunto quetiapina. Si raccomanda di confermare i risultati dubbi dei test di screening immunoenzimatici mediante appropriata tecnica cromatografica.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

La sicurezza e l’efficacia di quetiapina non sono state stabilite durante la gravidanza umana. Finora non vi sono dati indicanti effetti dannosi derivanti dai test sugli animali, anche se non sono stati esaminati i possibili effetti sull’occhio del feto. Pertanto la quetiapina deve essere utilizzata durante la gravidanza soltanto se i benefici giustificano i potenziali rischi.

In seguito all’uso di quetiapina in gravidanza sono stati osservati sintomi da astinenza nei neonati.

I neonati esposti agli antipsicotici (compresa quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati.

Sono stati pubblicati dei lavori sull’ escrezione di quetiapina nel latte materno umano, tuttavia il grado di escrezione non era consistente. Le donne che allattano al seno devono pertanto essere avvertite di evitare l’allattamento durante l’assunzione di Quetiapina Dr. Reddy’s.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

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A causa dei suoi effetti principali sul sistema nervoso centrale, la quetiapina può interferire con attività che richiedono vigilanza mentale e può causare sonnolenza. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari fino a quando non sia nota la loro sensibilità individuale.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente osservate con quetiapina sono sonnolenza, capogiri, bocca secca, astenia lieve, stipsi, tachicardia, ipotensione ortostatica e dispepsia.

Come per altri antipsicotici, l’uso di quetiapina è stato associato ad incremento ponderale, sincope, sindrome neurolettica maligna, leucopenia, neutropenia ed edema periferico.

L’incidenza di ADR associate alla terapia con quetiapina, è riportata nella tabella seguente secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

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(¹) Vedere paragrafo 4.4.

(²) Di solito durante le prime due settimane di trattamento può manifestarsi sonnolenza che in genere si risolve con il proseguimento della somministrazione diquetiapina.

(³) In alcuni pazienti trattati con quetiapina è stato osservato un incremento asintomatico (spostamento da normale a > 3 x ULN in qualsiasi momento) dei livelli delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di gamma-GT. Tali aumenti sono stati di solito reversibili proseguendo il trattamento con quetiapina.

(4) Come gli altri antipsicotici con attività di blocco dei recettori alfa-1 adrenergici, la quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica associata a capogiri, tachicardia e, in alcuni pazienti, a sincope, soprattutto durante il periodo di aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 4.4)

(5) In casi molto rari è stata segnalata esacerbazione di diabete preesistente.

(6) Il calcolo delle frequenze per queste ADR deriva esclusivamente dai dati post-marketing.

(7) Glicemia a digiuno ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) o glicemia non a digiuno ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L) in almeno un’occasione.

(8) Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici nella depressione bipolare.

(9) Basato su un incremento ponderale > 7% rispetto al basale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento negli adulti.

(10) I seguenti sintomi da astinenza sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto, in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita significativamente dopo 1 settimana dall’interruzione del farmaco.

(11) Trigliceridi ≥200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (pazienti con età ≥ 18 anni) o ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (pazienti con età <18 anni), in almeno un’occasione.

(12) Colesterolo ≥240mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pazienti con età ≥ 18 anni) o ≥200mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pazienti con età < 18 anni), in almeno un’occasione. E’ stato osservato molto comunemente un aumento del colesterolo LDL ≥ 30 mg/dL (≥0,769 mmol/L). La variazione media tra i pazienti che hanno riportato questo aumento era pari a 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L).

(13) Vedere testo sottostante.

(14) Piastrine ≤100 × 109/l in almeno un’occasione.

(15) Basati su segnalazioni da studi clinici di effetti indesiderati relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome neurolettica maligna.

(16) Livelli di prolattina (pazienti > 18 anni di età): > 20 mcg/L (> 869,56 pmol/L) maschi; > 30 mcg/L (>1304,34 pmol/L) femmine, in qualunque momento di osservazione.

(17) Può provocare cadute.

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

(18) Colesterolo HDL: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) maschi; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) femmine in qualsiasi momento.

(19) Incidenza di pazienti con QTc cambiato da <450 msec a ≥450 msec con un incremento ≥30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati con placebo, la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno avuto una variazione a un livello clinicamente significativo è stata simile tra la quetiapina e il placebo.

(20) Variazione da > 132 mmol/L a < 132 mmol/L in almeno un caso.

(21) Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati riportati casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

(22) Vedere paragrafo 5.1.

(23) La diminuzione dell’emoglobina a valori ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) nei maschi e ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) nelle femmine si è verificata in almeno un’occasione nel 11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi clinici, incluse le estensioni in aperto. In questi pazienti la diminuzione massima dell’emoglobina in qualsiasi momento è stata in media di –1,50 g/dL.

(24) Queste segnalazioni si sono spesso verificate in corso di tachicardia, vertigini, ipotensione ortostatica e/o malattie cardiache/res­piratorie sottostanti.

(25) Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni del T4 totale, T4 libero, T3 totale e T3 libera sono definite come < 0.8 X LLN (pmol/L) e la variazione della TSH è > 5 mIU/L in qualunque momento.

(26) Sulla base dell’aumentata percentuale di vomito nei pazienti anziani (≥65 anni di età).

(27) Variazioni dei valori basali dei neutrofili da ≥1,5 × 109 /L a <0,5 × 109 /L in qualsiasi momento durante il trattamento.

(28) Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni degli eosinofili sono definite come ≥ 1 × 109 cellule/L in qualunque momento.

(29) Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni dei globuli bianchi sono definite come ≤ 3 × 109 cellule/L in qualunque momento.

(30) Basato sulle segnalazioni degli eventi avversi di sindrome metabolica provenienti da tutti gli studi clinici effettuati con quetiapina

(31) In alcuni pazienti, un peggioramento di più di uno dei fattori metabolici relativi al peso, al glucosio e lipidi nel sangue è stato osservato negli studi clinici (vedere paragrafo 4.4).

(32) Vedere paragrafo 4.6.

(33) Ipotensione e/o sincope possono manifestarsi in corrispondenza o all’inizio del trattamento ed essere associati. La frequenza è basata sulle segnalazioni di eventi avversi di bradicardia e sugli eventi correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

In seguito all’uso di neurolettici sono stati segnalati molto raramente casi di prolungamento del QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che sono considerati effetti di classe (vedere paragrafo 4.4).

Bambini ed adolescenti (da 10 a 17 anni di età)

Le stesse ADR sopra descritte per gli adulti devono essere considerate per i bambini e gli adolescenti. La tabella seguente riassume le ADR che si verificano con frequenza maggiore

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nei bambini e negli adolescenti (di età tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazione adulta o ADR che non sono state identificate nella popolazione adulta.

(1) Livelli di prolattina (pazienti con età < 18 anni): >20 μg/L (>869,56 pmol/L) maschi; >26 μg/L (>1130,428 pmol/L) femmine in qualunque momento. Meno dell’1% dei pazienti ha riportato un aumento dei livelli di prolattina >100 μg/L.

(2) Basato sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institute of Health) o aumenti >20 mmHg per la pressione arteriosa sistolica o >10 mmHg per la pressione arteriosa diastolica, in qualsiasi momento in due studi clinici in acuto (3–6 settimane), controllati con placebo, condotti nei bambini e negli adolescenti.

(3) Vedere paragrafo 5.1.

(4) Nota: la frequenza ricalca quella osservata negli adulti, ma l’irritabilità può essere associata a diverse implicazioni cliniche nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

4.9 Sovradosaggio

In generale, i segni e i sintomi riportati sono riconducibili ad un potenziamento degli effetti farmacologici noti del farmaco, come sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione.

Un solo caso ad esito fatale è stato segnalato negli studi clinici in seguito a sovradosaggio acuto di 13,6 grammi e negli studi di post-marketing a dosi basse pari a 6 grammi di sola Quetiapina Dr. Reddy’s. Tuttavia, è stata segnalata anche sopravvivenza in seguito a sovradosaggi acuti fino a 30 grammi

Nell’esperienza post-marketing sono state riportate segnalazioni di sovradosaggio di sola quetiapina che hanno causato il decesso o il coma. Inoltre, sono stati riportati i seguenti effetti durante il sovradosaggio da quetiapina in monoterapia: prolungamento dell’intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, delirio e/o agitazione.

I pazienti con grave patologia cardiovascolare preesistente possono essere a rischio aumentato di sviluppare effetti da sovradosaggio (Vedere paragrafo 4.4: Patologia cardiovascolare).

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Trattamento del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. Nei casi di gravi segni, deve essere considerata la possibilità di un coinvolgimento di diversi farmaci, e si raccomandano procedure di terapia intensiva, comprese l’instaurazione e il mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, monitorando e supportando il sistema cardiovascolare. Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento, si deve tenere in considerazione la lavanda gastrica che può essere indicata nei casi di avvelenamenti gravi e se possibile da effettuare entro un’ora dall’ingestione. La somministrazione di carbone attivo deve essere presa in considerazione.

Nei casi di sovradosaggio da quetiapina, l’ipotensione refrattaria deve essere trattata con misure appropriate come ad esempio fluidi endovenosi e/o agenti simpatico mimetici (devono essere evitate epinefrina e dopamina, poiché la beta stimolazione può peggiorare l’ipotensione durante l’instaurarsi dell’alfa-blocco indotto dalla quetiapina).

Lo stretto controllo medico ed il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica : Antipsicotici.

Codice ATC: N05AH04.

La quetiapina è un agente antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo, presente nel plasma umano, norquetiapina, interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitori. La quetiapina e la norquetiapina presentano affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1 e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori dopaminergici D2 contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione di quetiapina ad indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) rispetto agli antipsicotici tipici. Inoltre, la norquetiapina ha un’elevata affinità per il trasportatore della norepinefrina (NET). Sia la quetiapina che la norquetiapina possiedono inoltre un’elevata affinità per i recettori istaminergici e α1 adrenergici, con un’affinità ridotta per i recettori α2 adrenergici e serotoninergici 5HT1A. La quetiapina non presenta un’apprezzabile affinità per i recettori muscarinici o per i recettori benzodiazepinici.

La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, come il test di evitamento condizionato. E’ in grado altresì di bloccare l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina considerati indicatori neurochimici dell’attività di blocco dei recettori D2.

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Nei test preclinici di predittività delle EPS, la Quetiapina Dr. Reddy’s si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici, dimostrando un profilo atipico. La somministrazione cronica di Quetiapina Dr. Reddy’s non provoca una supersensibilità dei recettori dopaminergici D2. La Quetiapina Dr. Reddy’s a induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori dopaminergici D2. Dopo somministrazione cronica la Quetiapina Dr. Reddy’s dimostra selettività per il sistema limbico attraverso il blocco della depolarizzazione dell’area A10 mesolimbica senza effetto sull’area A9 nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La Quetiapina Dr. Reddy’s, dopo somministrazione acuta e cronica, mostra una minima propensione all’insorgenza di manifestazioni distoniche nella scimmia Cebus sensibilizzata all’aloperidolo o libera da trattamento farmacologico.

La misura in cui il metabolita norquetiapina contribuisce all'attività farmacologica di quetiapina nell'uomo non è nota.

Schizofrenia

I risultati di tre studi clinici controllati verso placebo in pazienti con schizofrenia, tra cui uno che ha usato una dose di Quetiapina Dr. Reddy’s compresa tra 75 e 750 mg/die, non è stata identificata alcuna differenza tra Quetiapina Dr. Reddy’s e placebo nell'incidenza di EPS o nell'uso di anticolinergici concomitanti. L'efficacia a lungo termine della quetiapina IR nella prevenzione delle ricadute schizofreniche non è stata verificata negli studi clinici in cieco. Negli studi in aperto, in pazienti affetti da schizofrenia, quetiapina è efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la continuazione della terapia in pazienti che hanno mostrato una risposta positiva al trattamento iniziale, suggerendo una qualche efficacia a lungo termine.

Disturbo Bipolare

In quattro studi controllati verso placebo, sono state valutate dosi di quetiapina fino ad 800 mg/die per il trattamento della mania bipolare. due per ogni monoterapia e come terapia aggiuntiva al litio o valproato semisodico, non vi erano differenze tra i gruppi di trattamento con Quetiapina Dr. Reddy’s e con placebo nell'incidenza di EPS o l'uso concomitante di farmaci anticolinergici.

In studi clinici la Quetiapina Dr. Reddy’s si è dimostrata attiva nel trattamento di sintomi sia positivi che negativi della schizofrenia. In un studio clinico a confronto con clorpromazina, e due a confronto con aloperidolo, la quetiapina ha mostrato un profilo di efficacia simile a breve termine.

Negli studi clinici, la quetiapina ha mostrato un’efficacia sia in monoterapia che come terapia adiuvante nel ridurre i sintomi della mania nei pazienti con mania bipolare. La dose media di quetiapina nell’ultima settimana nei pazienti responder è stata di circa 600 mg e circa l’85% dei pazienti responder hanno assunto una dose variabile da 400 a 800 mg al giorno.

In 4 studi clinici in pazienti con episodi depressivi associati a disturbo bipolare di tipo I o II, con e senza corsi di cicli rapidi, il 51% di pazienti trattati con quetiapina ha avuto almeno un miglioramento del 50% del punteggio totale della scala MADRS. alla settimana 8 rispetto al 37% dei pazienti trattati con placebo. L’effetto anti-depressivo è risultato significativo al giorno 8 (settimana 1). Ci sono stati pochi episodi di mania emergente con quetiapina rispetto a placebo. Nel trattamento di mantenimento l’effetto dell’anti-depressivo è stato mantenuto per i pazienti trattati con Quetiapina Dr. Reddy’s (durata media del trattamento 30 settimane). Quetiapina ha ridotto il rischio di recidiva dell’alterazione dell’umore (maniacale e 17

depressivo) del 49%. Quetiapina è risultata superiore al placebo nel trattamento dei sintomi di ansia associati alla depressione bipolare secondo quanto valutato dalla variazione media dal basale alla settimana 8 del punteggio totale della scala HAM-A.

In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento, esposizione media della quetiapina 191 giorni), che ha valutato la prevenzione delle recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, la quetiapina ha mostrato di essere superiore al placebo nel prolungare il tempo di ricaduta alla ricomparsa di un qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo) nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che ha manifestato un episodio correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio. Nei pazienti che hanno risposto alla quetiapina, quando è stato confrontato il proseguimento del trattamento con quetiapina rispetto allo switch al litio, i risultati hanno indicato che uno switch al trattamento con litio non risulta associato ad un aumento del tempo di recidiva degli eventi dell’umore.

Nei due studi di prevenzione della recidiva la valutazione di Quetiapina Dr. Reddy’s in associazione con gli stabilizzatori dell'umore, in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, la combinazione con Quetiapina Dr. Reddy’s è risultata superiore agli stabilizzatori dell'umore in monoterapia nell’ aumentare il tempo di comparsa della recidiva rispetto l’utilizzo di un qualsiasi episodio di alterazione dell'umore (maniacale, misto o depressivo). Il rischio di episodi di recidive è stato ridotto del 70%. Quetiapina è stato somministrata due volte al giorno per un totale da 400 mg a 800 mg al giorno come terapia combinata al litio o al valproato.

Sicurezza clinica

In studi clinici a breve termine, controllati con placebo sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% per placebo). Percentuali superiori di sintomi extrapiramidali sono state osservate nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo in studi clinici a breve termine, controllati con placebo nel MDD e nella depressione bipolare. In studi clinici a breve termine, controllati con placebo sulla depressione bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 8,9% per quetiapina contro il 3,8% per placebo. In studi clinici a breve termine in monoterapia, controllati con placebo, nel disturbo depressivo maggiore l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 5,4% per Quetiapina XR e 3,2% per placebo. In uno studio clinico a breve termine, in monoterapia, controllato con placebo, condotto in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 9,0% per Quetiapina XR e 2,3% per placebo. Sia nella depressione bipolare che nel MDD, l’incidenza di singoli eventi avversi (ad es. acatisia, disordini extrapiramidali, tremori, discinesia, distonia, agitazione, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in tutti i gruppi di trattamento.

In studi a breve termine, con dose fissa (da 50 mg/die a 800 mg/die), controllati con placebo (durata dalle 3 alle 8 settimane), l’incremento medio ponderale nei pazienti trattati con quetiapina variava tra 0,8 kg per la dose giornaliera da 50 mg a 1,4 kg per la dose giornaliera da 600 mg (con un incremento minore per la dose giornaliera da 800 mg), contro 0,2 kg nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che ha riportato un aumento del peso corporeo ≥7% variava tra 5,3% per la dose giornaliera da 50 mg e 15,5% per la dose giornaliera da 400 mg (con un incremento minore per le dosi giornaliere da 600 e 800 mg), contro 3,7% per i pazienti trattati con placebo.

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Gli studi di prevenzione delle recidive di durata superiore prevedevano un periodo in aperto (compreso tra 4 e 36 settimane) durante il quale i pazienti venivano trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzata durante il quale i pazienti venivano randomizzati per ricevere quetiapina o placebo. Per i pazienti randomizzati a quetiapina, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,56 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 3,22 kg, rispetto alla fase in aperto basale. Per i pazienti randomizzati a placebo, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 0,89 kg, rispetto alla fase in aperto basale.

In studi controllati con placebo condotti in pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l’incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti-anno non è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In tutti gli studi clinici a breve termine in monoterapia controllati con placebo, condotti in pazienti con conta basale dei neutrofili ≥1,5 × 109/l, l’incidenza di almeno una conta di neutrofili <1,5 × 109/l è stata dell’1,9% nei pazienti trattati con quetiapina e dello 1,3% in pazienti trattati con placebo. L’incidenza di uno shift >0,5-<1.0 × 109/L è stata la stessa (0.2%) nei pazienti trattati con quetiapina come in quelli trattati con il placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto, con comparatore attivo) in pazienti con una conta basale dei neutrofili ≥1,5 × 109/L, l’incidenza di almeno uno shift nella conta dei neutrofili <1,5×109/L è stata dello 2,9% e al <0,5 × 109/L è stata dello 0,21% in pazienti trattati con quetiapina.

In studi clinici a breve termine controllati con placebo a dosi fisse, il trattamento con quetiapina è stato associato con diminuzioni dose-dipendente dei livelli degli ormoni tiroidei. Negli studi clinici a breve termine controllati con placebo, l'incidenza dei cambiamenti potenzialmente clinicamente significativi nei livelli degli ormoni tiroidei sono stati: T4 totale: 3,4% per quetiapina rispetto al 0,6% per il placebo; T4 libero: 0,7% per quetiapina rispetto al 0,1% per il placebo; totale T3: 0,54% per quetiapina rispetto al 0,0% per il placebo e T3 libero: 0,2% per quetiapina rispetto al 0,0% per il placebo. L'incidenza di cambiamenti del TSH è stata del 3,2% per quetiapina rispetto al 2,7% per il placebo. Negli studi a breve termine in monoterapia controllati con placebo, l'incidenza di cambiamento reciproco potenzialmente clinicamente significativo del T3 e del TSH è stata dello 0,0% sia per quetiapina che per placebo e dello 0,1% per quetiapina rispetto allo 0,0% per il placebo per i cambiamenti del T4 e del TSH. Questi cambiamenti nei livelli degli ormoni tiroidei non sono generalmente associati a ipotiroidismo clinicamente sintomatico. La riduzione del T4 totale e libero è stata massima durante le prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza ulteriore riduzione durante il trattamento a lungo termine. In quasi tutti i casi, la sospensione del trattamento con quetiapina è stata associata con una inversione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento. In otto pazienti, dove TBG è stato misurato, i livelli di TBG sono rimasti invariati.

Cataratta/opacità del cristallino

In uno studio clinico condotto allo scopo di valutare il potere catarattogeno di quetiapina (200–800 mg/die) rispetto a risperidone (2–8 mg) in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, la percentuale di pazienti, con almeno 21 mesi di esposizione, che ha presentato un aumento del grado di opacizzazione del cristallino è risultata non superiore nel gruppo quetiapina (4%) rispetto al gruppo risperidone (10%).

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Bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni di età)

L’efficacia e la sicurezza di Quetiapina Dr. Reddy’s sono state valutate in uno studio di 3 settimane controllato verso placebo per il trattamento della mania (n=284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione dei pazienti affetta presentava una diagnosi addizionale di ADHD. Inoltre è stato condotto uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n=222 pazienti, di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi, sono stati esclusi i pazienti con nota mancanza di risposta alla Quetiapina Dr. Reddy’s. Il trattamento con Quetiapina Dr. Reddy’s prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die, portati a 100 mg/die al giorno 2°, successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere un dosaggio mirato (mania 400–600 mg/die; schizofrenia 400–800 mg/die) tramite incrementi di 100 mg/die suddivisi in due o tre somministrazioni giornaliere.

Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –5,21 per Quetiapina Dr. Reddy’s 400 mg/die e –6,56 per Quetiapina Dr. Reddy’s 600 mg/die. La percentuale dei responder (miglioramento del YMRS > 50%) sono state del 64% per Quetiapina Dr. Reddy’s 400 mg/die, 58% per 600 mg/die e del 37% nel braccio di trattamento con placebo.

Nello studio sulla schizofrenia la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –8,16 per quetiapina 400 mg/die e –9,29 per Quetiapina Dr. Reddy’s 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die), che a quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come una riduzione > 30% dal basale del punteggio totale PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia.

Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione della recidiva in questa fascia di età.

Un prolungamento degli studi clinici in acuto condotto in aperto per un periodo di 26 settimane (n=380 pazienti), con somministrazione di dosi flessibili di quetiapina comprese tra 400 mg e 800 mg/die, ha fornito ulteriori dati sulla sicurezza. In bambini e adolescenti sono stati segnalati aumenti della pressione arteriosa e, con frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, sono stati osservati aumento dell’appetito, sintomi extrapiramidali, e innalzamento dei livelli sierici di prolattina (vedere paragrafo 4.4. e paragrafo 4.8).

Sintomi extrapiramidali

In uno studio, controllato con placebo in monoterapia e a breve termine, in pazienti adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) affetti da schizofrenia, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali, è stata del 12,9% per quetiapina e del 5,3% per il placebo, sebbene l’incidenza dei singoli effetti indesiderati (ad es. acatisia, tremore, disturbi extrapiramidali, ipocinesia, agitazione, iperattività psicomotoria, rigidità muscolare, discinesia) non abbia superato il 4,1% in tutti i gruppi di trattamento. In uno studio controllato con placebo in monoterapia e a breve termine, in bambini e adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) con mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali, è stata del 3,6% per

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quetiapina e del 1,1% per il placebo. In uno studio a lungo termine, in aperto per schizofrenia e mania bipolare, l’incidenza complessiva di EPS emergenti dal trattamento è stata del 10%.

Aumento ponderale

In studi clinici a breve termine condotti in pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e17 anni), il 17% dei pazienti trattati con quetiapina ed il 2,5% dei pazienti trattati con placebo, ha riportato un aumento > 7% del peso corporeo. Per l’aggiustamento del dosaggio secondo la normale crescita dei soggetti nel lungo termine, è stato utilizzato un incremento di almeno una deviazione standard di 0,5 rispetto al basale dell’Indice di Massa Corporea (BMI) come indicatore di un significativo cambiamento clinico; il 18,3% dei pazienti trattati con quetiapina per almeno 26 settimane soddisfaceva questo criterio.

Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico

In studi clinici a breve termine controllati con placebo condotti in pazienti pediatrici con schizofrenia, l’incidenza di eventi correlati al suicidio è stata del 1,4% (2/147) per quetiapina e del 1,3% (1/75) per placebo, in pazienti < 18 anni di età. In studi clinici a breve termine controllati con placebo condotti in pazienti pediatrici con mania bipolare, l’incidenza di eventi correlati al suicidio è stata del 1,0% (2/193) per quetiapina e dello 0% (0/90) per placebo in pazienti < 18 anni di età.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale la quetiapina è ben assorbita ed ampiamente metabolizzata. La somministrazione con il cibo non modifica in maniera significativa la biodisponibilità di quetiapina. Il legame di quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l’83%. Le concentrazioni molari di picco allo steady-state del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate con quetiapina. L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore.

Studi clinici hanno dimostrato che quetiapina è efficace se somministrata due volte al giorno. Ciò è ulteriormente supportato da dati ottenuti dalla tomografia a emissione di positroni (PET), studio che ha individuato che l’occupazione dei recettori 5HT2 e D2 è mantenuta fino a 12 ore dopo la somministrazione di quetiapina.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina e norquetiapina è lineare entro il range di dosaggi autorizzati. La cinetica della quetiapina non differisce tra i due sessi.

Nell’anziano il valore medio di clearance di quetiapina è circa il 30–50% più basso del valore riscontrato in soggetti adulti dai 18 ai 65 anni.

Il valore medio di clearance plasmatica di quetiapina si riduce di circa il 25% in soggetti con grave compromissione renale (valore di clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m²) ma i valori individuali di clearance rientrano nel range per i soggetti sani. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo N-desalchil di quetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura < 5%.

Dopo somministrazione di quetiapina radiomarcata, la quetiapina viene ampiamente metabolizzata e si ritrova immodificata nelle urine o nelle feci in quantità inferiore al 5% del composto progenitore. Circa il 73% della radioattività è escreto nelle urine e il 21% nelle feci. Il valore medio di clearance plasmatica di quetiapina si riduce di circa il 25% in soggetti con nota compromissione epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché quetiapina è ampiamente 21

Una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato evidenza di genotossicità. Negli animali da laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti, sono state osservate le seguenti alterazioni, che a tutt’oggi non sono state confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine.

Nei ratti è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia Cynomolgus si sono osservate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici del T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nel cane è stata osservata opacità del cristallino e cataratta. (Per cataratta / opacità del cristallino, vedere paragrafo 5.1).

Tenendo conto di questi risultati, i benefici del trattamento con quetiapina devono essere bilanciati con i rischi per la sicurezza del paziente.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Calcio fosfato idrogeno diidrato

Sodio amido glicolato (tipo A)

Povidone K-90

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato.

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

Quetiapina Dr Reddy’s 25 mg, 100 mg in aggiunta:

Ossido ferro giallo (E172).

Quetiapina Dr Reddy’s 25 mg in aggiunta:

Ossido ferro rosso (E172).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister bianco-opachi di PVC/PVdC/alluminio.

Confezioni da 20, 50, 60 e 100 compresse rivestite con film.

Inoltre per il dosaggio 25 mg: 6 e 30 compresse rivestite con film

Inoltre per i dosaggi 200 mg e 300 mg: 10 compresse rivestite con film

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio dr.reddy’s s.r.l., via f. wittgens, 3, 20123 milano.

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

25 mg compresse rivestite con film, 6 compresse AIC:042201018

25 mg compresse rivestite con film, 20 compresse AIC:042201020

25 mg compresse rivestite con film, 30 compresse AIC:042201032

25 mg compresse rivestite con film, 50 compresse AIC:042201044

25 mg compresse rivestite con film, 60 compresse AIC:042201057

25 mg compresse rivestite con film, 100 compresse AIC:042201069

100 mg compresse rivestite con film, 20 compresse AIC:042201071

100 mg compresse rivestite con film, 50 compresse AIC:042201083

100 mg compresse rivestite con film, 60 compresse AIC:042201095

100 mg compresse rivestite con film, 100 compresse AIC:042201107

200 mg compresse rivestite con film, 20 compresse AIC:042201119

200 mg compresse rivestite con film, 50 compresse AIC:042201121

200 mg compresse rivestite con film, 60 compresse AIC:042201133

200 mg compresse rivestite con film, 100 compresse AIC:042201145

300 mg compresse rivestite con film, 20 compresse AIC:042201158

300 mg compresse rivestite con film, 50 compresseA­IC:042201160

300 mg compresse rivestite con film, 60 compresse AIC:042201172

300 mg compresse rivestite con film, 100 compresse AIC:042201184

200 mg compresse rivestite con film, 10 compresse AIC:042201196

300 mg compresse rivestite con film, 10 compresse AIC:042201208