QUETAMED - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Quetamed 25 mg compresse rivestite con film

Quetamed 100 mg compresse rivestite con film

Quetamed 200 mg compresse rivestite con film

Quetamed 300 mg compresse rivestite con film

Quetamed 25 mg/100 mg/200 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Quetamed 25 mg contiene 25 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipienti con effetti noti: 7,00 mg di lattosio (monoidrato) e 0,003 mg di giallo tramonto (E110).

Quetamed 100 mg contiene 100 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipiente con effetti noti: 28,00 mg di lattosio (monoidrato)

Quetamed 200 mg contiene 200 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipiente con effetti noti: 56,00 mg di lattosio (monoidrato)

Quetamed 300 mg contiene 300 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipiente con effetti noti: 84,00 mg di lattosio (monoidrato)

La confezione “25 mg/100 mg/200 mg compresse rivestite con film” contiene 6 compresse da 25 mg, 3 compresse da 100 mg e 1 compressa da 200 mg

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Le compresse di Quetamed 25 mg sono color pesca, biconvesse e di forma rotonda, con un diametro di circa 5,7 mm.

Le compresse di Quetamed 100 mg sono di colore giallo, biconvesse e di forma rotonda, con una linea d’incisione su di un lato, con un diametro di circa 9,1 mm.

Le compresse di Quetamed 200 mg sono di colore bianco, biconvesse e di forma rotonda, con una linea d’incisione su di un lato, con un diametro di circa 12,1 mm.

Le compresse di Quetamed 300 mg sono di colore bianco, biconvesse e di forma oblunga, con una linea d'incisione su di un lato. Le dimensioni della compressa sono di circa 7 mm di spessore, 19 mm di lunghezza e 9 mm di larghezza.

Le compresse da 100, 200 e 300 mg possono essere divise in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Quetamed è indicato per:

– per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare;

– per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare;

– per la prevenzione delle recidive di episodi maniacali o depressivi nei pazienti affetti da disturbo bipolare che hanno risposto in precedenza al trattamento con quetiapina.

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4.2 posologia e modo di somministrazione

Esistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. Bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sul dosaggio più appropriato alla loro patologia.

Quetamed può essere somministrato con o senza cibo.

Adulti:

Per il trattamento della schizofrenia

Per il trattamento della schizofrenia Quetamed deve essere somministrato due volte al giorno. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4).

Dal quarto giorno in poi, la dose deve essere titolata alla dose normalmente efficace tra i 300 e i 450 mg/die. La dose può essere aggiustata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente in un intervallo compreso tra 150 mg e 750 mg/die.

Per il trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare Quetamed deve essere somministrato due volte al giorno. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 100 mg (Giorno 1), 200 mg (Giorno 2), 300 mg (Giorno 3) e 400 mg (Giorno 4). Ulteriori aggiustamenti del dosaggio fino a 800 mg/die dal Giorno 6 devono avvenire con incrementi graduali non superiori ai 200 mg/die.

La dose può essere aggiustata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente in un intervallo compreso tra 200 mg e 800 mg/die. La dose normalmente efficace è nell'intervallo compreso tra i 400 e gli 800 mg/die.

Quetamed deve essere somministrato una volta al giorno prima coricarsi. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Negli studi clinici non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nei pazienti trattati con la dose da 600 mg rispetto ai pazienti trattati con la dose da 300 mg (vedere paragrafo 5.1). Singoli pazienti possono beneficiare del trattamento con il dosaggio da 600 mg. Le dosi superiori a 300 mg devono essere iniziate da medici con esperienza nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, nel caso di problemi di tolleranza, gli studi clinici hanno evidenziato che può essere considerata la riduzione della dose fino ad un minimo di 200 mg.

Per prevenire la recidiva di episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti responsivi alla quetiapina per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono proseguire la terapia allo stesso dosaggio. La dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente in un intervallo compreso tra 300 mg e 800 mg/die somministrati due volte al giorno. È importante utilizzare la dose minima efficace per la terapia di mantenimento.

Anziani:

Come per altri antipsicotici, Quetamed deve essere utilizzata con cautela nei pazienti anziani, soprattutto durante le prime fasi del trattamento. Il tasso di titolazione della dose potrebbe essere più lento e la dose terapeutica giornaliera più bassa rispetto a quella utilizzata in pazienti più giovani, a seconda della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente. La clearance plasmatica media della quetiapina è risultata ridotta del 30–50% nei soggetti anziani rispetto ai pazienti più giovani.

L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate nei pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi associati al disturbo bipolare.

Popolazione pediatrica:

L’uso di Quetamed non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia di età. I dati al momento disponibili provenienti da studi clinici controllati con placebo sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Compromissione della funzionalità renale:

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzione renale compromessa.

Compromissione della funzionalità epatica:

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata a livello epatico. Pertanto, Quetamed deve essere usato con cautela nei pazienti con nota compromissione della funzionalità epatica, in modo particolare durante le fasi iniziali del trattamento. La dose iniziale per i pazienti con funzione epatica compromessa deve essere di 25 mg/die. L’aggiustamento della dose deve avvenire con incrementi giornalieri pari a 25–50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori dell’HIV proteasi, gli antifungini azolici, l'eritromicina, la claritromicina e il nefazodone, è controindicata (vedere ancheparagrafo 4­.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Poiché Quetamed ha numerose indicazioni, si deve tener conto del profilo di sicurezza rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare.

La quetiapina non è raccomandata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia di età. Gli studi clinici con quetiapina hanno evidenziato che in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si verificano con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della prolattina sierica, vomito, rinite e sincope) o possono avere differenti implicazioni per bambini e adolescenti (sintomi extrapiramidali e irritabilità) e uno di questi non era mai stato riportato precedentemente negli studi condotti su soggetti adulti (aumenti della pressione sanguigna). Nei bambini e negli adolescenti sono state osservate anche alterazioni dei test di funzionalità tiroidea.

Inoltre, le implicazioni di sicurezza nel lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state analizzate oltre le 26 settimane. Analogamente, le implicazioni nel lungo termine relative allo sviluppo cognitivo e comportamentale non sono note.

Negli studi clinici controllati con placebo condotti su bambini e adolescenti, la quetiapina è stata associata ad una maggiore incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, mania bipolare e depressione bipolare (vedere paragrafo 4.8).

La depressione nel disturbo bipolare è associata a un rischio maggiore di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a una remissione significativa. Poiché tale miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino al raggiungimento di tale miglioramento. Dall’esperienza clinica generale si è osservato che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi precoci del miglioramento.

Inoltre, i medici devono considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio dopo la brusca interruzione del trattamento con quetiapina, dovuti ai noti fattori di rischio per la patologia in questione.

Anche altre patologie psichiatriche per le quali viene prescritta la quetiapina possono essere associate a un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in co-morbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni seguite per il trattamento di pazienti con

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episodi depressivi maggiori devono perciò essere adottate durante il trattamento di pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici.

I pazienti con un’anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento sono esposti a un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una metanalisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un maggiore rischio di comportamento suicidario con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento e in seguito alle variazioni di dosaggio. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi eventuale peggioramento clinico, comportamento o ideazione suicidaria e variazioni inusuali del comportamento, e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano.

In studi clinici controllati con placebo a più breve termine condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare è stato osservato un rischio maggiore di eventi correlati al suicidio nei pazienti adulti giovani (di età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,0% vs. 0%).

Dato il rischio di peggioramento del profilo metabolico, incluse le variazioni del peso corporeo, del glucosio ematico (vedere iperglicemia) e dei lipidi, che è stato riscontrato nell’ambito di studi clinici, i parametri metabolici dei pazienti devono essere valutati all’inizio del trattamento e le variazioni di questi parametri devono essere controllate regolarmente durante il trattamento. Il peggioramento di questi parametri deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8).

Negli studi clinici controllati con placebo nei pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati al disturbo bipolare, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione di agitazione soggettivamente spiacevole o stressante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata da un’incapacità a rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestano questi sintomi, l’incremento della dose può rivelarsi nocivo.

Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva si deve considerare una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati, come la sedazione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare, l’insorgenza di tale evento si verifica generalmente entro i primi 3 giorni di trattamento ed è prevalentemente di intensità da lieve a moderata. I pazienti che sperimentano sonnolenza di grave intensità possono avere bisogno di controlli più frequenti per un minimo di 2 settimane dall’insorgenza della sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi, e deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.

Il trattamento con quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e relativi capogiri (vedere paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di aggiustamento del dosaggio. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), soprattutto nella popolazione

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anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza dei potenziali effetti del farmaco.

La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o altre condizioni predisponenti all’ipotensione. Deve essere considerata una riduzione del dosaggio o un aggiustamento più graduale di questo se si verifica ipotensione ortostatica, soprattutto nei pazienti con patologia cardiovascolare sottostante.

Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di crisi epilettiche nei pazienti trattati con quetiapina o placebo. Non sono disponibili dati sull'incidenza delle crisi epilettiche nei pazienti con disturbi convulsivi nell'anamnesi. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con crisi epilettiche nell'anamnesi (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome maligna da neurolettici è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici, compresa la quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche comprendono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatina fosfochinasi. In tali circostanze, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto e deve essere istituita un’appropriata terapia medica.

Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati casi di grave neutropenia (conta dei neutrofili <0,5 X 109/L). La maggior parte degli episodi di neutropenia grave si sono verificati entro due mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non è stata osservata un’apparente correlazione con il dosaggio. Nel corso dell’esperienza di post-commercializza­zione, alcuni casi hanno avuto un esito fatale. I possibili fattori di rischio per neutropenia comprendono una preesistente riduzione del numero di globuli bianchi nel sangue (WBC) ed un’anamnesi di neutropenia iatrogena. Tuttavia, alcuni casi si sono verificati in pazienti senza fattori di rischio pre-esistenti. La somministrazione di quetiapina deve essere interrotta in pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 X 109/L. I pazienti devono essere controllati per possibili segni e sintomi di infezione, e la conta dei neutrofili deve essere regolarmente monitorata (fino a quando superi valori di 1,5 X 109/L). (Vedere paragrafo 5.1).

La neutropenia deve essere tenuta in considerazione in pazienti con infezione o febbre, in particolare in assenza di chiari fattori predisponenti, e deve essere gestita in modo clinicamente appropriato.

I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente la comparsa di segni / sintomi compatibili con agranulocitosi o infezione (es. febbre, debolezza, letargia, o mal di gola) in qualsiasi momento durante la terapia con quetiapina. Tali pazienti devono essere sottoposti tempestivamente alla valutazione della conta leucocitaria e della conta assoluta dei neutrofili (ANC) , soprattutto in assenza di fattori predisponenti.

Vedere anche paragrafo 4.5.

L’uso concomitante di quetiapina con potenti induttori degli enzimi epatici come la carbamazepina o la fenitoina riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, con possibili ripercussioni sull’efficacia della terapia. Nei pazienti trattati con induttori degli enzimi epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici della terapia con quetiapina superino i rischi della sospensione degli induttori degli enzimi epatici. È importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale e, se necessario, sostituita da un farmaco non induttore (per es. sodio valproato).

Nei pazienti trattati con quetiapina è stato osservato un incremento del peso corporeo; i pazienti devono essere monitorati e trattati in maniera clinicamente appropriata secondo le linee guida dell’antipsicotico utilizzato (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

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Raramente, durante il trattamento con quetiapina sono stati riportati casi di iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione del diabete preesistente occasionalmente associati a chetoacidosi o coma, compresi alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In taluni casi un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. È consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in base alle linee guida dell’antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi agente antipsicotico, quetiapina inclusa, devono essere monitorati per possibili segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso corporeo deve essere sottoposto a controlli regolari.

Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei trigliceridi e del colesterolo LDL e totale, e una riduzione del colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). Gli aumenti dei lipidi devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato.

La quetiapina, negli studi clinici e durante l’uso secondo le istruzioni riportate nell’RCP, non è stata associata a incrementi persistenti dell’intervallo QT assoluto. Nell’esperienza di post-commercializzazione il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato con la somministrazione di quetiapina a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e nel sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici, è necessaria cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con patologie cardiovascolari o anamnesi familiare di prolungamento del QT. È necessario prestare cautela anche nella prescrizione di quetiapina con farmaci noti per allungare l’intervallo QT o con neurolettici concomitanti, soprattutto nei soggetti anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.5).

Sono stati segnalati casi di cardiomiopatia e miocardite nell’ambito di studi clinici e nel corso dell’esperienza post-marketing; tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale con quetiapina. Il trattamento con quetiapina deve essere rivalutato nei pazienti con sospetto di cardiomiopatia o miocardite.

Dopo l'improvvisa cessazione della terapia con quetiapina sono stati riportati sintomi da sospensione acuta come insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiro e irritabilità. Si consiglia un’interruzione graduale nell’arco di un periodo di almeno 1–2 settimane (vedere paragrafo 4.8).

L’uso della quetiapina non è autorizzato per il trattamento della psicosi correlata alla demenza.

In studi clinici randomizzati controllati con placebo, condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi avversi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. La quetiapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per l'ictus.

In una metanalisi eseguita su farmaci antipsicotici atipici, è stato riportato un incremento del rischio di morte rispetto al placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. Tuttavia, in due studi clinici con quetiapina controllati con placebo della durata di 10 settimane nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; intervallo: 56–99 anni) l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% rispetto al 3,2% del gruppo trattato con placebo. I pazienti di questi studi sono deceduti per varie cause, in linea con quanto atteso per questa popolazione. Questi dati non hanno stabilito una relazione causale tra il trattamento con quetiapina e la morte in pazienti anziani con demenza.

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Con quetiapina è stata riportata disfagia (vedere paragrafo 4.8). La quetiapina deve essere utilizzata con cautela in pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

La stipsi rappresenta un fattore di rischio per l’ostruzione intestinale. Stipsi e ostruzione intestinale sono stati segnalati con quetiapina (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Sono compresi casi fatali in pazienti che hanno un maggior rischio di ostruzione intestinale, inclusi quelli in trattamento con terapie multiple concomitanti che riducono la motilità intestinale e/o quelli che potrebbero non riportare sintomi di stipsi. I pazienti con ostruzione intestinale/ileo devono essere sottoposti a un attento monitoraggio e a cure urgenti.

Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (VTE). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per VTE, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per VTE prima e durante il trattamento con quetiapina e adottare appropriate misure preventive.

La pancreatite è stata osservata negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing. Tra le segnalazioni post-marketing, mentre non per tutti i casi era possibile identificare i fattori di rischio, molti pazienti avevano fattori che sono noti per essere associati a pancreatite, come aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4), calcoli biliari, e il consumo di alcool.

I dati relativi all’uso di quetiapina in associazione a divalproex o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a gravi sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è risultata ben tollerata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3.

Le compresse di Quetamed contengono lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uno degli ingredienti di Quetamed da 25 mg, il colorante giallo tramonto (E110) può provocare reazioni allergiche.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché la quetiapina esplica i suoi effetti primariamente a livello del sistema nervoso centrale, essa deve essere usata con cautela in associazione ad altri farmaci ad attività centrale e ad alcol.

Il (CYP) 3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 responsabile del metabolismo della quetiapina. In uno studio di interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dosaggio da 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC della quetiapina di 5–8 volte. Per tale motivo, l’uso concomitante di quetiapina e inibitori del CYP3A4 è controindicato. Si raccomanda inoltre di non consumare succo di pompelmo durante il trattamento con quetiapina.

In uno studio in pazienti trattati con dosi multiple per la valutazione della farmacocinetica della quetiapina, somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici), la co-somministrazione di carbamazepina ha aumentato significativamente la clearance della quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto l’esposizione sistemica della quetiapina (misurata dall’AUC) in media del 13% rispetto alla somministrazione di sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti sia stato osservato un effetto più marcato. Come conseguenza di tale interazione possono prodursi concentrazioni plasmatiche ridotte che possono interferire con l’efficacia della terapia con quetiapina. La somministrazione

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contemporanea di quetiapina e fenitoina (un altro induttore del sistema enzimatico microsomiale) ha indotto un marcato aumento della clearance della quetiapina, pari a circa il 450%. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici della terapia con quetiapina superino i rischi della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione di tali induttori avvenga gradualmente e, se necessario, che venga sostituita da un farmaco non induttore (per es. sodio valproato) (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di antidepressivi a base di imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6) non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina.

La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non altera significativamente la farmacocinetica della quetiapina. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina causa un incremento nella clearance della quetiapina di circa il 70%.

La co-somministrazione della cimetidina non altera il profilo farmacocinetico della quetiapina.

La farmacocinetica del litio non viene alterata dalla contemporanea somministrazione di quetiapina.

Nell’ambito di uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane, che ha valutato l’impiego di litio e quetiapina controllato con placebo e quetiapina in pazienti adulti affetti da mania acuta, è stata riscontrata un’incidenza più alta di eventi extrapiramidali correlati (in particolare tremore, sonnolenza e incremento ponderale) nel gruppo di trattamento con l’aggiunta di litio, in confronto al gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo (vedere paragrafo 5.1).

La somministrazione contemporanea di sodio valproato e quetiapina non influenza in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica dei due prodotti. Uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti riceventi valproato, quetiapina o entrambi, ha riportato una maggiore incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo in terapia combinata rispetto ai gruppi in monoterapia.

Non sono stati eseguiti studi formali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati.

Occorre prestare cautela quando la quetiapina viene somministrata in concomitanza a farmaci noti per determinare squilibri elettrolitici o allungamenti dell’intervallo QT.

Sono stati riportati risultati falsi positivi in saggi immunoenzimatici per il metadone e gli antidepressivi triciclici in pazienti che hanno assunto quetiapina. Si raccomanda di convalidare i risultati incerti degli immunodosaggi con un'adegutata tecnica cromatografica.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Primo trimestre

La moderata quantità di dati pubblicati su gravidanze esposte (tra 300 –1000 esiti di gravidanza), comprendenti segnalazioni individuali e alcuni studi osservazionali non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni dovute al trattamento. Tuttavia, sulla base di tutti i dati disponibili, non può essere tratta una conclusione definitiva. Studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere sezione 5.3). Pertanto, la quetiapina deve essere utilizzata durante la gravidanza solo se i benefici giustificano i potenziali rischi.

Terzo trimestre

I neonati esposti alle sostanze antipsicotiche (inclusa la quetiapina) durante il terzo semestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, inclusi i sintomi extrapiramidali e/o i sintomi da astinenza, i quali possono variare in gravità e durata dopo il parto. Vi sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi della nutrizione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati con attenzione.

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Allattamento

In base a un numero molto limitato di dati ricavati da reports pubblicati sull’escrezione di quetiapina nel latte materno umano, il grado di escrezione di quetiapina alle dosi terapeutiche non sembra essere rilevante. Data la mancanza di dati robusti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento al seno oppure sospendere la terapia con Quetamed, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Gli effetti di quetiapina sulla fertilità dell’uomo non sono stati valutati. Sono stati riscontrati effetti correlati a livelli elevati di prolattina nei ratti, benché non siano direttamente rilevanti per l’uomo (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

A causa dei suoi effetti principali a carico del sistema nervoso centrale, la quetiapina può interferire con attività che richiedono una vigilanza mentale. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari fino a quando non sia nota la loro sensibilità al farmaco.

4.8 effetti indesiderati

Le Reazioni Avverse al Farmaco (ADR) più comunemente riportate con la quetiapina (≥10%) sono sonnolenza, capogiro, cefalea, bocca secca, sintomi di astinenza (interruzione), aumenti dei livelli sierici di trigliceridi, aumenti del colesterolo totale (prevalentemente colesterolo LDL), diminuzioni del colesterolo HDL, incremento ponderale, diminuzione dell’emoglobina e sintomi extrapiramidali.

L’incidenza di ADR associate alla terapia con quetiapina è riportata nella tabella seguente (Tabella 1), secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

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1. Vedere paragrafo 4.4

2. Può verificarsi sonnolenza, generalmente durante le prime due settimane di trattamento, che si risolve solitamente proseguendo la somministrazione di quetiapina.

3. In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati aumenti asintomatici (passaggio dal normale a 3X ULN in qualsiasi momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di gamma-GT. Tali aumenti erano generalmente reversibili proseguendo la terapia con quetiapina.

4. Come altri antipsicotici con attività α1-adrenergica bloccante, la quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica associata a vertigini, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, soprattutto durante la fase iniziale di titolazione della dose. (Vedere paragrafo 4.4).

5. Il calcolo della frequenza per queste ADR è stato ricavato esclusivamente dai dati post-marketing.

6. Glucosio a digiuno ≥126 mg/dL (≥7 mmol/L) o glucosio non a digiuno ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L) in almeno un’occasione

7. Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare

8. Basato su un aumento ponderale >7% rispetto al peso iniziale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento negli adulti.

9. I seguenti sintomi da astinenza sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto, monoterapici e controllati con placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiro e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita significativamente dopo 1 settimana dall’interruzione del farmaco

10. Trigliceridi ≥200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione.

11. Colesterolo≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione. È stato osservato con frequenza molto comune un incremento del colesterolo LDL ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L). La variazione media tra i pazienti che hanno riportato questo aumento era pari a 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L).

12. Vedere il testo sottostante.

13. Piastrine ≤100 × 109/L in almeno un’occasione.

14. Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatina fosfochinasi ematica non associato a sindrome maligna da neurolettici.

15. Livelli di prolattina (pazienti di età > 18 anni): >20 μg/L (>869,56 pmol/L) nei maschi; >30 μg/L (>1304,34 pmol/L) nelle femmine in qualunque momento di osservazione.

16. Possono provocare cadute.

17. Colesterolo HDL: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) nei maschi; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) nelle femmine in qualunque momento.

18. Incidenza di pazienti con variazione del QTc da <450 msec a ≥450 msec con un aumento ≥30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati con placebo la variazione media e l’incidenza di pazienti

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che hanno manifestato uno spostamento verso livelli clinicamente significativi sono simili nei gruppi trattati con quetiapina e placebo.

19. Variazione da >132 mmol/L a ≤132 mmol/L in almeno un'occasione

20. Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati osservati casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

21. Vedere paragrafo 5.1

22. La riduzione dell'emoglobina fino a ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) negli uomini, ≤12 g/dL (7,45 mmol/L) nelle donne in almeno un'occasione si è verificata nell'11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi, incluse le estensioni in aperto. Per tali pazienti, la diminuzione massima media nell'emoglobina in qualunque momento è stata pari a –1.50 g/dL.

23. Tali segnalazioni hanno spesso avuto luogo nell'ambito di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o patologia cardiaca/respi­ratoria sottostante.

24. In base alle variazioni da valori basali normali a valori potenzialmente importanti dal punto di vista clinico in qualunque momento di osservazione dopo il baseline in tutti gli studi. Variazioni nel T4 totale, nel T4 libero, nel T3 totale e nel T3 libero sono definite come <0,8 x LLN (pmol/L) e la variazione nel TSH è > 5 mIU/L in qualunque momento.

25. Sulla base dell'aumentato tasso di emesi nei pazienti anziani (≥65 anni d'età).

26. Basato sulle variazioni della conta dei neutrofili da >=1,5 × 10⁹/L al baseline fino a <0,5 × 10⁹/L in qualunque momento di osservazione durante il trattamento e rilevate in pazienti con neutropenia grave (<0,5×10⁹/L) e infezione nel corso di tutti gli studi clinici sull’impiego di quetiapina (vedere paragrafo 4.4).

27. Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basale in tutti gli studi clinici. Le variazioni degli eosinofili sono definite come >1×10⁹ cellule/L in qualunque momento.

28. Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basale in tutti gli studi clinici. Le variazioni dei globuli bianchi sono definite come ≤3×10⁹ cellule/L in qualunque momento.

29. Basato su segnalazioni di reazioni avverse relative alla sindrome metabolica in tutti gli studi clinici con quetiapina.

30. Negli studi clinici è stato osservato in alcuni pazienti un peggioramento di più di uno dei fattori metabolici come peso, glucosio ematico e lipidi (vedere paragrafo 4.4).

31. Vedere paragrafo 4.6.

32. Possono verificarsi all'inizio o in prossimità del trattamento e possono essere associate ad ipotensione e/o sincope. La frequenza è basata sugli eventi avversi riportati di bradicardia ed eventi correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

In seguito all’uso di neurolettici sono stati riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci.

Le stesse ADR sopra descritte per gli adulti devono essere considerate per i bambini e per gli adolescenti. La tabella seguente riassume le ADR che si verificano con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazione adulta oppure ADR che non sono state identificate nella popolazione adulta.

Tabella 2: ADR associate alla terapia con quetiapina nei bambini e negli adolescenti che si verificano con una frequenza più alta rispetto agli adulti o non sono state identificate nella popolazione adulta

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000) e molto raro (<1/10000)

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1. Livelli di prolattina (pazienti di età < 18 anni): >20 ug/L (>869,56 pmol/L) nei maschi; >26 ug/L (>1130,428 pmol/L) nelle femmine in qualunque momento di osservazione. Meno dell’1% dei pazienti ha riportato un aumento del livello di prolattina >100 μg/L.

2. Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institute of Health) oppure aumenti >20mmHg per la pressione arteriosa sistolica o >10 mmHg per la pressione arteriosa diastolica in qualunque momento di osservazione in due studi clinici in acuto (3–6 settimane) controllati con placebo condotti nei bambini e negli adolescenti.

3. Nota: la frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti, ma può essere associata a diverse implicazioni cliniche nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

4. Vedere paragrafo 5.1.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:

4.9 sovradosaggio

Sintomi

In generale, i segni e sintomi riportati sono riconducibili a un potenziamento degli effetti farmacologici noti del farmaco, come ad es. sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione.

Il sovradosaggio può portare al prolungamento dell’intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, delirio e/o agitazione, coma e morte.

I pazienti con grave patologia cardiovascolare preesistente possono essere più a rischio di sviluppare effetti da sovradosaggio. (Vedere paragrafo 4.4).

Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. Nei casi con manifestazioni più gravi, deve essere considerata la possibilità di un coinvolgimento di diversi farmaci, e si raccomandano quindi procedure di cura intensiva, comprese l’instaurazione e il mantenimento della pervietà delle vie aeree, a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, monitorando la funzionalità cardiovascolare. Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento nei casi di sovradosaggio, si può tenere in considerazione la lavanda gastrica nei casi di grave intossicazione, da eseguire, se possibile, entro un’ora dall’ingestione. Si deve considerare anche la somministrazione di carbone attivo.

In base alla letteratura pubblicata, i pazienti con delirium e agitazione e una chiara sindrome anticolinergica possono essere trattati con 1–2 mg di fisostigmina (sotto monitoraggio continuo con ECG). L’impiego di questo farmaco non è raccomandato come trattamento standard a causa del potenziale effetto negativo di fisostigmina sulla conduttanza del cuore. Fisostigmina può essere impiegata in assenza di aberrazioni

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all’ECG. Non usare fisostigmina in caso di aritmie, qualsiasi grado di blocco cardiaco o allargamento del complesso QRS.

In casi di sovradosaggio da quetiapina, l'ipotensione refrattaria deve essere trattata con misure appropriate come i fluidi endovenosi e/o le sostanze simpatomimetiche. L'epinefrina e la dopamina devono essere evitate, poiché la stimolazione beta potrebbe peggiorare l'ipotensione nel contesto del blocco alfa-adrenergico indotto dalla quetiapina.

Un’accurata supervisione medica e un appropriato monitoraggio devono essere garantiti fino alla guarigione del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici, codice ATC: N05A H04

Meccanismo d’azione

La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo presente nel plasma umano, la norquetiapina, interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmetti­toriali. La quetiapina e la norquetiapina presentano un’affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1-e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione della quetiapina a indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) rispetto agli antipsicotici tipici. Quetiapina e norquetiapina non hanno un’affinità apprezzabile per i recettori benzodiazepinici, mentre possiedono un’alta affinità per i recettori istaminergici e adrenergici alfa 1, un’affinità moderata per i recettori adrenergici alfa 2 e un’affinità di grado da moderato ad alto per diversi recettori muscarinici. L’inibizione del NET e l’azione di agonista parziale sui siti 5HT1A ad opera di norquetiapina potrebbero contribuire all’efficacia terapeutica di Quetamed come farmaco antidepressivo.

Effetti farmacodinamici

La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, come il test di evitamento condizionato. È in grado altresì di bloccare l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina, considerati indicatori neurochimici dell’attività di blocco dei recettori D2.

Nei test preclinici di predittività dei sintomi extrapiramidali (EPS), la quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici, presentando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori dopaminergici D2. La quetiapina induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori dopaminergici D2. Dopo somministrazione cronica la quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico attraverso il blocco della depolarizzazione dell’area mesolimbica senza effetto sull’area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La quetiapina dopo somministrazione acuta e cronica mostra una minima propensione all’insorgenza di manifestazioni distoniche nella scimmia Cebus sensibilizzata all’aloperidolo o libera da trattamento farmacologico (vedere paragrafo 4.8)

Efficacia clinica

Schizofrenia

In tre studi clinici controllati con placebo in pazienti con schizofrenia, utilizzando dosi variabili di quetiapina, non vi erano differenze tra i gruppi di trattamento con quetiapina e con placebo nell'incidenza degli EPS o concomitante utilizzo di anticolinergici. Uno studio controllato con placebo che ha valutato le dosi fisse di quetiapina lungo l'intervallo da 75 a 750 mg/die non ha mostrato alcuna evidenza di un aumento degli EPS o dell’uso concomitante di farmaci anticolinergici. L'efficacia a lungo termine della quetiapina IR nella prevenzione delle recidive schizofreniche non è stata verificata in studi clinici in cieco. In studi clinici in aperto, in pazienti con schizofrenia, la quetiapina era efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la terapia di mantenimento in pazienti che mostravano un'iniziale risposta al trattamento, suggerendo una certa efficacia a lungo termine

Disturbo bipolare

In quattro studi clinici controllati con placebo, valutanti dosi di quetiapina fino a 800 mg/die per il trattamento di episodi maniacali da moderati a gravi, due in monoterapia e due come terapia di combinazione con litio o dicalproex, non vi erano differenze tra il gruppo trattato con quetiapina e quello trattato con placebo nell'incidenza di EPS o concomitante utilizzo di anticolinergici.

Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi in due studi clinici monoterapici, la quetiapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali alla terza e alla dodicesima settimana. Non vi sono dati derivanti da studi a lungo termine per dimostrare l'efficacia della quetiapina nel prevenire successivi episodi maniacali o depressivi. I dati relativi alla somministrazione di quetiapina in associazione a divalproex o litio nel trattamento degli episodi acuti maniacali da moderati a gravi alla terza e alla sesta settimana sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è stata ben tollerata. I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3. Un secondo studio non ha dimostrato un effetto additivo alla settimana 6.

La dose mediana all'ultima settimana di quetiapina nei pazienti responsivi era di circa 600 mg/die e circa l'85% dei pazienti responsivi rientrava nell'intervallo della dose tra 400 e 800 mg/die.

In 4 studi clinici della durata di 8 settimane condotti in pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi associati a disturbo bipolare di tipo I o II, la quetiapina IR 300 mg e 600 mg si è dimostrata significativamente superiore al placebo negli esiti relativi ai parametri di efficacia valutati: miglioramento medio sulla MADRS e per la risposta definita come un miglioramento di almeno il 50% sul punteggio totale MADRS dal baseline. Non è stata rilevata una differenza nell’entità dell’effetto tra i pazienti che hanno ricevuto la dose di quetiapina IR da 300 mg e quelli che hanno ricevuto la dose da 600 mg.

Nella fase di prosecuzione di due di questi studi, si è osservato che il trattamento a lungo termine di pazienti che avevano risposto al trattamento con quetiapina IR 300 o 600 mg si è rivelato efficace rispetto al placebo in termini di prevenzione dei sintomi depressivi ma non dei sintomi maniacali.

In due studi per la prevenzione delle recidive che hanno valutato l’effetto della quetiapina in associazione a stabilizzatori dell’umore in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, l’associazione alla quetiapina si è dimostrata superiore alla monoterapia con stabilizzatori dell’umore nell’aumentare il tempo alla recidiva di un qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo). La quetiapina è stata somministrata due volte al giorno per un totale di 400 mg – 800 mg al giorno in terapia combinata con litio o valproato.

In uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane, che ha valutato l’impiego di litio e quetiapina in confronto al placebo e quetiapina in pazienti adulti affetti da mania acuta, la differenza relativa al miglioramento medio rilevato sulla scala YMRS tra il gruppo di trattamento con l’aggiunta di litio e il gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo è risultata pari a 2,8 punti, mentre la differenza della % di soggetti responder (definiti in base a un miglioramento del 50% rilevato sulla scala YMRS a partire dalla visita basale) era pari all’11% (79% nel gruppo di trattamento con l’aggiunta di litio vs. 68% nel gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo).

In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) che ha valutato la prevenzione di recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, la quetiapina ha mostrato di essere superiore al placebo nel prolungare il tempo alla ricomparsa di un qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo) in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che hanno manifestato un evento correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 pazienti (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio. I pazienti che hanno risposto al trattamento con quetiapina e che sono poi passati al trattamento con litio, non hanno manifestato alcun beneficio addizionale nella prevenzione delle ricadute, rispetto ai pazienti che hanno continuato la terapia con quetiapina.

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Studi clinici hanno dimostrato che la quetiapina è efficace nella schizofrenia e nella mania se somministrata due volte al giorno, sebbene presenti un'emivita farmacocinetica di circa 7 ore. Ciò è ulteriormente supportato dai dati provenienti da uno studio con tomografia a emissione di positroni (PET), il quale ha rilevato che per la quetiapina l'occupazione dei recettori 5HT2 e D2 è mantenute fino a 12 ore. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 800 mg/die non sono state valutate.

Sicurezza clinica

In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% per placebo). Percentuali superiori di sintomi extrapiramidali sono state osservate nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo in studi clinici a breve termine controllati con placebo nel MDD e nella depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare, l’incidenza aggregata dei sintomi extrapiramidali è stata dell’8,9% per la quetiapina contro il 3,8% per il placebo. In studi clinici monoterapici a breve termine controllati con placebo nel disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata dei sintomi extrapiramidali è stata del 5,4% per la quetiapina XR e del 3,2% per il placebo. In uno studio clinico a breve termine controllato con placebo in monoterapia condotto in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata dei sintomi extrapiramidali è stata del 9,0% per la quetiapina XR e del 2,3% per il placebo. Sia nella depressione bipolare che nel MDD, l’incidenza dei singoli eventi avversi (per es. acatisia, disturbo extrapiramidale, tremore, discinesia, distonia, agitazione, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in tutti i gruppi di trattamento.

In studi controllati con placebo a breve termine (di durata dalle 3 alle 8 settimane) e con dose fissa (da 50 mg/die a 800 mg/die), l’incremento medio ponderale nei pazienti trattati con quetiapina variava tra 0,8 kg per la dose giornaliera da 50 mg e 1,4 kg per la dose giornaliera da 600 mg (con un incremento minore per la dose giornaliera da 800 mg), contro i 0,2 kg registrati nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che ha riportato un aumento del peso corporeo ≥7% variava tra il 5,3% per la dose giornaliera da 50 mg e il 15,5% per la dose giornaliera da 400 mg (con un incremento minore per le dosi giornaliere da 600 e 800 mg), contro il 3,7% dei pazienti trattati con placebo.

Uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane, che ha valutato l’impiego di litio e quetiapina in confronto al placebo e quetiapina in pazienti adulti affetti da mania acuta ha riscontrato che la combinazione di quetiapina con litio causa un maggior numero di eventi avversi (63% versus 48% per quetiapina in associazione con il placebo). I risultati relativi alla sicurezza hanno evidenziato un’incidenza più alta dei sintomi extrapiramidali segnalati nel 16,8% dei pazienti appartenenti al gruppo di trattamento con aggiunta di litio e nel 6,6% nel gruppo di trattamento con aggiunta del placebo, la maggior parte dei quali consisteva in tremori riportati nel 15,6% dei pazienti del gruppo di trattamento con aggiunta di litio e nel 4,9% del gruppo di trattamento con aggiunta del placebo. L’incidenza della sonnolenza è risultata più alta nel gruppo di trattamento con quetiapina in associazione con l’aggiunta di litio (12,7%) in confronto al gruppo di trattamento con quetiapina e l’aggiunta del placebo (5,5%). Inoltre, una percentuale più alta di pazienti trattati nel gruppo con l’aggiunta di litio (8,0%) ha evidenziato un incremento ponderale (≥7%) al termine del trattamento rispetto ai soggetti del gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo (4,7%).

Gli studi di prevenzione delle recidive di durata superiore prevedevano un periodo in aperto (compreso tra 4 e 36 settimane) durante il quale i pazienti venivano trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzata durante il quale i pazienti venivano randomizzati per ricevere quetiapina o placebo. Per i pazienti randomizzati a quetiapina, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,56 kg, e alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 3,22 kg, rispetto alla fase in aperto basale. Per i pazienti randomizzati a placebo, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg, e alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 0,89 kg, rispetto alla fase in aperto basale.

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In studi controllati con placebo in pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l’incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 anni-paziente non è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In studi clinici monoterapici a breve termine controllati con placebo condotti in pazienti con conta iniziale dei neutrofili ≥ 1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno una conta dei neutrofili <1,5 X 109/L, è stata dell'1,9% nei pazienti trattati con quetiapina contro l'1,5% dei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di variazioni verso >0,5-<1,0 × 109/L era la stessa (0,2%) nei pazienti trattati con quetiapina e in quelli trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto, con comparatore attivo) condotti in pazienti con conta iniziale dei neutrofili ≥ 1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno un'occorrenza di variazione verso una conta dei neutrofili <1,5 X 109/L, è stata del 2,9% e verso <0,5 X 109/L è stata dello 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina.

Il trattamento con quetiapina è stato associato a riduzioni dose-correlate dei livelli dell'ormone tiroideo. L'incidenza delle variazioni nel TSH era del 3,2 % per la quetiapina rispetto al 2,7% per il placebo. L'incidenza di cambiamenti reciproci e potenzialmente significativi dal punto di vista clinico sia del T3 che del T4 e del TSH in tali studi era rara e i cambiamenti osservati nei livelli dell'ormone tiroideo non erano associati a ipotiroidismo clinicamente sintomatico.

La riduzione del T4 totale e libero è risultata massima nelle prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza ulteriori riduzioni nel trattamento a lungo termine. In circa 2/3 dei casi, la cessazione della terapia con quetiapina è stata associata a un’inversione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento.

Cataratta/opacità del cristallino

In uno studio clinico valutante il potenziale catarattogenico della quetiapina (200–800 mg/die) rispetto al risperidone (2–8 mg/giorno) in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, la percentuale di pazienti con un incremento del grado di opacità del cristallino non era maggiore nella quetiapina (4%) rispetto al risperidone (10%) per pazienti con almeno 21 mesi di esposizione.

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza della quetiapina sono state valutate in uno studio clinico della durata di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento della mania (n= 284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. Inoltre, è stato eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti di età compresa tra 13 e17 anni). In entrambi gli studi sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die, portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere una dosaggio mirato (mania 400–600 mg/die; schizofrenia 400–800 mg/die), tramite incrementi di 100 mg/die suddivisi in due o tre somministrazioni giornaliere.

Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –5,21 per quetiapina 400 mg/die –6,56 per quetiapina 600 mg/die. Le percentuali dei pazienti responsivi (miglioramento della YMRS ≥50%) sono state del 64% per la quetiapina 400 mg/die, 58% per 600 mg/die e 37% nel braccio di trattamento con placebo.

Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –8,16 per la quetiapina 400 mg/die –9,29 per la quetiapina 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die) che in quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come una riduzione ≥30% del punteggio totale iniziale sulla scala PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia.

In un terzo studio a breve termine controllato con placebo in monoterapia con quetiapina in bambini e adolescenti (10–17 anni di età) con depressione bipolare, l’efficacia non è stata dimostrata.

Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione della recidiva in questa fascia d’età.

Sicurezza clinica

Negli studi pediatrici a breve termine con quetiapina sopra descritti, l’incidenza dei sintomi extrapiramidali (EPS) nel braccio attivo vs placebo erano di 12,9% vs 5,3% nello studio sulla schizofrenia, 3,6% vs 1,1% nello studio sulla mania bipolare e 1,1% vs 0% nello studio sulla depressione bipolare. L’incidenza di aumento di peso ≥7% dal peso corporeo basale nel braccio attivo vs placebo era 17% vs 2,5% negli studi di schizofrenia e mania bipolare, e 12,5% vs 6% nello studio della depressione bipolare. L’incidenza di eventi suicidio correlati nel braccio attivo vs placebo erano di 1,4% vs 1,3% nello studio di schizofrenia, 1,0% vs 0% nello studio di mania bipolare, e 1,1% vs 0% nello studio sulla depressione bipolare. Durante una fase di follow-up esteso post-trattamento di uno studio nella depressione bipolare, ci sono stati altri due eventi correlati al suicidio in due pazienti, uno di questi pazienti era in trattamento con la quetiapina, al momento dell'evento.

Sicurezza a lungo termine

Un prolungamento degli studi clinici in acuto condotto in aperto per un periodo di 26 settimane (n= 380 pazienti), con somministrazione di dosi flessibili di quetiapina compresse tra 400 e 800 mg/die, ha fornito ulteriori dati sulla sicurezza. Nei bambini e negli adolescenti sono stati riportati aumenti della pressione sanguigna e, con frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, sono stati osservati aumenti dell’appetito, sintomi extrapiramidali e innalzamenti dei livelli sierici di prolattina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Per quanto riguarda l'aumento di peso, dopo aver aggiustato per la normale crescita nel lungo termine, un aumento di almeno 0,5 della deviazione standard rispetto al basale dell’indice di massa corporea (BMI) è stato utilizzato come misura di un cambiamento clinicamente significativo; il 18,3% dei pazienti che erano trattati con quetiapina per almeno 26 settimane ha soddisfatto questo criterio.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La quetiapina è ben assorbita e ampiamente metabolizzata dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità della quetiapina non è influenzata in maniera significativa dall'assunzione con il cibo. Le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate per la quetiapina. Il profilo farmacocinetico di quetiapina e norquetiapina è lineare e doseproporzionale per l'intervallo di dosaggio approvato.

Distribuzione

Il legame della quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l’83%.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione di quetiapina radiormarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del composto progenitore. Studi condotti in vitro hanno dimostrato che il CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina viene principalmente prodotta ed eliminata tramite il CYP3A4.

Circa il 73% della radioattività è escreta nelle urine e il 21% nelle feci.

Si è osservato che la quetiapina e diversi suoi metaboliti (compresa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 umano. In vitro, l’inibizione del CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa 5 – 50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 e 800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro, è improbabile che la co-somministrazione di quetiapina e altri farmaci provochi un’inibizione clinicamente significativa del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450. Dagli studi condotti negli animali sembra che la quetiapina possa indurre gli enzimi del citocromo P450. In uno specifico studio di interazione condotto in pazienti psicotici, tuttavia, non è stato osservato alcun aumento dell’attività del citocromo P450 dopo la somministrazione di quetiapina.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura <5%.

Popolazioni speciali

Sesso

Il profilo cinetico della quetiapina non differisce tra i due sessi.

Anziani

Il valore medio della clearance della quetiapina negli anziani è inferiore di circa il 30–50% di quello riscontrato in soggetti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni

Compromissione della funzionalità renale

Il valore medio di clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m2), ma i valori individuali di clearance rientrano nell’intervallo di normalità per i soggetti sani.

Compromissione della funzionalità epatica

Il valore medio di clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con nota compromissione epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, i soggetti con funzione epatica compromessa possono presentare livelli plasmatici del farmaco più elevati, i quali possono richiedere un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e in 12 adolescenti, in trattamento allo stato stazionario con 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici normalizzati dalla dose del composto progenitore quetiapina nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) si presentavano in genere simili a quelli degli adulti, sebbene la Cmax nei bambini si posizionava al limite superiore dell’intervallo di valori osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax per il metabolita attivo norquetiapina erano superiori rispettivamente del 62% e del 49% nei bambini (di età compresa tra 10 e 12 anni), e del 28% e 14% rispettivamente negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni), rispetto agli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non è stata evidenziata genotossicità. Negli animali da laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti sono state osservate le seguenti alterazioni, che a tutt’oggi non sono state confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine:

Nel ratto è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus sono state riportate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici di T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nel cane è stata riportata opacità del cristallino e cataratta. (Per cataratta/opacità del cristallino vedere paragrafo 5.1).

In uno studio di tossicità embriofetale condotto su conigli, l’incidenza fetale di flessione carpale/tarsale è risultata più alta. Questo effetto è comparso in presenza di effetti materni manifesti, fra cui ridotto incremento ponderale. Questi effetti erano evidenti a livelli di esposizione delle madri simili o leggermente superiori a quelli nell’uomo alla dose terapeutica massima. La rilevanza di questo risultato per l’uomo non è nota.

Uno studio sulla fertilità condotto su ratti ha riscontrato una riduzione minima della fertilità maschile e pseudogravidanza, periodi prolungati di diestro, aumento dell’intervallo precoitale e una percentuale ridotta di gravidanze. Questi effetti sono correlati a livelli elevati di prolattina e non sono direttamente rilevanti per l’uomo date le differenze relative al controllo ormonale della riproduzione tra le specie.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Ipromellosa (E464)

Calcio idrogenofosfato diidrato

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Sodio amido glicolato di tipo A

Magnesio stearato (E572)

Cellulosa microcristallina pH 102 (E460)

Talco (E552b)

Anidride silicica colloidale

Rivestimento con film:

25 mg:

Ossido di ferro rosso e giallo (E172)

Ipromellosa 2910 (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

Colorante giallo tramonto FCF Aluminium lake (E110)

100 mg:

Ossido di ferro giallo (E172)

Ipromellosa 2910 (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

200 e 300 mg:

Idrossipropil­cellulosa (E463)

Ipromellosa 2910 (E464)

Talco (E552b)

Titanio diossido (E171)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni speciali per la conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio/PVC opaco

Confezioni:

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

25 mg:

6, 30 compresse (in blister da 6, 10)

100 mg:

60 compresse (in blister da 10)

200 mg:

60 compresse (in blister da 10)

300 mg:

60 compresse (in blister da 10)

25 mg/100 mg/200 mg:

6 compresse da 25 mg, 3 compresse da 100 mg e 1 compressa da 200 mg

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

FAIR-MED HEALTHCARE GmbH

Planckstr. 13, 22765 Amburgo

Germania

8. NUMERI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Quetamed “25 mg compresse rivestite con film” 6 compresse in blister Pvc/Al – AIC n. 042175012 Quetamed “25 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister Pvc/Al – AIC n. 042175024 Quetamed “100 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister Pvc/Al – AIC n. 042175036 Quetamed “200 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister Pvc/Al – AIC n. 042175048 Quetamed “300 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister Pvc/Al – AIC n. 042175051 Quetamed “25 mg/100 mg/200 mg compresse rivestite con film” confezione inizio trattamento da 6 compresse/25 mg + 3 compresse/100 mg + 1 compressa/200 mg in blister Pvc/Al – AIC n. 042175063

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

16/04/2013