QARZIBA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Qarziba 4,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di concentrato contiene 4,5 mg di dinutuximab beta.

Ogni flaconcino contiene 20 mg di dinutuximab beta in 4,5 ml.

Dinutuximab beta è un anticorpo monoclonale IgG1 chimerico umano/murino prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) mediante tecnologia di DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione

Liquido da incolore a leggermente giallo.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Qarziba è indicato nel trattamento del neuroblastoma ad alto rischio in pazienti a partire dai 12 mesi di età che sono stati precedentemente sottoposti a chemioterapia di induzione conseguendo almeno una risposta parziale, seguita da terapia mieloablativa e trapianto di cellule staminali, nonché in pazienti con storia clinica di neuroblastoma recidivante o refrattario, con o senza malattia residua. Prima del trattamento del neuroblastoma recidivante, qualsiasi malattia in fase di progressione attiva dovrebbe essere stabilizzata mediante altre misure adeguate.

In pazienti con una storia clinica di malattia recidivante/re­frattaria e in pazienti che non hanno conseguito una risposta completa dopo una terapia di prima linea, Qarziba deve essere associato a terapia con interleuchina-2 (IL-2).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Qarziba è ristretto al solo uso ospedaliero e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di terapie oncologiche. Deve essere somministrato da operatori sanitari preparati nella gestione di reazioni allergiche gravi, compresa l’anafilassi, in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili i servizi di rianimazione.

Posologia

Il trattamento con Qarziba consiste di 5 cicli consecutivi, ove ciascun ciclo conta 35 giorni. La dose individuale è determinata sulla base dell’area della superficie corporea e deve corrispondere complessivamente a 100 mg/m per ciclo.

Sono possibili due modalità di somministrazione:

alla dose giornaliera di 10 mg/m2

di ciascun ciclo.

Nel caso in cui IL-2 sia associata a Qarziba, deve essere somministrata mediante iniezioni sottocutanee di 6×106 IU/m2/giorno, per 2 periodi di 5 giorni consecutivi, con una dose complessiva di 60×106 IU/m2 per ciclo. Il primo ciclo di 5 giorni deve iniziare 7 giorni prima della prima infusione di dinutuximab beta e il secondo ciclo di 5 giorni deve iniziare contemporaneamente all’infusione di dinutuximab beta (giorni da 1 a 5 di ciascun ciclo di dinutuximab beta).

Prima di iniziare ciascun ciclo di trattamento, devono essere valutati i seguenti parametri clinici e il trattamento deve essere posticipato fino al raggiungimento di tali valori:

≥ 20 000/µl, emoglobina > 8,0 g/dl

< 5 volte il limite superiore della norma (ULN)

(VFG) > 60 ml/min/1,73 m2

Modifica della dose di dinutuximab beta

Sulla base della valutazione del medico relativamente alla gravità delle reazioni avverse al farmaco di dinutuximab beta, i pazienti possono essere sottoposti a una riduzione della dose pari al 50% o a un’interruzione temporanea dell’infusione. Di conseguenza, o il periodo di infusione viene prolungato oppure, se tollerata dal paziente, la velocità di infusione può essere aumentata fino a 3 ml/h (infusione continua), in modo da somministrare la dose complessiva.

Modifiche della dose raccomandata di dinutuximab beta

*ADR, adverse drug reaction (reazione avversa al farmaco)

Il trattamento con dinutuximab beta deve essere definitivamente sospeso se si verificano le seguenti tossicità:

Compromissione renale ed epatica

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione renale ed epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Qarziba nei bambini di età inferiore a 12 mesi non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Qarziba è per infusione endovenosa. La soluzione deve essere somministrata mediante un catetere endovenoso centrale o periferico. Altri agenti somministrati in concomitanza per endovena devono essere erogati utilizzando una linea d’infusione separata (vedere paragrafo 6.6).

Per le infusioni continue, la soluzione è somministrata a una velocità di 2 ml all’ora (48 ml al giorno) mediante una pompa da infusione.

Per le infusioni giornaliere della durata di 8 ore, la soluzione è somministrata a una velocità di circa 13 ml all’ora.

Prima di iniziare ciascuna infusione deve sempre essere presa in considerazione la premedicazione (vedere paragrafo 4.4).

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD, graft-versus-host disease ) cronica estensiva o acuta di grado 3 o 4

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

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Dolore

Solitamente si manifesta dolore neuropatico all’inizio del trattamento e, pertanto, è necessaria una premedicazione con analgesici, compresi oppiacei per endovena, prima di ciascuna infusione di dinutuximab beta. Una triplice terapia, che comprende analgesici non oppiacei (secondo le linee guida OMS), gabapentin e oppiacei, è raccomandata per il trattamento del dolore. La dose individuale può variare ampiamente.

Analgesici non oppiacei

Durante il trattamento devono essere utilizzati in modo permanente analgesici non oppiacei, per es. paracetamolo o ibuprofene.

Gabapentin

Da assumere preventivamente in quantità pari a 10 mg/kg/giorno, iniziando 3 giorni prima dell’infusione di dinutuximab beta. Il giorno successivo, la dose giornaliera di gabapentin è aumentata a 2×10 mg/kg/giorno per via orale e a 3×10 mg/kg/giorno per via orale il giorno prima dell’inizio dell’infusione di dinutuximab beta e in seguito. La singola dose massima di gabapentin è di 300 mg. Questo schema posologico deve essere mantenuto fino a quando sia ritenuto necessario per il paziente. Il gabapentin per via orale deve essere diminuito gradualmente dopo aver interrotto in maniera graduale l’infusione endovenosa di morfina, al più tardi dopo l’interruzione della terapia di infusione di dinutuximab beta.

Oppiacei

Il trattamento con oppiacei è standard con dinutuximab beta. Solitamente, il primo giorno e il primo ciclo di infusione richiedono una dose più alta rispetto a quella somministrata nei giorni e nei cicli successivi.

Dopo l’interruzione graduale della morfina per endovena, in caso di dolore neuropatico severo può essere somministrato su richiesta solfato di morfina per via orale (da 0,2 a 0,4 mg/kg ogni 4–6 ore). In caso di dolore neuropatico moderato, può essere somministrato tramadolo per via orale.

Reazioni di ipersensibilità

Nonostante l’uso della premedicazione, possono manifestarsi gravi reazioni correlate all’infusione, tra cui sindrome da rilascio di citochine (CRS, cytokine release syndrome ), reazioni anafilattiche e di ipersensibilità. Il manifestarsi di una grave reazione correlata all’infusione (tra cui la CRS) richiede l’interruzione immediata della terapia con dinutuximab beta e può rendere necessario un trattamento di emergenza.

La sindrome da rilascio di citochine spesso si manifesta entro un tempo compreso tra minuti e ore dall’inizio della prima infusione ed è caratterizzata da sintomi sistemici quali febbre, ipotensione e orticaria.

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Entro pochi minuti dalla prima infusione di dinutuximab beta possono verificarsi reazioni anafilattiche, comunemente associate a broncospasmo e orticaria.

Premedicazione

La premedicazione antistaminica (per es. difenidramina) deve essere somministrata tramite iniezione endovenosa circa 20 minuti prima di iniziare ciascuna infusione di dinutuximab beta. Se necessario, è raccomandato ripetere la somministrazione di antistaminico ogni 4–6 ore durante l’infusione di dinutuximab.

I pazienti devono essere attentamente monitorati in modo da rilevare eventuali reazioni allergiche e anafilattiche, in particolare durante il primo e il secondo ciclo di trattamento.

Trattamento delle reazioni di ipersensibilità

Antistaminici per via endovenosa, epinefrina (adrenalina) e prednisolone per via endovenosa devono essere immediatamente disponibili al letto del paziente durante la somministrazione di dinutuximab beta per gestire eventuali reazioni allergiche potenzialmente fatali. Si raccomanda che il trattamento per tali reazioni comprenda prednisolone somministrato come bolo endovenoso ed epinefrina somministrata come bolo endovenoso ogni 3–5 minuti a seconda delle necessità, in base alla risposta clinica. In caso di reazione di ipersensibilità bronchiale e/o polmonare, si raccomanda di somministrare epinefrina (adrenalina) per inalazione da ripetersi ogni 2 ore, in base alla risposta clinica.

Sindrome da perdita capillare (CLS)

La CLS è caratterizzata da una perdita di tono vascolare e stravaso di proteine plasmatiche e liquidi nello spazio extravascolare. La CLS solitamente insorge entro qualche ora dall’inizio del trattamento, mentre la comparsa di sintomi clinici (ovvero ipotensione, tachicardia) è riportata dopo 2–12 ore. È necessario monitorare attentamente la funzionalità circolatoria e respiratoria.

Patologie neurologiche dell’occhio

Si possono verificare patologie dell’occhio poiché dinutuximab beta si lega alle cellule del nervo ottico. Non è necessaria una modifica della dose nel caso di un deficit nell’accomodazione visiva, correggibile mediante l’uso di occhiali da vista, finché sia ritenuto tollerabile.

Il trattamento deve essere interrotto in pazienti che presentano tossicità oculare di grado 3 (ovvero parziale perdita della vista per gradazione di tossicità). In caso di problemi oculari, i pazienti devono essere indirizzati tempestivamente a uno specialista oculista.

Neuropatia periferica

Sono stati segnalati eventi sporadici di neuropatia periferica con l’assunzione di Qarziba. Casi di neuropatia motoria o sensoriale di durata superiore a 4 giorni devono essere valutati in modo da escludere cause non infiammatorie, quali progressione della malattia, infezioni, sindromi metaboliche e terapia concomitante.

Il trattamento deve essere definitivamente sospeso in pazienti che presentano una prolungata debolezza oggettiva attribuibile alla somministrazione di dinutuximab beta. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con neuropatia (motoria con o senza neuropatia sensoriale) moderata (grado 2) e può essere ripreso dopo la risoluzione dei sintomi neurologici.

Infezioni sistemiche

I pazienti sono suscettibili di risultare immunocompromessi come conseguenza di terapie precedenti. Poiché generalmente viene loro applicato un catetere venoso centrale in situ, essi sono a rischio di sviluppare un’infezione sistemica. I pazienti non devono presentare alcuna evidenza di infezione sistemica ed eventuali infezioni identificate devono essere sotto controllo prima dell’inizio della terapia.

Tossicità ematologiche

Sono stati segnalati eventi di tossicità ematologiche con l’assunzione di Qarziba, quali eritropenia, trombocitopenia o neutropenia. Le tossicità ematologiche di grado 4, che migliorano sino a

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raggiungere almeno il grado 2 o i valori al basale all’inizio del ciclo di trattamento successivo, non richiedono modifica della dose.

Anomalie negli esami di laboratorio

È raccomandato un monitoraggio regolamentare della funzionalità epatica e degli elettroliti.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non può essere escluso un rischio di riduzione indiretta dell’attività del CYP a causa dei livelli più elevati di TNF-α e IL-6 e, quindi, di interazioni con medicinali usati contemporaneamente.

Corticosteroidi

A causa della loro attività immunosoppressiva, non è raccomandato il trattamento concomitante con corticosteroidi entro le 2 settimane precedenti al primo ciclo di trattamento fino a 1 settimana successiva all’ultimo ciclo di trattamento con dinutuximab beta, fatta eccezione per condizioni potenzialmente fatali.

Vaccinazioni

Durante la somministrazione di dinutuximab beta le vaccinazioni devono essere evitate fino a

10 settimane dopo l’ultimo ciclo di trattamento, a causa della stimolazione del sistema immunitario generata da dinutuximab beta e del possibile rischio di rare tossicità neurologiche.

Immunoglobulina per via endovenosa

L’uso concomitante di immunoglobuline per via endovenosa non è raccomandato, poiché possono interferire con la citotossicità cellulare dinutuximab beta-dipendente.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati su donne in gravidanza. Non sono disponibili dati sulla teratogenicità o sulla embriotossicità negli animali. Il bersaglio di dinutuximab beta (GD2) viene espresso nei tessuti neuronali, soprattutto durante lo sviluppo embriofetale, e può attraversare la placenta; di conseguenza, Qarziba può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza.

Qarziba non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati su donne che allattano al seno. Non è noto se il dinutuximab beta sia escreto nel latte materno. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Qarziba e per i 6 mesi successivi all’ultima dose.

Fertilità

Gli effetti di dinutuximab beta sulla fertilità negli esseri umani non sono noti. Negli animali, non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità; tuttavia, negli studi di tossicità condotti nel porcellino d’India e nella scimmia cynomolgus non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi.

Qarziba non deve essere somministrato a donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Si raccomanda che le donne in età fertile usino metodi contraccettivi per 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento con dinutuximab beta.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dinutuximab beta compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con dinutuximab beta, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di dinutuximab beta è stata valutata in 628 pazienti affetti da neuroblastoma ad alto rischio e recidivante/re­frattario, che lo hanno assunto come infusione continua (212) o come infusioni giornaliere ripetute (416). È stato associato all’acido 13-cis retinoico nella maggior parte dei pazienti e a IL-2 in 307 pazienti.

Le reazioni avverse più comuni, che si sono manifestate nonostante il trattamento analgesico, sono state piressia (88%) e dolore (77%). Altre reazioni avverse frequenti sono state ipersensibilità (74.1%), vomito (57%), diarrea (51%), sindrome da perdita capillare (40%), anemia (72,3%), neutropenia (52%), trombocitopenia (49,6%) e ipotensione (42.2%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza e sono riepilogate nella tabella che segue. Queste reazioni avverse sono presentate secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e la relativa frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) e non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Il tipo di reazioni avverse osservato nel contesto post-marketing è coerente con le reazioni osservate negli studi clinici.

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*include dolore addominale, dolore a un arto, dolore orofaringeo e dolore dorsale, segnalati in > 10% dei pazienti. Inoltre, altri tipi comuni di dolore segnalati sono stati artralgia, dolore in sede di iniezione, dolore muscoloscheletrico, dolore osseo, dolore toracico e dolore al collo.

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Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità più frequenti includevano ipotensione (42.2%), orticaria (15%) e broncospasmo (5.3%). La sindrome da rilascio di citochine è stata inoltre segnalata nel 32% dei pazienti. Reazioni anafilattiche gravi si sono manifestate nel 3,5 % dei pazienti.

Dolore

Il dolore generalmente si manifesta durante la prima infusione di dinutuximab beta e diminuisce nel corso dei cicli del trattamento. Più comunemente, i pazienti hanno riportato dolore addominale, dolore alle estremità, dolore alla schiena, dolore toracico o artralgia.

Sindrome da perdita capillare (CLS)

Complessivamente, il 10% di casi di CLS è stato grave (grado 3–4) e la frequenza di tali casi è diminuita nel corso dei cicli del trattamento.

Problemi oculari

Questi includevano deficit nell’accomodazione visiva, correggibile mediante l’uso di occhiali da vista, nonché midriasi (10.7%), edema periorbitale ed edema delle palpebre (7,1%), visione offuscata (3%) o fotofobia (3%), che sono stati generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati gravi patologie dell’occhio tra cui oftalmoplegia (2%) e atrofia ottica.

Neuropatia periferica

Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica sia motoria sia sensoriale complessivamente nel 9% dei pazienti. La maggior parte degli eventi sono stati di grado 1–2 e si sono risolti.

Profilo di sicurezza con e senza IL-2

La combinazione di Qarziba con IL-2 aumenta il rischio di reazioni avverse al farmaco rispetto a Qarziba senza IL-2, in particolare per, rispettivamente, piressia (92% versus 79%), CLS (50% versus 25%), dolore dovuto a dinutuximab beta (75% versus 63%), ipotensione (43% versus 26%) e neuropatia periferica (14% versus 7%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con dinutuximab beta.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e devono essere somministrate cure di supporto, ove opportuno.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC16

Meccanismo d’azione

Dinutuximab beta è un anticorpo monoclonale IgG1 chimerico specificamente diretto contro la frazione di carboidrato di disialoganglioside 2 (GD2), che è sovraespressa nelle cellule di neuroblastoma.

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Effetti farmacodinamici

È stato dimostrato in vitro che dinutuximab beta si lega alle linee cellulari di neuroblastoma note per esprimere GD2 e che induce sia la citotossicità complemento-dipendente (CDC, complement dependent cytoxicity ) sia la citotossicità cellulomediata anticorpo-dipendente (ADCC, antibody dependent cell-mediated cytoxicity ). In presenza di cellule effettrici umane, comprese le cellule nucleari di sangue periferico e i granulociti da donatori umani normali, è stato dimostrato che dinutuximab beta media la lisi di linee cellulari umane di neuroblastoma e di melanoma in modo dosedipendente. Inoltre, studi in vivo hanno dimostrato che dinutuximab beta può bloccare metastasi epatiche in un modello murino singenico con metastasi epatiche.

La neurotossicità associata a dinutuximab beta è verosimilmente dovuta all’induzione di allodinia meccanica, che può essere mediata dalla reattività di dinutuximab beta con l’antigene GD2 localizzato sulla superficie delle fibre nervose periferiche e della mielina.

Efficacia clinica

L’efficacia di dinutuximab beta è stata valutata in uno studio randomizzato controllato confrontando la somministrazione di dinutuximab beta con o senza IL-2 nel trattamento di prima linea di pazienti con neuroblastoma ad alto rischio e in due studi a braccio singolo nel contesto recidivante/re­frattario.

Pazienti recidivanti e refrattari

In un programma di uso compassionevole (studio 1), 54 pazienti hanno ricevuto 10 mg/m2/giorno di dinutuximab beta somministrato mediante infusione endovenosa continua per 10 giorni, in un ciclo di trattamento di 5 settimane, contemporaneamente a IL-2 (6×106IU/m²/giorno nei giorni 1–5 e 8–12 di ciascun ciclo) per via sottocutanea e seguito da trattamento con 13-cis-RA per via orale (160 mg/m2/giorno per 14 giorni per ciclo). Lo stesso regime di trattamento è stato utilizzato in uno studio di fase II (studio 2), in cui sono stati arruolati 44 pazienti.

Complessivamente, questi 98 pazienti erano affetti da neuroblastoma refrattario primario (40) o da neuroblastoma recidivante (49) insieme a 9 pazienti aggiuntivi arruolati dopo la terapia di prima linea: 61 maschi e 37 femmine, di età da 1 a 26 anni (mediana di 5 anni). La maggior parte presentava una diagnosi iniziale di malattia stadio 4 secondo l’INSS senza amplificazione di MYCN (il 16 % dei soggetti presentava tumori con MYCN amplificato e per il 14 % tale informazione era mancante). La maggior parte dei pazienti con malattia recidivante è stata arruolata nello studio dopo la prima ricaduta e il tempo mediano dalla diagnosi alla prima ricaduta è stato di circa 14 mesi. Il trattamento della malattia prima dell’immunoterapia includeva un regime di chemioterapia intensiva seguito da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT, autologous stem cell transplantation ), radioterapia e chirurgia. Al basale, 72 pazienti presentavano malattia misurabile e 26 pazienti non presentavano alcuna malattia rilevabile.

Le percentuali di sopravvivenza (sopravvivenza libera da eventi, sopravvivenza complessiva) sono elencate per tipo di malattia nella tabella 1. Nei pazienti che mostravano evidenza di malattia al basale, la percentuale di risposta complessiva (risposta completa più risposta parziale) è stata del 36% [intervallo di confidenza al 95 % (25; 48)] ed è stata maggiormente favorevole nei pazienti con malattia refrattaria [41% (23; 57)] rispetto ai pazienti con malattia recidivante [29% (15; 46)].

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Tabella 1: percentuali di sopravvivenza libera da eventi (EFS, event-free survival ) e di sopravvivenza complessiva (OS, overall survival ) in pazienti recidivanti e refrattari

Pazienti di prima linea che hanno ricevuto trapianto autologo di cellule staminali

Nello studio 3, pazienti con neuroblastoma ad alto rischio sono stati arruolati dopo essere stati sottoposti a chemioterapia di induzione conseguendo almeno una risposta parziale, e successivamente terapia mieloablativa e trapianto di cellule staminali. I pazienti con malattia progressiva sono stati esclusi. Dinutuximab beta è stato somministrato a una dose di 20 mg/m2/giorno per

5 giorni consecutivi, mediante infusione endovenosa di 8 ore in un ciclo di trattamento di 5 settimane, ed è stato associato a 13-cis-RA, con o senza IL-2 aggiuntivo per via sottocutanea, alle stesse posologie utilizzate negli studi precedenti.

Un totale di 370 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto il trattamento: 64% di pazienti di sesso maschile e 36% di sesso femminile con un’età mediana di 3 anni (da 0,6 a 20); l’89% dei soggetti presentava un tumore di stadio 4 secondo l’INSS ed è stata riportata amplificazione di MYCN nel 44% dei casi. L’endpoint primario di efficacia era EFS a 3 anni e l’endpoint secondario era OS. Le percentuali di EFS e OS sono elencate nelle tabelle 2 e 3 secondo l’evidenza di malattia al basale.

Nei pazienti senza evidenza di malattia al basale, l’aggiunta di IL-2 non ha migliorato EFS e OS.

Tabella 2: percentuali di sopravvivenza libera da eventi (EFS, event-free survival ) e di sopravvivenza complessiva (OS, overall survival ) (intervallo di confidenza al 95 %) in pazienti senza evidenza di malattia al basale (risposta completa al trattamento iniziale)

Tabella 3: percentuali di sopravvivenza libera da eventi (EFS, event-free survival ) e di sopravvivenza complessiva (OS, overall survival ) (intervallo di confidenza al 95%) in pazienti con evidenza di malattia al basale (nessuna risposta completa al trattamento iniziale)

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Immunogenicità

Lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco è un effetto di classe degli anticorpi monoclonali chimerici. Complessivamente, titoli misurabili di ADA (anticorpi anti-farmaco) sono stati rilevati in 65 (62%) dei 105 pazienti esaminati.

Considerati i limiti dei metodi bioanalitici, al momento non vi sono dati sufficienti per valutare in maniera adeguata l’impatto della formazione di anticorpi anti-farmaco sui parametri farmacocinetici e farmacodinamici, nonché sull’efficacia e sulla sicurezza di dinutuximab beta.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Qarziba in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il neuroblastoma (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.

Ciò significa che per motivi etici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

I calcoli dei parametri farmacocinetici per dinutuximab beta si basano su misurazioni effettuate con metodi bioanalitici non validati. Ciò deve essere preso in considerazione in sede di interpretazione dei parametri farmacocinetici (Cmax, esposizione, emivita) elencati di seguito.

La farmacocinetica di dinutuximab beta, basata su un’infusione endovenosa continua per 10 giorni di 10 mg/m2/giorno (pari a una dose complessiva di 100 mg/m2/ciclo) è stata valutata negli studi 1 e 2. I livelli medi della Cmax nel plasma (circa 12 microgrammi/ml) sono stati raggiunti l’ultimo giorno di infusione. I livelli medi della Cmax nel plasma, osservati durante infusioni di 8 ore (20 mg/m2/giorno per cinque giorni consecutivi), sono stati determinati in un altro studio (n=15). I livelli osservati della Cmax erano lievemente superiori (16,5 microgram­mi/ml) e sono stati raggiunti alla quinta infusione.

Biotrasformazione

Dinutuximab beta è una proteina la cui via metabolica prevista è la degradazione a piccoli peptidi e aminoacidi individuali mediante enzimi proteolitici ubiquitari. Non sono stati eseguiti studi classici di biotrasformazione.

Eliminazione

L’emivita osservata negli studi 1 e 2 è stata dell’ordine di 190 ore, cioè 8 giorni.

Popolazione speciale

È stato utilizzato un approccio di modellazione (modelling) farmacocinetica di popolazione per studiare l’influenza delle covariate. Il modello farmacocinetico di popolazione comprendeva una scala allometrica (quantitativo di riferimento di 18,1 kg) su clearance e un volume di distribuzione con esponenti di 0,75 e 1, rispettivamente.

È previsto che l’esposizione (Cmax e AUC24h il giorno 1 e il giorno 10 durante un’infusione di 10 giorni) sia simile nei soggetti di età inferiore o uguale a 12 anni e diminuisca leggermente nei soggetti più anziani e più robusti. Non è stato riscontrato che gli effetti di genere ed età influenzino la farmacocinetica di dinutuximab beta ma i dati sui bambini di età inferiore ai 2 anni sono molto limitati e insufficienti a supportare il dosaggio.

È stato riscontrato un effetto della formazione di ADA sul volume di distribuzione (aumento del 37% nel volume). Pertanto, si prevedrebbe che la formazione di ADA abbia un leggero impatto (un calo inferiore al 10%) sull’esposizione entro le 24 ore successive alla somministrazione, in condizioni di

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stato non stazionario. Dopo aver raggiunto lo stato stazionario, non è prevista alcuna differenza nell’esposizione, con e senza formazione di ADA.

Gli indicatori della funzionalità renale (eGFR) ed epatica (bilirubina) non hanno mostrato una relazione con l’esposizione (Cmax e AUC24h il giorno 1 e il giorno 10 durante un’infusione di 10 giorni).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicologia generale

Dinutuximab beta è stato somministrato a giovani esemplari di sesso maschile e femminile di porcellino d’India nonché a giovani esemplari di sesso maschile e femminile di scimmia cynomolgus, in un regime di dosi ripetute che superavano la dose clinica raccomandata. Risultati degni di nota comprendevano variazioni (riduzione) di peso del timo nonché variazioni a livello di midollo osseo (atrofia che interessa le linee cellulari dei precursori mieloidi ed eritroidi). Le variazioni a livello di midollo osseo erano da lievi a severe e si sono risolte dopo la cessazione della somministrazione. Non sono stati osservati effetti sulle funzioni cardiovascolari (ECG, pressione sanguigna) nelle scimmie.

Altro

Non sono stati condotti studi non-clinici per valutare il potenziale di dinutuximab beta nel causare cancerogenicità, genotossicità o tossicità riproduttiva e dello sviluppo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti nei porcellini d’India e nelle scimmie cynomolgus, non sono stati osservati effetti avversi di dinutuximab beta sugli organi riproduttivi a livelli di esposizione superiori ai livelli clinici.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Istidina

Saccarosio

Polisorbato 20

Acqua per soluzioni iniettabili

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Flaconcino integro 3 anni

Soluzione diluita (soluzione per infusione)

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata fino a 48 ore a 25 °C (siringa da 50 ml) e fino a 7 giorni a 37 °C (sacca per infusione da 250 ml), previa conservazione cumulativa in frigorifero (2 °C – 8 °C) per 72 ore (vedere paragrafo 6.6).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’impiego ricadono sotto la responsabilità dell’utilizzatore: normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

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6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Conservare il flaconcino nella confezione di cartone esterna per tenerlo al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro trasparente di tipo I (6 ml) con un tappo in gomma alobutilica e una capsula di chiusura a strappo in alluminio, contenente un volume estraibile minimo pari a 4,5 ml di concentrato per soluzione per infusione.

Ogni confezione contiene 1 flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La soluzione per l’infusione deve essere preparata in condizioni asettiche. La soluzione non deve essere esposta alla luce diretta del sole o a fonti di calore.

La dose giornaliera specifica per paziente di Qarziba è calcolata sulla base della superficie corporea (vedere paragrafo 4.2).

Qarziba deve essere diluito asetticamente secondo la concentrazione/dose specifica per il paziente con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per infusione, contenente l’1 % di albumina umana (per es. 5 ml di albumina umana al 20 % per 100 ml di soluzione di cloruro di sodio).

Per infusioni continue , la soluzione per l’infusione può essere preparata quotidianamente o sufficiente per un massimo di 5 giorni di infusione continua. La dose giornaliera è di 10 mg/m2. La quantità di soluzione da somministrare al giorno (nell’arco di un ciclo di trattamento di 10 giorni consecutivi) deve essere pari a 48 ml; con 240 ml per una dose di 5 giorni. Si raccomanda di preparare 50 ml di soluzione in una siringa da 50 ml o 250 ml in una sacca per infusione adatta alla pompa di infusione impiegata, cioè con un’eccedenza di 0,2 ml (siringa) o 10 ml (sacca per infusione) in modo da tenere conto dei volumi “morti” dei sistemi di infusione.

Per ripetute infusioni giornaliere di 8 ore , la dose giornaliera è di 20 mg/m2 e la dose calcolata deve essere diluita in 100 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) contenete l’1 % di albumina umana.

La soluzione per l’infusione deve essere somministrata mediante un catetere endovenoso centrale o periferico. Altri agenti somministrati in concomitanza per endovena devono essere erogati utilizzando una linea d’infusione separata. Il contenitore deve essere ispezionato visivamente per rilevare la presenza di particolato prima della somministrazione. Si raccomanda di utilizzare un filtro in linea da 0,22 micrometri durante l’infusione.

Per infusioni continue, può essere utilizzato qualsiasi dispositivo medico adatto a infusioni a una velocità di 2 ml l’ora, per es. pompe siringhe di infusione/infusori, pompa di infusione elettronica ambulatoriale. Si tenga presente che le pompe elastomeriche non sono ritenute adatte in associazione ai filtri in linea.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Beechavenue 54, 1119PW, Schiphol-Rijk Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/17/1191/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 8 maggio 2017

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali:

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE MISURE

POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)

Rentschler Biopharma SE

Erwin-Rentschler-Strasse 21

Laupheim, Baden-Wuerttemberg

88471

Germania

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Millmount Healthcare Ltd

Block 7, City North Business Campus

Stamullen, Co. Meath

K32 YD60

Irlanda

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

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E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI

La presente autorizzazione all’immissione in commercio è rilasciata in circostanze eccezionali; pertanto ai sensi dell’articolo 14, paragrafo 8, del regolamento (CE) 726/2004, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le attività riportate di seguito.

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Documento reso disponibile da AIFA il 29/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizza­zione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).