PRAMIPEXOLO SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1 denominazione del medicinale

Pramipexolo Sandoz 0,088 mg compresse

Pramipexolo Sandoz 0,18 mg compresse

Pramipexolo Sandoz 0,7 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Pramipexolo Sandoz 0,088 mg compresse

Ogni compressa contiene 0,088 mg di pramipexolo (come 0,125 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato).

Pramipexolo Sandoz 0,18 mg compresse

Ogni compressa contiene 0,18 mg di pramipexolo (come 0,25 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato).

Pramipexolo Sandoz 0,7 mg compresse

Ogni compressa contiene 0,7 mg di pramipexolo (come 1,0 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato).

Nota bene:

le dosi di pramipexolo pubblicate in letteratura si intendono nella forma in sale.

Pertanto le dosi saranno espresse sia in termini di pramipexolo base che di pramipexolo sale (tra parentesi).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse.

Pramipexolo Sandoz 0,088 mg compresse

Compresse di forma rotonda, non rivestite, di colore da bianco a bianco-avorio, lisce su entrambi i lati.

Pramipexolo Sandoz 0,18 mg compresse

Compresse di forma ovale, non rivestite, di colore da bianco a bianco-avorio, con una linea di frattura su entrambi i lati.

Le compresse possono essere divise in due parti uguali.

Pramipexolo Sandoz 0,7 mg compresse

Compresse di forma rotonda, non rivestite, di colore da bianco a bianco-avorio, con una linea di frattura su entrambi i lati.

Le compresse possono essere divise in due parti uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Pramipexolo Sandoz è indicato negli adulti per il trattamento dei segni e dei sintomi del morbo di Parkinson idiopatico, in monoterapia (senza levodopa) o in associazione con levodopa, per esempio nel corso della malattia fino alle sue fasi avanzate, quando l’effetto di levodopa svanisce o diventa discontinuo e insorgono fluttuazioni dell’effetto terapeutico (fluttuazioni di fine dose, altrimenti note come “on/off”).

Pramipexolo Sandoz è indicato negli adulti per il trattamento sintomatico della cosiddetta “sindrome delle gambe senza riposo” idiopatica da moderata a grave a dosaggi fino a 0,54 mg di base (0,75 mg di sale) (vedere il paragrafo 4.2).

4.2 posologia e modo di somministrazionemorbo di parkinson

La dose giornaliera deve essere somministrata in dosi equamente suddivise 3 volte al giorno.

Trattamento iniziale

Le dosi devono essere aumentate gradualmente da una dose iniziale di 0,264 mg di base (0,375 mg di sale) al giorno e poi incrementati ogni 5–7 giorni. Purché i pazienti non sviluppino effetti indesiderati gravi, la dose deve essere titolata fino a raggiungere il massimo effetto terapeutico.

Se si rende necessario un ulteriore incremento, la dose giornaliera deve essere aumentata di 0,54 mg di base (0,75 mg di sale) a intervalli settimanali fino a una dose massima di 3,3 mg di base (4,5 mg di sale) al giorno.

È necessario tuttavia considerare che a dosi superiori a 1,5 mg/die (di sale) l’incidenza di casi di sonnolenza aumenta (vedere il paragrafo 4.8).

Terapia di mantenimento

La dose individuale di pramipexolo deve essere compresa tra 0,264 mg di base (0,375 mg di sale) e un massimo di 3,3 mg di base (4,5 mg di sale) al giorno. Durante l’incremento della dose, in tre studi pilota, l’efficacia è stata osservata a partire da un dosaggio giornaliero di 1,1 mg di base (1,5 mg di sale). Ulteriori aggiustamenti del dosaggio devono essere effettuati tenendo conto della risposta clinica e dell’insorgenza di effetti indesiderati. Negli studi clinici il 5% circa dei pazienti è stato trattato con dosi inferiori a 1,1 mg di base (1,5 mg di sale). Nel morbo di Parkinson in stadio avanzato dosi giornaliere superiori a 1,1 mg di base (1,5 mg di sale) possono essere efficaci nei pazienti nei quali si desidera attuare una riduzione della terapia con levodopa. Si raccomanda di ridurre la dose di levodopa sia durante l’incremento del dosaggio di pramipexolo sia durante la terapia di mantenimento, in base alla risposta individuale dei singoli pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Interruzione del trattamento

La brusca interruzione della terapia dopaminergica può provocare lo sviluppo di una sindrome neurolettica maligna. Pramipexolo deve essere pertanto diminuito gradualmente in ragione di 0,54 mg di base (0,75 mg di sale) al giorno, fino a ridurre la dose giornaliera a 0,54 mg di base

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

(0,75 mg di sale). In seguito la dose deve essere ridotta di 0,264 mg di base (0,375 mg di sale) al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Posologia nei pazienti con compromissione renale

L’eliminazione di pramipexolo dipende dalla funzionalità renale. Per l’inizio della terapia si suggerisce il seguente schema posologico:

– i pazienti con clearance della creatinina superiore a 50 ml/min non richiedono alcuna riduzione della dose giornaliera o della frequenza della dose;

– nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min la dose giornaliera iniziale di Pramipexolo Sandoz va suddivisa in due somministrazioni, iniziando con 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) due volte al giorno (0,176 mg di base/0,25 mg di sale al giorno). Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 1,57 mg di base (2,25 mg di sale);

– nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min, la dose giornaliera di pramipexolo deve essere somministrata in dose singola giornaliera, partendo da 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) al giorno. Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 1,1 mg di base (1,5 mg di sale).

Se durante la terapia di mantenimento la funzionalità renale diminuisce, bisogna ridurre la dose giornaliera di pramipexolo della stessa percentuale della diminuzione della clearance della creatinina: per esempio, se la clearance della creatinina diminuisce del 30%, bisogna ridurre la dose giornaliera di pramipexolo del 30%. La dose giornaliera deve essere somministrata in due dosi separate se la clearance della creatinina è compresa tra 20 e 50 ml/min e in dose singola giornaliera se la clearance della creatinina è inferiore a 20 ml/min.

Posologia nei pazienti con compromissione epatica

La presenza di insufficienza epatica non richiede probabilmente alcuna riduzione della dose, poiché il 90% circa della sostanza attiva viene escreta per via renale. La potenziale influenza della insufficienza epatica sulla farmacocinetica di pramipexolo non è stata tuttavia studiata.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di pramipexolo nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Non c’è un uso rilevante di pramipexolo nella popolazione pediatrica nel morbo di Parkinson.

Sindrome delle gambe senza riposo

La dose iniziale raccomandata di pramipexolo è di 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) somministrata una volta al giorno, 2–3 ore prima di coricarsi. Per i pazienti che richiedano un ulteriore sollievo sintomatico, la dose può essere aumentata ogni 4–7 giorni fino a un massimo di 0,54 mg di base (0,75 mg di sale) al giorno (come indicato nella tabella seguente).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

* se necessaria

La risposta del paziente deve essere valutata dopo 3 mesi di trattamento e deve essere riconsiderata la necessità di continuare il trattamento. Se quest’ultimo viene interrotto per più di pochi giorni, deve essere iniziato nuovamente con la titolazione del dosaggio descritta sopra.

Interruzione del trattamento

Poiché la dose giornaliera per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo non supera i 0,54 mg di base (0,75 mg di sale), la somministrazione di pramipexolo può essere sospesa senza riduzione graduale. In uno studio controllato verso placebo della durata di 26 settimane, dopo brusca interruzione del trattamento, è stato riscontrato un effetto rebound (peggioramento della gravità dei sintomi RLS in confronto a baseline) nel 10% dei pazienti (14 su 135). Tale effetto è stato simile per tutte le dosi.

Posologia nei pazienti con compromissione renale

L’eliminazione di pramipexolo dipende dalla funzionalità renale. I pazienti con clearance della creatinina superiore a 20 ml/min non richiedono alcuna riduzione della dose giornaliera.

L’uso di pramipexolo non è stato studiato nei pazienti sottoposti a emodialisi né nei pazienti con compromissione renale grave.

Posologia nei pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è richiesto alcun aggiustamento posologico, poiché il 90% circa della dose assorbita viene escreta per via renale.

Popolazione pediatrica

A causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia, l’uso di Pramipexolo Sandoz non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Sindrome di Tourette

Popolazione pediatrica

L’uso di pramipexolo non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione. Pramipexolo non deve essere utilizzato in bambini o adolescenti con Sindrome di Tourette a causa di un rapporto beneficio-rischio negativo per questa patologia (vedere paragrafo 5.1).

Le compresse devono essere somministrate per via orale, deglutite con acqua, con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Quando pramipexolo viene prescritto a pazienti con compromissione renale, affetti da morbo di Parkinson, si suggerisce una riduzione della dose come descritto nel paragrafo 4.2.

Allucinazioni

Un effetto indesiderato noto del trattamento con agonisti della dopamina e levodopa è l’insorgenza di allucinazioni. I pazienti devono essere informati che possono verificarsi allucinazioni (in prevalenza visive).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Discinesia

Nel morbo di Parkinson in fase avanzata, nel trattamento in associazione con levodopa, si possono verificare discinesie nel corso della titolazione iniziale di pramipexolo.

Se questo avviene, la dose di levodopa deve essere diminuita.

Improvvisa insorgenza di sonno e sonnolenza

Pramipexolo è stato associato a sonnolenza e ad episodi di sonno a esordio improvviso, in particolare nei pazienti con morbo di Parkinson. In rari casi è stato riportato sonno a esordio improvviso durante le attività diurne, talvolta senza preavviso o segni premonitori. I pazienti devono essere informati di questo effetto e avvertiti di prestare cautela durante la guida di autoveicoli o l’utilizzo di macchinari in corso di trattamento con pramipexolo. I pazienti che hanno sperimentato sonnolenza e/o un episodio di sonno a esordio improvviso devono astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari durante il trattamento con Pramipexolo Sandoz. Potrebbe inoltre essere necessario considerare una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia. A causa di possibili effetti additivi, è necessario raccomandare attenzione quando i pazienti assumono altri farmaci sedativi o alcool in combinazione con pramipexolo (vedere i paragrafi 4.5, 4.7 e 4.8).

Disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e coloro che si prendono cura dei pazienti devono essere consapevoli che i sintomi comportamentali del disturbo del controllo degli impulsi incluso gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo o spesa eccessiva, bulimia e impulso incontrollato ad alimentarsi, possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o con altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa incluso Pramipexolo Sandoz. Se si sviluppano tali sintomi, si raccomanda una rivalutazione del trattamento.

Mania e delirium

I pazienti devono essere regolarmente controllati per verificare lo sviluppo di mania e delirium. I pazienti e chiunque li accudisca devono essere consapevoli che mania e delirium possono manifestarsi nei pazienti trattati con pramipexolo. Se si sviluppano tali sintomi, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose/sospensione graduale.

Pazienti con disturbi psicotici

I pazienti con disturbi psicotici devono essere trattati con agonisti dopaminergici solo se i potenziali benefici superano i rischi.

La co-somministrazione di farmaci antipsicotici con pramipexolo deve essere evitata (vedere il paragrafo 4.5).

Monitoraggio oftalmologico

Si raccomanda il monitoraggio oftalmologico a intervalli regolari o qualora si verifichino alterazioni della visione.

Gravi disturbi cardiovascolari

In caso di gravi disturbi cardiovascolari è necessario prestare particolare attenzione. Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, specialmente all’inizio del trattamento, a causa del rischio generale di ipotensione posturale associato alla terapia dopaminergica.

Sindrome neurolettica maligna

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Sono stati segnalati sintomi suggestivi di sindrome neurolettica maligna in seguito alla sospensione improvvisa di una terapia dopaminergica (vedere paragrafo 4.2).

Esacerbazione

Segnalazioni in letteratura indicano che il trattamento della Sindrome delle Gambe senza Riposo con farmaci dopaminergici può determinare peggioramento. Con peggioramento si intende la comparsa precoce dei sintomi alla sera (o persino al pomeriggio), peggioramento dei sintomi e diffusione dei sintomi ad interessare altre estremità. Il fenomeno del peggioramento (augmentation) è stato studiato specificatamente in uno studio clinico controllato della durata di 26 settimane. Il peggioramento (augmentation) è stato osservato nel 11,8% dei pazienti in terapia con pramipexolo (N=152) e nel 9,4% dei pazienti in terapia con placebo (N=149). L’analisi Kaplan-Meier che valuta il tempo necessario per la comparsa del peggioramento (augmentation) non ha evidenziato differenze significative tra i due gruppi di trattamento, pramipexolo e placebo.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Legame alle proteine plasmatiche

Il pramipexolo si lega alle proteine plasmatiche in misura molto limitata (<20%) e la biotrasformazione osservata nell’uomo è minima. Le interazioni con altri medicinali che influenzano il legame alle proteine plasmatiche o l’eliminazione mediante biotrasformazione sono pertanto improbabili. Poiché gli anticolinergici vengono eliminati prevalentemente mediante biotrasformazione, il potenziale di interazione è limitato, anche se un’interazione con gli anticolinergici non è stata studiata. Non si verifica alcuna interazione farmacocinetica con selegilina e levodopa.

Inibitori/com­petitori della via di eliminazione renale attiva

La cimetidina ha determinato una riduzione nella clearance renale di pramipexolo del 34% circa, presumibilmente tramite l’inibizione della secrezione da parte del sistema di trasporto cationico dei tubuli renali. I farmaci che inibiscono questo meccanismo di eliminazione renale attiva o che sono eliminati tramite questa via, come cimetidina e amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatino, chinina e procainamide, possono pertanto interagire con pramipexolo, determinando una diminuzione della clearance di uno o di entrambi i farmaci. Quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente a pramipexolo si deve valutare l’opportunità di una riduzione della dose di pramipexolo.

Associazione con levodopa

Quando pramipexolo viene somministrato in associazione con levodopa, si raccomanda di ridurre la dose di levodopa e di tenere costante la dose degli altri farmaci antiparkinsoniani durante l’incremento della dose di pramipexolo.

A causa di possibili effetti additivi, è necessario raccomandare ai pazienti di prestare attenzione quando assumono altri farmaci sedativi o alcolici in associazione a pramipexolo (vedere paragrafi 4.4, 4.7 e 4.8).

Medicinali antipsicotici

La co-somministrazione di farmaci antipsicotici con pramipexolo deve essere evitata (vedere il paragrafo 4.4), per esempio se si prevedono effetti antagonisti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Gli effetti sulla gravidanza e l’allattamento non sono stati studiati nell’uomo.

Il pramipexolo non si è dimostrato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma è risultato embriotossico nel ratto a dosaggi tossici per la madre (vedere il paragrafo 5.3). Il pramipexolo non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario, per esempio se i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Poiché il trattamento con pramipexolo inibisce negli esseri umani la secrezione di prolattina, si può verificare un’inibizione della lattazione. Nella donna non sono stati effettuati studi sull’escrezione di pramipexolo nel latte materno. Nel ratto la concentrazione della radioattività del principio attivo è risultata maggiore nel latte materno rispetto al plasma. Non essendo disponibili dati clinici sull’uomo, pramipexolo non deve essere usato durante l’allattamento. Se tuttavia la sua somministrazione si rivelasse necessaria, l’allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sugli effetti di pramipexolo sulla fertilità nell'uomo. Negli studi sugli animali il pramipexolo ha alterato i cicli estrali e ridotto la fertilità nelle femmine, come atteso per un agonista della dopamina. Tuttavia questi studi non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti dannosi sulla fertilità maschile.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pramipexolo può esercitare una notevole influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

Possono verificarsi allucinazioni o sonnolenza.

I pazienti in trattamento con pramipexolo che manifestano sonnolenza e/o episodi di sonno a esordio improvviso devono essere informati affinché si astengano dalla guida e dalle attività in cui uno stato di vigilanza insufficiente potrebbe porre loro stessi o altre persone a rischio di gravi incidenti o di morte (per esempio l’uso di macchinari), fino a quando gli episodi ricorrenti e la sonnolenza non siano scomparsi (vedere anche i paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Effetti indesiderati attesi

Con l’uso di pramipexolo si prevedono i seguenti effetti indesiderati: sogni anomali, amnesia, sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi e comportamenti compulsivi come alimentazione incontrollata e shopping compulsivo, ipersessualità e gioco d’azzardo patologico; insufficienza cardiaca, stato confusionale, costipazione, delusione, capogiri, discinesia, dispnea, affaticamento, allucinazioni, cefalea, singhiozzo, ipercinesia, iperfagia, ipotensione, inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico, insonnia, alterazioni della libido, nausea, paranoia, edema periferico, polmonite, prurito, eruzione cutanea e altri sintomi di ipersensibilità; irrequietezza, sonnolenza, episodi di sonno a esordio improvviso, sincope, disturbi della visione, inclusi diplopia, offuscamento della vista e riduzione dell’acutezza visiva, vomito, diminuzione di peso accompagnato da calo di appetito, aumento di peso.

Sulla base dell’analisi dei dati accorpati, degli studi controllati con placebo, comprendenti un totale di 1923 pazienti trattati con pramipexolo e 1345 pazienti trattati con placebo, sono state frequentemente riportate reazioni avverse in entrambi i gruppi. Il 63% dei pazienti trattati con pramipexolo e il 52% dei pazienti trattati con placebo ha riportato almeno una reazione avversa da farmaco.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Le tabelle 1 e 2 mostrano la frequenza delle reazioni avverse dagli studi clinici controllati con placebo sia per il morbo di Parkinson che per la sindrome delle gambe se nza riposo. Le reazioni avverse riportate in queste tabelle sono quelle verificatesi nello 0,1% o più dei pazienti trattati con pramipexolo e sono state riportate in modo significativo con maggiore frequenza nei pazienti trattati con pramipexolo rispetto a quelli trattati con placebo, o dove l’evento è stato ritenuto clinicamente rilevante. Tuttavia la maggior parte delle reazioni avverse comuni sono state in forma da lievi a moderate, si sono in genere verificate all’inizio della terapia e in prevalenza hanno manifestato la tendenza a scomparire anche con la continuazione del trattamento.

All’interno della classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di frequenza (numero di pazienti che si prevede manifestino la reazione) secondo lo schema seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati più comuni nel trattamento del morbo di Parkinson

Le reazioni avverse più comuni (≥5%) segnalate nei pazienti con morbo di Parkinson in trattamento con pramipexolo rispetto al placebo sono state nausea, discinesia, ipotensione, capogiri, sonnolenza, insonnia, costipazione, allucinazioni, cefalea e affaticamento. L’incidenza della sonnolenza è aumentata a dosi superiori a 1,5 mg/die di pramipexolo sale (vedere il paragrafo 4.2). Le reazioni avverse più frequenti in associazione con levodopa sono state le discinesie. All’inizio del trattamento può verificarsi ipotensione, specialmente se pramipexolo viene titolato troppo rapidamente.

Tabella 1: Morbo di Parkinson

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

1 Questo effetto indesiderato è stato osservato nell'esperienza post-marketing. Con il 95% di certezza, la categoria di frequenza non è superiore a non comune, ma può essere inferiore. Non è possibile una stima precisa di frequenza in quanto l'effetto indesiderato non si è verificato in un database di studi clinici su 2.762 pazienti con morbo di Parkinson trattati con pramipexolo.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

1 Questo effetto indesiderato è stato osservato nell'esperienza post-marketing. Con il 95% di certezza, la categoria di frequenza non è superiore a non comune, ma può essere inferiore. Non è possibile una stima precisa di frequenza in quanto l'effetto indesiderato non si è verificato in un database di studi clinici su 1. 395 pazienti con Sindrome delle Gambe senza riposo trattati con pramipexolo.

Sonnolenza

Il pramipexolo è associato a sonnolenza ed è stato associato non comunemente a sonnolenza eccessiva diurna ed episodi di sonno a esordio improvviso. Vedere anche paragrafo 4.4.

Disturbi della libido

Il pramipexolo potrebbe essere non comunemente associato a disturbi della libido (aumento o diminuzione).

Gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo o spesa eccessiva, bulimia e impulso incontrollato ad alimentarsi, possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina incluso ropinirolo (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio trasversale di screening retrospettivo e caso-controllo che ha incluso 3.090 pazienti con morbo di Parkinson, il 13,6% di tutti i pazienti che avevano ricevuto trattamenti dopaminergici o non dopaminergici ha manifestato sintomi di un disturbo del controllo degli impulsi nel corso degli ultimi sei mesi. Le manifestazioni osservate comprendevano gioco

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d’azzardo patologico, shopping compulsivo, impulso incontrollato ad alimentarsi e il comportamento sessuale compulsivo (ipersessualità). I possibili fattori di rischio indipendenti di disturbi del controllo degli impulsi includono i trattamenti dopaminergici e i trattamenti dopaminergici a dosi più elevate, l’età relativamente giovane (≤65 anni), il non essere sposati e la storia familiare di gioco d’azzardo patologico riferita spontaneamente.

Insufficienza cardiaca

In studi clinici e post-marketing insufficienza cardiaca è stata riportata in pazienti con pramipexolo. In un studio farmacoepidemi­ologico l’uso di pramipexolo è stato associato ad un aumentato rischio di insufficienza cardiaca rispetto al non-uso di pramipexolo (rapporto di rischio osservato 1,86, IC 95%, 1,21–2,85).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non vi è alcuna esperienza clinica di un massiccio sovradosaggio. Le reazioni avverse prevedibili sarebbero quelle correlate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina, inclusi nausea, vomito, ipercinesia, allucinazioni, agitazione e ipotensione. Non esiste un antidoto comprovato per il sovradosaggio di un agonista dopaminergico. Se si manifestano i segni di una stimolazione del sistema nervoso centrale, potrebbe essere indicato l’uso di un agente neurolettico. Il trattamento del sovradosaggio potrebbe richiedere misure generali di supporto, insieme a lavanda gastrica, somministrazione di liquidi per via endovenosa, somministrazione di carbone attivo e monitoraggio elettrocardio­grafico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-parkinson, agonisti della dopamina. Codice ATC: N04BC05.

Meccanismo d’azione

Il pramipexolo è un agonista della dopamina che si lega con alta selettività e specificità ai recettori della sottofamiglia D2 della dopamina, nell’ambito della quale ha un affinità preferenziale per i recettori D3, ed è dotato di attività intrinseca completa.

Il pramipexolo allevia i deficit motori parkinsoniani mediante stimolazione dei recettori della dopamina nel corpo striato. Gli studi sull’animale hanno dimostrato che pramipexolo inibisce la sintesi, il rilascio e il turnover della dopamina.

Il meccanismo di azione del pramipexolo nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo non è noto. Le prove neurofarmacologiche suggeriscono il coinvolgimento del sistema dopaminergico primario.

Effetti farmacodinamici

Nei volontari è stata osservata una diminuzione dose-dipendente di prolattina. In uno studio clinico condotto su volontari sani, in cui pramipexolo compresse a rilascio prolungato era stato

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titolato più velocemente di quanto raccomandato (ogni 3 giorni) fino a 3,15 mg di pramipexolo base (4,5 mg di sale) al giorno, era stato osservato un aumento della pressione arteriosa e del battito cardiaco. Tale effetto non era stato riscontrato negli studi condotti sui pazienti.

Efficacia e sicurezza clinica sul morbo di Parkinson

Nei pazienti pramipexolo allevia i segni e i sintomi del morbo di Parkinson idiopatico. Gli studi clinici controllati hanno coinvolto circa 1800 pazienti con gravità della patologia compresa tra gli stadi I e IV di Hoehn e Yahr. Di questi, circa 1000 erano allo stadio più avanzato della malattia, ricevevano una terapia concomitante con levodopa e soffrivano di complicazioni motorie.

Nel morbo di Parkinson in fase iniziale e avanzata l’efficacia di pramipexolo negli studi clinici controllati si è mantenuta per circa sei mesi. Nel corso di studi continuativi open label durati per oltre tre anni non si è manifestato alcun segno di diminuzione dell’efficacia.

In uno studio clinico controllato in doppio cieco e durato due anni il trattamento iniziale con pramipexolo ha ritardato in modo significativo l’insorgenza di complicazioni motorie e, rispetto al trattamento iniziale con levodopa, ha ridotto la loro frequenza. Questo ritardo delle complicanze motorie ottenuto con pramipexolo deve controbilanciare la maggiore efficacia sulla funzionalità motoria di levodopa (come rilevato dalla variazione media del punteggio UPDRS). Durante la fase di titolazione l’incidenza complessiva di allucinazioni e sonnolenza è stata generalmente più elevata nel gruppo pramipexolo. Tuttavia non si è verificata una differenza significativa durante la fase di mantenimento. Questi aspetti devono essere presi in considerazione quando si inizia un trattamento con pramipexolo nei pazienti con morbo di Parkinson.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con pramipexolo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella malattia di Parkinson (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Efficacia e sicurezza clinica sulla sindrome delle gambe senza riposo

L’efficacia di pramipexolo è stata valutata in quattro studi clinici controllati con placebo effettuati su circa 1.000 pazienti con sindrome delle gambe senza riposo idiopatica da moderata a molto grave.

I parametri primari per valutare l’efficacia dei risultati sono stati la variazione media dal valore basale nella scala di misurazione della sindrome delle gambe senza riposo (RLS) e il Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I). Per entrambi gli endpoint primari sono state osservate differenze statisticamente significative per i gruppi trattati con pramipexolo alle dosi di 0,25 mg, 0,5 mg e 0,75 mg rispetto al placebo.

Dopo 12 settimane di trattamento il punteggio IRLS basale era migliorato da 23,5 a 14,1 punti per il placebo e da 23,4 a 9,4 punti per pramipexolo (dosi combinate). La differenza media aggiustata era –4,3 punti (CI 95% –6,4;-2,1 punti, valore di p <0,0001). La percentuale dei responder CGI-I (migliorati, molto migliorati) era rispettivamente 51,2% e 72,0% per il placebo e per pramipexolo (differenza 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). L’efficacia è stata osservata con 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) al giorno già dopo la prima settimana di trattamento.

In uno studio controllato verso placebo con polisonnografia, nel corso di 3 settimane il pramipexolo ha ridotto in modo significativo il numero di movimenti periodici degli arti durante il tempo di permanenza nel letto.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

In uno studio clinico controllato verso placebo è stata valutata l’efficacia a lungo termine di pramipexolo. Dopo 26 settimane di trattamento, c’è stata una riduzione media aggiustata del punteggio totale della scala IRLS di 13,7 punti e di 11,1 punti rispettivamente nel gruppo pramipexolo e nel gruppo placebo, con una differenza media statisticamente significativa (p=0,008) pari a –2,6. I tassi di responder alla scala CGI-I (migliorati, molto migliorati) erano 50,3% (80/159) per il placebo e 68,5% (111/162) per pramipexolo (p=0,001) che corrispondono a un number needed to treat (NNT) di 6 pazienti (95% CI: 3,5, 13,4).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con pramipexolo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella Sindrome delle Gambe senza Riposo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Efficacia e sicurezza clinica nella Sindrome di Tourette

L’efficacia di pramipexolo (0,0625–0,5 mg/die) in pazienti pediatrici di 6–17 anni con Sindrome di Tourette è stata valutata in uno studio della durata di 6 settimane, in doppio-cieco, randomizzato, controllato verso placebo, a dose flessibile. É stato randomizzato un totale di 63 pazienti (43 trattati con pramipexolo, 20 con placebo). L’endpoint primario era la variazione dal valore basale del Total Tic Score (TTS) misurato in accordo al Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Non è stata osservata alcuna differenza tra pramipexolo e placebo sia riguardo all’endpoint primario che a ciascuno degli endpoint secondari di efficacia inclusi il punteggio totale YGTSS, il Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), il Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) o il Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Gli eventi avversi verificatisi in almeno il 5% dei pazienti appartenenti al gruppo di pramipexolo e più comuni nei pazienti trattati con pramipexolo confrontati con i pazienti trattati con placebo sono stati: cefalea (27,9%, placebo 25,0%), sonnolenza (7,0%, placebo 5,0%), nausea (18,6%, placebo 10,0%), vomito (11,6%, placebo 0,0%), dolore alla parte superiore dell’addome (7,0%, placebo 5,0%), ipotensione ortostatica (9,3%, placebo 5,0%), mialgia (9,3%, placebo 5,0%), disordini del sonno (7,0%, placebo 0,0%), dispnea (7,0%, placebo 0,0%) e infezione del tratto respiratorio superiore (7,0%, placebo 5,0%). Altri eventi avversi significativi che hanno portato alla sospensione del trattamento in studio per i pazienti che ricevevano pramipexolo sono stati stato confusionale, disturbi del linguaggio e condizione aggravata (vedere paragrafo 4.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale il pramipexolo è assorbito rapidamente e completamente. La biodisponibilità assoluta è maggiore del 90% e le concentrazioni plasmatiche massime si verificano in 1–3 ore. L’assunzione concomitante di cibo non riduce l’entità dell’assorbimento del pramipexolo, ma ne riduce la velocità. Il pramipexolo mostra una cinetica lineare e una scarsa variabilità tra i pazienti dei livelli plasmatici.

Distribuzione

Nell’uomo il legame proteico del pramipexolo è molto debole (<20%) e il volume di distribuzione è elevato (400 l). Nel ratto sono state osservate elevate concentrazioni di pramipexolo nei tessuti cerebrali (circa 8 volte superiori rispetto a quelle plasmatiche).

Biotrasformazione

Nell’uomo pramipexolo è metabolizzato solo in piccola parte.

Eliminazione

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

La via principale di eliminazione di pramipexolo in forma immodificata è l’escrezione renale. Circa il 90% della dose 14C-marcata viene escreto attraverso i reni, mentre il 2% si rinviene nelle feci. La clearance totale di pramipexolo è di circa 500 ml/min e la clearance renale è di circa 400 ml/min. L’emivita di eliminazione (t½) varia da 8 ore nel giovane a 12 ore nell’anziano.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute hanno dimostrato che pramipexolo esercita effetti funzionali, principalmente a carico del sistema nervoso centrale e del sistema riproduttivo femminile, probabilmente a causa dell’eccessivo effetto farmacodinamico di pramipexolo.

Nelle cavie sono state rilevate diminuzioni della pressione diastolica e sistolica e della frequenza cardiaca e una tendenza a un effetto ipotensivo è stata notata nelle scimmie.

Gli effetti potenziali di pramipexolo sulla funzione riproduttiva sono stati studiati nel ratto e nel coniglio. Il pramipexolo non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio ma si è dimostrato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre. A causa delle specie animali studiate e dei limitati parametri valutati, gli eventi avversi di pramipexolo sulla gravidanza umana e sulla fertilità maschile non sono stati ancora completamente chiariti.

Nei ratti è stato osservato un ritardo dello sviluppo sessuale (ovvero della separazione del prepuzio e dell’apertura della vagina). La rilevanza nell’uomo di questi dati non è nota.

Il pramipexolo non è risultato genotossico. In uno studio di carcinogenesi, i ratti maschi hanno sviluppato iperplasia e adenomi delle cellule di Leydig, attribuibili all’effetto inibitorio di pramipexolo sulla secrezione di prolattina. Queste osservazioni non sono rilevanti per l’impiego clinico nell’uomo. Lo stesso studio ha dimostrato che a dosi di 2 mg/kg (sale) o più elevate, il pramipexolo provoca degenerazione retinica nei ratti albini. Quest’ultimo effetto non è stato osservato nel ratto normalmente pigmentato né in uno studio di carcinogenesi a 2 anni nel topo albino né in tutte le altre specie studiate.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo

Cellulosa microcristallina

Amido di mais

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

Blister Alu-Alu (per 0,088/0,18/0,7 mg)

Flacone in HDPE (per 0,18/0,7 mg) 2 anni.

Flacone in HDPE (per 0,088 mg)

18 mesi.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Dopo la prima apertura del flacone in HDPE: 3 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Blister Alu-Alu (per 0,088/0,18/0,7 mg)

Flacone in HDPE (per 0,088/0,18/0,7 mg)

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Flacone in HDPE (per 0,088 mg)

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C

Flacone in HDPE dopo la prima apertura

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in Poliammide orientato/Allu­minio/PVC//Allu­minio: 10, 20, 30, 60, 90, 100 e 200 compresse.

Flacone in HDPE con chiusura a prova di bambino (polipropilene), bustina di silica gel e spirale in poliestere: 90 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Largo U. Boccioni, 1 21040 Origgio (VA)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

0,088 mg compresse 10 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

0,088 mg compresse 20 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

0,088 mg compresse 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

0,088 mg compresse 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

0,088 mg compresse 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 039802018

AIC n. 039802020

AIC n. 039802032

AIC n. 039802044

AIC n. 039802057

0,088 mg compresse 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 039802069

0,088 mg compresse 90 compresse in flacone HDPE 0,18 mg compresse 90 compresse in flacone HDPE

0,18 mg compresse 10 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 0,18 mg compresse 20 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 0,18 mg compresse 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 0,18 mg compresse 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 0,18 mg compresse 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 0,18 mg compresse 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 0,7 mg compresse 10 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 0,7 mg compresse 20 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 0,7 mg compresse 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 0,7 mg compresse 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 039802071

AIC n. 039802083

AIC n. 039802095

AIC n. 039802107

AIC n. 039802119

AIC n. 039802121

AIC n. 039802133

AIC n. 039802145

AIC n. 039802158

AIC n. 039802160

AIC n. 039802172

AIC n. 039802184

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

0,7 mg compresse 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

0,7 mg compresse 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

0,7 mg compresse 90 compresse in flacone HDPE

0,088 mg compresse 200 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL 0,18 mg compresse 200 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

0,7 mg compresse 200 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 039802196

AIC n. 039802208

AIC n. 039802210

AIC n. 039802222

AIC n. 039802234

AIC n. 039802246