POSACONAZOLO AHCL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Documento reso disponibile da AIFA il 14/08/2019

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1. denominazione del medicinale

Posaconazolo AHCL 40 mg/mLsospensione orale

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mLdi sospensione orale contiene 40 mg di

posaconazolo.Ec­cipiente(i) con effettinoti :

Questo medicinale contiene approssimativamente 1,75g diglucosioogni 5mLdi sospensione.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo6.1.

3. forma farmaceutica

Sospensione orale

Sospensione fluida bianca-biancastra.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Posaconazolo AHCL è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafo 5.1):

– Aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo oinpazientiin­tollerantiaqu­estimedicinali;

– Fusariosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o in pazienti intolleranti adamfotericina B;

– Cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o in pazientiintolle­rantiaditraco­nazolo;

– Coccidioidomicosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo ofluconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali;

– Candidiasi orofaringea: come terapia di prima linea in pazienti con malattia grave oimmunocompromessi, in cui ci si aspetta scarsa risposta ad una terapia topica.

La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamentominimodi 7giorni con dositerapeutiche di una terapia antifungina efficace.

PosaconazoloAHCLè indicato anche nella profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti:

- Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive;

- Pazientisottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche(HSCT)in­terapiaimmuno­soppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono adalto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Sono disponibili altri medicinali contenenti posaconazolo in compressa gastroresistente da 100 mge in concentrato per soluzioneper infusione da 300 mg.

Non intercambiabilità tra Posaconazolo AHCL sospensione orale e Posaconazolo compresse

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La sospensione orale e la compressa di altri medicinali contenenti posaconazolonon vanno usate in modo intercambiabile a causa delle differenze tra queste due formulazioni nella frequenza della somministrazione, nella somministrazione con ilcibo e nellaconcentrazione di farmaco nel plasmacheviene­raggiunta.Per­tanto, devono essere seguitelespeci­ficheraccoman­dazioni sul dosaggio per ogni formulazione.

Le compresse sono la formulazione preferita per ottimizzare leconcentrazioni plasmatiche e in genere forniscono esposizioni plasmatiche al farmaco più elevate rispettoallasos­pensione orale.

Iltrattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nellaterapia di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.

Posologia

La dose raccomandatadi Posaconazolo AHCL èindicata nellaTabella 1.

Tabella 1. Doseraccomandata in base all’indicazione

Popolazioni speciali

Insufficienza­renale

Non è atteso che l'insufficienza renale modifichi la farmacocinetica diposaconazolo e non èraccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza­epatica

I dati limitati sull’effetto dell'insufficienza epatica (compresa la classificazione Child-PughCdella malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo, mostrano un aumento

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dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestarecautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Posaconazolonei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi5.1 e 5.2, ma non può essere fattaalcunarac­comandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Per uso orale

La sospensione orale di Posaconazolo AHCL deve essere agitata bene prima dell’uso. Agitare energicamente per almeno 10 minuti i flaconi in cui è visibile il sedimento.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride,pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatichedi questimedicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi ditorsionidipunta (vedere paragrafi4.4 e 4­.5).

Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatinae atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità

Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando Posaconazolo AHCL viene prescritto a pazienti con ipersensibilitàa­daltriazolici.

Tossicità epatica

Reazioniepatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina,bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è generalmente reversibile dopo interruzione dellaterapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia. Reazioni epatiche più severecon esito fatale sono state riportate raramente.

Posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienticon insufficienza­epatica, a causa di unalimitata esperienza clinica e per il possibile aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo inquesti pazienti (vedere paragrafi4.2 e 5­.2).

Monitoraggio della funzionalità epatica

I test di funzionalità epatica devono essere valutati all’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo.

I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con Posaconazolo AHCL, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più severo. La gestione del paziente deve comprendere la valutazione dei parametri dilaboratorio­dellafunziona­litàepatica(in particolare test della funzionalità del fegato e bilirubina). Deve essere presa in considerazionel’in­terruzione di Posaconazolo AHCL se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattiaepatica.

Prolungamento dell’intervallo QTc

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Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Posaconazolo AHCL lnon deve essere somministratocon medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto diprolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Posaconazolo AHCL deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali:

Squilibrielet­trolitici, inparticolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.

Interazioni

Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali chevengonometa­bolizzatidaCYP3A4(ve­dereparagrafo4­.5).

Midazolam e altre benzodiazepine

A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Deve esserevalutata l’opportunità di un aggiustamento della dose dibenzodiazepi­nemetabolizza­tedaCYP3A4(ve­dereparagrafo 4­.5).

Tossicità divincristina

La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stataassociata­aneurotossicitàe­altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive,ne­uropatiaperife­rica,sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinareglian­tifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5).

Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), alcuni anticonvulsivanti (fenitoina,car­bamazepina, fenobarbital, primidone), efavirenz e cimetidina

Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in associazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).

Disfunzioni gastrointestinali

Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con disfunzione gastrointestinale severa (quali diarrea severa). I pazienti con diarrea severao vomito devono essere attentamente monitorati perle infezioni fungine intercorrenti.

Eccipienti

Questo medicinale contiene approssimativamente 1,75g diglucosioogni 5mLdi sospensione. Ipazienti con problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questomedicinale.

Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 5 mL di sospensione, per cui è sostanzialmente “privo di sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altrimedicinalisu posaconazolo

Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substratoper l’efflussodella p-glicoproteina(P-gp)invitro. Per questo motivo, inibitori (ad esempio,verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, 5

rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivan­ti,ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.

Rifabutina

Rifabutina(300 mg una volta algiorno) ha ridotto la Cmax(massimacon­centrazione plasmatica) el’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57 % e 51 %,rispetti­vamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superiilrischi­o.Vedereanche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.

Efavirenz

Efavirenz(400 mg una volta al giorno) haridotto la Cmaxe l’AUC di posaconazolo del 45%e del50 %,rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a menocheilbene­ficioperilpazi­entesuperiilris­chio.

Fosamprenavir

L'associazione difosamprenavircon posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni­plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, è raccomandato uno strettomonitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. Lasomministra­zionediuna dose ripetuta difosamprenavir(700 mgdue volte al giorno per 10 giorni)haridotto la Cmaxe l’AUC di posaconazolosos­pensioneorale (200 mguna volta al giorno il1ogiorno, 200 mgdue volteal giorno il2ogiorno, poi400 mgdue volte al giorno per8 giorni)del 21 %e del 23 %, rispettivamente. Non è noto l'effetto diposaconazolosui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir.

Fenitoina

Fenitoina(200 mg una volta al giorno) ha ridottola Cmaxe l’AUC di posaconazolo del41 %e del50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Antagonistidel recettore H2e inibitori della pompa protonica

Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo(Cmaxe AUC) sono state ridotte del39 % quandoposaconazolo è stato somministrato con cimetidina (400 mg due volte al giorno) a causa del ridotto assorbimento possibilmente secondario ad una diminuzione della produzione di acido gastrico. La co- somministrazionedi posaconazolo e di antagonisti del recettore H2, se possibile, deve essere evitata.Simil­mente,lasommi­nistrazionedi400 mg di posaconazolo con esomeprazolo (40 mg al giorno) hadiminuitola Cmaxe l’AUCmediadel 46 % e del 32 %rispettiva­mente,in confronto allasomministra­zione di posaconazolo 400 mg da solo. La co-somministrazione di posaconazolo coninibitori di pompa protonica, se possibile, deve essere evitata.

Cibo

L’assorbimento di posaconazolo è significativamente aumentato dal cibo (vedere paragrafi4.2 e 5­.2).

Effetti di posaconazolo su altri medicinali

Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substratidi CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come vieneesemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Siraccomandacautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessarioridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo viene usato in concomitanzacon substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose. L’effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere un po’ più basso rispetto a quello osservato

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neivolontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo. L’effetto della co-somministrazione con posaconazolo sui livelli plasmatici deisubstrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente, a menocheposaco­nazolovengasom­ministrato in modo strettamente standardizzato col cibo, dato il considerevole effetto del cibo sull’esposizione a posaconazolo (vedere paragrafo 5.2).

Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) Laco-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina ochinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni­plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3).

Alcaloidi derivati dalla segale cornuta

Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta(ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazi­onediposacona­zolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo4.3).

InibitoridellaHMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (adesempio, simvastatina,lo­vastatinaeator­vastatina)

Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasiche vengono metabolizzati da CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasideve essere interrottodurante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).

Alcaloididella­vinca

La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristinaèsta­taassociataa gravi reazioni avverse (vedere paragrafo4.4). Posaconazolo puòaumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca,il che può provocare neurotossicitàe­altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gliantifungini azolici, inclusoposaco­nazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini.

Rifabutina

Posaconazoloha aumentato la Cmaxe l’AUCdi rifabutina del 31 % e 72%, rispettivamente. L’usoconcomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumentode­ilivellidirifa­butina (ad esempio uveite).

Sirolimus

Lasomministra­zionediuna dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mgduevolte al giorno per 16 giorni)ha aumentato rispettivamente la Cmaxe l’AUCdi sirolimus (dosesingola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolosu sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandatae deve essere evitata quando possibile. Nel caso incui la co-somministrazi­onevengaconsi­deratainevita­bile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’iniziodella terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento conposaconazolo, con conseguenteag­giustamentode­lla dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUCdi sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni­minime di sirolimus che rientranoall’in­ternodell’abi­tualerangetera­peuticopossono­tradursiinlive­lli al di sotto dello standard

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terapeutico. Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minimecherien­trinonellapar­tesuperiorede­ll’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzionea segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.

Ciclosporina

In pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolosos­pensione orale alla dose di 200 mgunavolta al giorno ha aumentato le concentrazioni diciclosporina richiedendo riduzioni della dose.Instudidi­efficaciaclini­casonostatiri­portaticasidi elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi reazioni avverse, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo in pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circatrequartidella dose assunta). Successivamente, ilivelli ematici di ciclosporina devono essereattentamente monitorati durante la co-somministrazione, e all’interruzione del trattamento conposaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità.

Tacrolimus

Posaconazolo haaumentato la Cmaxe l’AUCdi tacrolimus (0,05 mg/kg di pesocorporeo in doseunica) del 121 %e del 358 %, rispettivamente. In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedaliz­zazione e/o all’interru­zione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente, i livelli ematicidi tacrolimus devono essere attentamente monitoratidurantela co-somministrazione esubito dopo l’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimusdeve essere aggiustata, secondo necessità.

Inibitori di HIV proteasi

Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, siprevede che posaconazolo aumenti ilivelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolosos­pensione orale (400 mgduevol­tealgiorno) e atazanavir(300 mg una volta al giorno) per 7 giorniinsoggetti sani, la Cmaxe l’AUCdi atazanavirsono­aumentatemedi­amentedi 2,6 e3,7 volte (rangeda 1,2 a 26 volte), rispettivamente. A seguito di co-somministrazione di posaconazolosos­pensioneorale (400 mgduevol­tealgiorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mgunavoltaalgi­orno)per7gior­ni in soggetti sani, la Cmaxe l’AUCdiatazana­virsonoaumenta­temediamentedi 1,5e 2,5 volte(range da 0,9 a 4,1 volte) rispettivamente. L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina.

Durante la co-somministrazione con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio dellereazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4.

Midazolame altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4

In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giornoper 10 giorni) ha aumentato l’AUC di midazolam somministrato per via endovenosa(0,05 mg/k­g) dell’83 %. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetutadiposa­conazolo sospensione orale (200 mg due volteal giorno per 7giorni) ha aumentatola Cmaxel’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte(range da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giornoper7 giorni ha aumentato la Cmaxe l’AUCdi midazolam per via endovenosa di1,6e 6,2 volte (rangeda1,6 a 7,6 volte), rispettivamente. Entrambe le dosidi posaconazolo hanno aumentatola Cmaxel’AUCdimi­dazolampervia­orale(dose orale singola di 2 mg) di2,2 e 4,5 volte, rispettivamente. Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mgo400mg­)haprolungatol’e­mivitatermina­lemediadi midazolam approssimativamente da3–4 ore a 8–10 ore durante la co-somministrazione.

A causa del rischio di una prolungata sedazione si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose in caso posaconazolo venga co-somministratocon qualunque benzodiazepina­metabolizzata­attraverso CYP3A4 (ad esempio: midazolam, triazolam, alprazolam) (vedereparagra­fo 4.4).

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Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina,ni­soldipina)

Durantela co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio dellereazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamentodella dose deicalcio-antagonisti.

Digossina

La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Per questomotivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossinadevono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.

Sulfoniluree

Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è statasomministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delleconcentrazioni di glucosio.

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.

Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata.Posa­conazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3)..

Le donne devono interrompere l’allattamento prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.

Fertilità

Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.

Posaconazolo non ha evidenziatoef­fettisullafer­tilitàneiratti­maschie femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es. capogiro,sonno­lenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli/usare macchinari, è necessario prestare cautela.

4.8 Effettiindesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di posaconazolo sospensione orale è stata valutatain> 2.400 pazienti e volontari sani arruolati negli studi clinici e dall’esperienza post-marketing.Lere­azioniavverse­gravicorrelate altrattamento riportate più frequentemente comprendevano nausea, vomito, diarrea, piressia e aumentodellabi­lirubina.

La sicurezza di posaconazolo in compresse è stata valutata in 336 pazienti e volontari sani arruolati negli studi clinici. Il profilo di sicurezza delle compresse è stato simile a quello della sospensione orale.

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Tabella delle reazioni avverse

All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base allafrequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota.

Tabella 2. Reazioni avverse suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza*

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*Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti e con il

concentratoper soluzione per infusione.

§Vedere paragrafo 4.4.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

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Patologie epatobiliari

Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato danno epatico severo con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosifino a 1.600 mg/dienon­hannoavutorea­zioniavverse diverse da quelle riportate con i pazienti trattati adosipiù basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto posaconazolo sospensione orale 1.200 mgduevol­tealgiornoper­tre giorni. Non sono state notatereazioni avverse dallo sperimentatore.

Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo.Pos­sono essere considerate cure di supporto.

5. PROPRIETÀFAR­MACOLOGICHE

5.1 Proprietàfarmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo, codice ATC: J02AC04.

Meccanismo di azione

Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggioessenziale nellabiosinte­sidell’ergoste­rolo.

Microbiologia

Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo invitro verso i seguentimicro­organismi: Aspergillusspp­.(Aspergillus fumigatus , A. flavus , A. terreus , A. nidulans , A. niger , A. ustus ), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis ), Coccidioides immitis , Fonsecaeapedrosoi e specie di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I datimicrobi­ologicisuggeris­conoche il posaconazolo è attivo verso Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; tuttaviaidati­clinicisono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti.

Resistenza

Sono stati identificati isolati clinici con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51.

Valori di cut-off epidemiologico(E­COFF) per Aspergillusspp .

I valori di ECOFF per posaconazolo, che distinguono la popolazione wild type dagli isolati conresistenza acquisita, sono stati determinati tramite la metodologia EUCAST.

Valori EUCAST di ECOFF:

12

Aspergilluste­rreus :0,25mg/l

Al momento non ci sono dati sufficienti per impostare valori soglia (breakpoint) clinici per Aspergillusspp. I valoridi ECOFF non sono equivalenti ai breakpoint clinici.

Breakpoint

Raccomandazioni EUCAST per perMinima Concentrazione Inibente(MIC)per posaconazolo [sensibile (S);resistente ®]:

Al momento non vi sono dati sufficienti per impostare breakpoint clinici per altre specie di Candida.

Associazione con altri agenti antifungini

L’uso di terapie antifungine in associazione non dovrebbe diminuire l’efficacia né diposaconazoloné delle altre terapie; tuttavia, attualmente non vi è evidenza clinica che la terapia di associazioneprocuri un beneficio aggiuntivo.

Rapporto farmacocinetica / farmacodinamica

È stata osservata una correlazione fra l’esposizione totale al medicinale diviso la MIC (AUC/MIC) e il risultato clinico. Il rapporto critico per i soggetti con infezioni daAspergillus è risultato ~200. Ciò è particolarmente importante nel tentativo di assicurare che siano raggiunti i massimi livelli plasmaticinei­pazientiinfet­taticon Aspergillus (vedere paragrafi4.2 e 5.2 sul regime posologico raccomandato e sugli effetti del cibo sull’assorbimento).

Esperienza clinica

Riassunto degli studi con posaconazolo sospensione orale

Aspergillosiin­vasiva

Posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosiseparate è stato valutato per il trattamentode­ll’aspergillo­si invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o a itraconazolo o in pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi medicinali in uno studio non comparativo come terapia di salvataggio(Studio 0041). I risultati clinicisono stati confrontati con quelli derivanti da un’analisi retrospettiva condotta sulla documentazione clinica di un gruppo di controllo esterno. Il gruppo di controllo esterno includeva 86 pazientitrattati con la terapia disponibile (come detto sopra) per lo più nellostessoperiodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel gruppo posaconazolo (88%) sia nel gruppo di controllo esterno(79 %).

Come mostrato nellaTabella 3, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) allafinedeltrat­tamento è stata osservata nel 42% dei pazienti trattati con posaconazolo in confronto al 26%del gruppo esterno di controllo. Tuttavia, questo non è stato uno studioprospet­tico,controlla­to randomizzato e quindi tutti i confronti con il gruppo esterno di controllo devono essere valutati con cautela.

Tabella 3. Efficacia complessiva di posaconazolosos­pensione orale alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo esterno

13

1Comprese le altre specie meno comuni o sconosciute

Fusariumspp.

11 di24 pazienticonac­certataoproba­bilefusariosi­sonostatitrat­tati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosiseparate per una mediana di 124 giorni e fino a un massimo di212 giorni. Su diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hanno avuto infezioni refrattarie ad amfotericina B o itraconazolo, sette sono stati classificati come responder.

Cromoblastomi­cosi/Micetoma

9 di 11 pazienti sono stati trattati con successo con posaconazolosos­pensione orale 800 mg/die indosiseparate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di 377giorni. Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaeapedrosoi e 4 avevano micetoma, per lo piùcausato da Madurellaspp.

Coccidioidomicosi

11 di16 pazienti sono stati trattati con successo (risoluzione completa o parziale allafinedel trattamento dei segni e sintomi presenti albasale)con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die indosiseparate per una mediana di 296 giorni e fino a un massimo di 460giorni.

Trattamento di Candidiasi Orofaringea sensibile agli azolici(OPC)

Uno studio controllato, randomizzato e in cieco per il valutatore è stato completato in pazienti infetti con HIV con candidiasi orofaringea sensibile agli azolici (la maggior parte dei pazienti dello studio aveva C. albicans isolata al basale). La variabile primaria di efficacia consisteva nella percentuale disuccesso clinico (definito come guarigione o miglioramento) dopo 14 giorni di trattamento. I pazienti sono stati trattati con sospensione orale di posaconazolo o fluconazolo (sia posaconazolo che fluconazolo sono stati somministrati come segue: 100 mg due volte al giorno per 1giorno, seguiti da100 mg una volta al giorno per 13 giorni).

Le percentuali di risposta clinica dello studio sopra menzionato sono mostrati nella seguente Tabella 4.

Posaconazolo è risultato non essere inferiore a fluconazolo per quanto riguarda i tassi di successo clinicosiaalGiorno 14 che 4 settimane dopo la fine del trattamento.

Tabella 4. Percentuali di successo clinico nella Candidiasi orofaringea

La percentuale di successo clinico è stata definita come il numero di casi valutati con risposta clinica (guarigione omiglioramento) diviso il numero totale di casi analizzabili.

Profilassi di Infezioni Fungine Invasive (IFI) (Studi316 e 1899)

Due studi randomizzati e controllati di profilassi sono stati condotti in pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.

Lo Studio 316 era uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con malattia del trapiantoverso l’ospite (graft-versus-host disease, GVHD) trattati con posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno). L’endpointprimario di efficacia era l’incidenzadi IFI provate/probabili16 settimane dopo la randomizzazione, determinata in cieco da un gruppoesterno indipendente di esperti. Un endpoint chiave secondario era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento e oltre (dalla primaall’ultima dose del medicinale in studio +

7 giorni). All’inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63%])eraaffet­tada 14

GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5 %]). La durata media della terapiaèstatadi80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo.

Lo Studio 1899 era uno studio randomizzato, con valutatore incieco condotto su pazienti neutropenici in corso di chemioterapia citotossica per leucemia mieloblasticaacuta o sindromi mielodisplastiche che valutava l’utilizzo di posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo sospensione (400 mg una volta al giorno) oppure a itraconazolo soluzione orale (200mgdue volte al giorno). L’endpointprimario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili durante

il periodo di trattamento, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint chiave secondario era l’incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la randomizzazio­ne.Lacondizio­nedibase più comune è stata una nuova diagnosi di leucemiamielo­blastica acuta (435/602, [72 %]). La durata media della terapia è stata di 29 giorni per posaconazolo e 25 giorni per fluconazolo/i­traconazolo.

In entrambi gli studi di profilassi, l’infezione intercorrente più comunemente riscontrata è stata l’aspergillosi­.VedereleTabe­lle 5 e 6 per i risultati di entrambi gli studi. Sono state riscontrate meno infezioniinter­correntida Aspergillus nei pazienti trattati con posaconazolo rispetto ai controlli.

Tabella 5. Risultati dagli studi clinici nella profilassi di infezioni fungine invasive

FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Nello studio1899:periodo che va dalla randomizzazione all’ultima dosedel medicinale in studio più 7giorni;

nellostudio316:pe­riododalprimo­all’ultima dosedel medicinale instudiopiù7giorni.

c: Nello studio1899: periodo dalla randomizzazione a 100giorni dopo la randomizzazione; nello studio316:peri­ododalbasale a 111giorni post-basale.

d: Tuttirandomizzati

e: Tutti trattati

Tabella 6. Risultati degli studi clinici nella profilassi di infezioni fungine invasive

FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Nello studio1899: periodo dalla randomizzazione all’ultima dosedel medicinale instudiopiù7giorni;

nellostudio316:pe­riododalprimo­all’ultima dosedel medicinale instudiopiù7giorni.

c: Nello studio1899: periodo dalla randomizzazione a 100giorni dopo la randomizzazione; nello studio316:peri­ododalbasale a 111giorni post-basale.

d: Tuttirandomizzati

15

e:

Tutti trattati

Nello Studio 1899 è stata osservata una significativa diminuzione di tutte le cause di mortalità afavore di posaconazolo [POS49/304 (16 %) rispetto a FLU/ITZ67/298 (22 %)p= 0,048]. Sulla base di stime di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza fino al giorno 100 dopo la randomizzazioneera significativamente più alta per i pazienti che assumevano posaconazolo; questo beneficio di sopravvivenza è stato dimostrato quando l’analisi ha preso in considerazione tutte le cause di mortalità (P= 0,0354) così come i decessi correlati ad IFI (P=0,0209).

La mortalità globale nello Studio 316 è stata simile (POS, 25 %; FLU, 28 %);tuttavi­alapercentuale­di decessi correlati ad IFI è stata significativamente inferiore nel gruppo POS(4/301) rispettoal gruppo FLU (12/299; P= 0,0413).

Popolazione pediatrica

Sedici pazienti di età compresa tra 8 e 17 annisonosta­titrattaticon posaconazolo sospensione orale 800 mg al giorno in uno studio per le infezioni fungine invasive (Studio 0041). Sulla base dei dati disponibiliper16 diquestipazien­tipediatrici,il­profilo di sicurezza sembra essere simile a quello dei pazienti di età ≥18 anni.

Inoltre, dodici pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale 600 mg al giorno come profilassi di infezioni fungine invasive (Studi 316 e 1899). Il profilodi sicurezza in questi pazienti di età < 18 anni sembra simile al profilo di sicurezza osservato negli adulti. Sulla base di dati di farmacocinetica ottenuti in 10 diquestipa­zientipediatri­ci,ilprofilodi farmacocinetica sembra essere simile a quello dei pazienti di età ≥18 anni. Inunostudio (Studio 03579) su 136 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 annitrattaticon posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 18 mg/kg/diesud­diviseintresom­ministrazioni­giornaliere, circa il 50% ha raggiunto l’obiettivo prespecificato (Giorno 7 Cavcompresatra 500 ng/mLe 2.500 ng/mL) (vedere paragrafo 5.2).

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia in pazienti pediatrici al di sotto dei 18anni di età.

Valutazione elettrocardio­grafica

ECG multipli sono stati eseguiti a tempi corrispondenti, nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolosos­pensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad alto contenuto di grassi) in 173 volontari sani maschie femmine di età compresa fra 18e 85 anni. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al basale.

5.2 Proprietàfarmacocinetiche

Assorbimento

Posaconazoloviene assorbito in un tmaxmediano di 3 ore (pazienti astomaco pieno). Lafarmacocinetica di posaconazolo è lineare a seguito di somministrazioni di dosisingole e multiplefino a unmassimodi800 mg quando assunte insieme a un pasto ad alto contenuto di grassi. Non sonostatiosservati ulteriori aumenti dell’esposizione quando sono statisomministrate dosimaggiori di 800 mg al giorno a pazienti e a volontari sani. A digiuno, l’AUC è aumentato in proporzione meno che a seguito di una dose superiore a 200 mg. In volontari sani a digiuno, la dose giornaliera totale(800 mg)di­visa in 200 mg quattro volte al giorno confrontata a 400 mg due volte al giorno hamostrato di aumentare l’esposizione a posaconazolo di 2,6-volte.

Effetto del cibo sull’assorbimento per via orale nei volontari sani

L’assorbimento di posaconazolo è significativamente aumentato quando posaconazolo 400mg(unavolta al giorno) è stato somministrato durante e immediatamente dopo l’assunzione di un pasto ad alto contenuto di grassi (∼ 50 grammi di grasso) in confronto alla somministrazione prima di un pasto, conCmaxe AUC aumentate rispettivamente circa del 330% e del 360 %. L’AUC diposaconazolo è: 4volte maggiore se somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi (∼ 50 grammi di grasso) ecirca 2,6 volte maggiore se somministrato durante un pasto a basso contenuto di

16

grassi o con unintegratore alimentare (14 grammi di grasso) in confronto ad uno stato di digiuno (vedere

paragrafi4.2 e 4.5).

Distribuzione

Posaconazolo viene lentamente assorbito e lentamente eliminatoconu­nampiovolumeap­parentedidistri­buzione (1.774 litri) e si lega fortemente alle proteine (> 98 %),soprattut­toall’albumina­sierica.

Biotrasformazione

Posaconazolo non ha nessun metabolita principale circolante ed è improbabile che le sue concentrazioni vengano alterate dagli inibitori degli enzimi CYP450. Fra i metaboliti circolanti, la maggioranza sono coniugati glucuronati di posaconazolo con solo minor quantità di metaboliti ossidati (CYP450 indiretto). I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci sono stimati essere circa il 17 % della dose marcatasomminis­trata.

Eliminazione

Posaconazoloviene eliminato lentamente con un’emivita media (t½) di 35 ore (con un range da 20a66ore). Dopo la somministrazione di 14C-posaconazolo, la radioattivitàè stata ritrovataprin­cipalmente nelle feci (77 % del dose marcata) con il principale componente presente come

composto madre (66 % della dose marcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, conil14 % della dose marcata escreta nelleurine(< 0,2 % della dose marcata è composto madre). Losteady-state viene raggiunto da 7 a 10 giorni dopo la somministrazione di dosimultiple.

Farmacocinetica in particolari tipi di pazienti

Bambini(<18 anni)

A seguito della somministrazione di 800 mgalgiorno­diposaconazolo a dosidivise per il trattamentodi infezioni fungine invasive, le minime concentrazioni plasmatiche medie ottenute in 12 pazienti di età compresa fra 8 e 17 anni (776 ng/mL) sono state simili a quelle ottenute in 194pazientidi­etàcompresa fra 18 e 64 anni (817 ng/mL). Allo stesso modo, negli studi di profilassi, la concentrazionemedia (Cav) di posaconazolo allo steady-stateindiecia­dolescenti(13–17 anni) era paragonabile allaCav osservata negli adulti (età ≥18 anni). Inunostudiosu136 pazientipedia­tricineutrope­nicidietàcompre­sa tra 11 mesi e 17 anni, trattati con posaconazolo sospensione orale a dosi fino a18 mg/kg/die, suddivise in tre somministrazioni giornaliere, circa il 50% ha raggiunto l’obiettivo prespecificato(Gi­orno 7 Cavcompresatra500 ng/mLe 2.500 ng/mL). In genere, le esposizioniten­devano ad essere più elevate nei pazienti di età maggiore (da 7a<18 anni) rispetto ai pazienti piùgiovani(da 2 a<7 anni).

Sesso

La farmacocinetica di posaconazolo è comparabile in uomini e donne.

Anziani ( ≥ 65 anni)

Insoggetti anziani (24 soggetti di età ≥ 65anni) è stato osservato un aumento nella Cmax(26 %)enell’AUC (29 %) rispetto a soggetti più giovani (24 soggetti di età compresa fra 18e 45 anni). Tuttavia, in studi di efficacia clinica, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti giovani e anziani è stato simile.

Razza

Èstata rilevata una leggera diminuzione (16%) nella AUC e nella Cmaxdi posaconazolo sospensioneorale in soggetti neri rispetto a soggetti caucasici. Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei soggetti neri e caucasici è risultato simile.

Peso

Imodelli di farmacocinetica con la formulazione orale in compresse suggeriscono che i pazienti conun peso superiore ai 120 kg possono avere una esposizione alposaconazolo più bassa. Pertanto, sisuggerisce di monitorare attentamente l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti in pazienti chepesano più di 120 kg. I pazienti con un basso peso corporeo (<60 kg) sono maggiormente

17

predispostiad avere concentrazioni plasmatiche più elevate di posaconazolo e devono essere monitorati attentamente per l’insorgenzadi­eventiavversi.

Insufficienza­renale

L'insufficien­zarenale lieve e moderata (n=18, Clcr≥ 20 mL/min/1,73m2) non ha mostrato diprodurre effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo, a seguito di somministrazione di una dose singola di posaconazolo sospensione orale;non si rende pertanto necessario un aggiustamento deldosaggio.In soggetti con insufficienza renale severa (n=6, Clcr< 20 mL/min/1,73 m2), l’AUC diposaconazolo è risultata estremamente variabile [> 96 % CV (coefficiente di varianza)] in confrontoad altri gruppi con insufficienza­renale[< 40 % CV]. Tuttavia, poiché posaconazolo non vieneeliminato significativamente per via renale, non ci si aspetta che l'insufficien­zarenale severaabbia un effetto sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio.Posa­conazolo non viene eliminato tramite emodialisi.

Insufficienza­epatica

Dopo una dose singola di 400 mg di posaconazolosos­pensione orale a pazienti (sei per gruppo) coninsufficien­zaepatica lieve (Child-Pugh Classe A), moderata (Child-PughClasseB) o severa(Child-Pugh Classe C), l’AUC media è stata da 1,3 a 1,6 volte più alta in confronto a quella dei corrispondenti soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni libere non sono state determinate e non può essere escluso che ci sia un aumento più ampio dell’esposizione a posaconazolo libero, rispetto all’aumentodel60 % osservato nell’AUC totale. L’emivita dieliminazione (t½) è stata prolungata da circa 27 ore a ∼ 43 ore nei rispettivi gruppi. Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza­epatica da lieve a severama si consigliacautela a causa del possibile aumento dell’esposizione plasmatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Come osservato con altri agenti antifungini azolici, in studi di tossicitàa dosi ripetute di posaconazolo sonostatiosser­vatieffettico­rrelatiall’ini­bizionedellasin­tesidell’ormo­nesteroideo.Ef­fettidisoppres­sione surrenale sono stati osservati in studiditossicitàin­rattiecaniali­vellidiesposi­zione uguali o superiori a quelli ottenuti nell’uomo a dositerapeutiche.

Fosfolipidosi­neuronalesiève­rificataincani­trattatiper ≥ 3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi rispettoa quelliottenutia dositerapeutiche nell’uomo.Ques­tofenomenonon è stato osservatoin scimmie trattate per un anno. In studi di neurotossicità a 12mesi in cani e scimmie, non sono stati osservati effetti funzionali sul sistema nervoso centrale o periferico a livelli di esposizionesis­temica superioria quelli raggiunti clinicamente.

In uno studio di 2anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. Questi fenomeni non sono necessariamente indicativi di potenzialivari­azioni funzionali nell’uomo.

Non sono stati osservati effetti sugli elettrocardio­grammi, compresi intervalli QT e QTc, in uno studio farmacologico di sicurezza per somministrazioni ripetute nelle scimmie a livelli di esposizionesis­temica 4,6 volte maggiori rispetto alle concentrazioni ottenute a dositerapeutiche nell’uomo.

L’ecocardiografia non ha rilevato indicazione di scompenso cardiaco in uno studio farmacologico di sicurezza per somministrazioni ripetute nei ratti ad un livello di esposizione sistemica 1,4 volte maggiore di quello raggiunto clinicamente. Un aumento della pressione sanguigna sistolica e arteriosa (fino a 29 mm-Hg) è stato osservato in ratti e scimmie a livelli di esposizione sistemica 1,4 volte e 4,6 volte maggiori, rispettivamente, di quelli raggiunti adositerapeutiche nell’uomo.

Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo peri-e postnatale sono stati condotti nei ratti. A livelli diesposizione più bassi di quelli ottenuti a dositerapeutiche nell’uomo, posaconazolo ha causato modifiche dello scheletro e malformazioni, distocia, aumento del periodo di gestazione, riduzione della dimensione media della nidiata e della vitalità postnatale. Nei conigli, posaconazolo si è rivelato embriotossico a livelli di esposizione superiori a quelliottenutia dositerapeutiche. Come osservatocon 18

altri agenti antifungini azolici, questi effetti sulla riproduzione sono stati considerati causati da un effetto del trattamento sulla steroidogenesi.

Posaconazolo non ha evidenziatoef­fettisullafer­tilitàneiratti­maschiadosifi­noa180 mg/kg (1,7volte superiore alla dose da 400 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti) o ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,6 volte superiore alla dose da 400mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti.

Posaconazolo non siè dimostrato genotossico in studi invitro ed invivo. Studi di carcinogenesi nonhanno evidenziato particolari rischi per gli esseri umani.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Macrogolglice­roloidrossiste­arato

Sodiocitratodi­idrato

Acido citrico monoidrato

Emulsione di simeticone (contenente polidimetilsi­lossano, tristearato di polietilengli­colesorbitano , metilcellulosa, gel di silicestearato di polietilenglicole, acido sorbico (E200), acido benzoico (E210) e acido solforico (E513))

Gomma xantano (E415)

Sodio benzoato (E211)

Glucosio liquido Titanio diossido (E171)

Aromatizzante artificiale alla fragola contenente glicole

propilenico)

Acqua depurata

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periododivalidità

30 mesi

Dopo la prima apertura del contenitore: 30 giorni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo prodotto non necessita precauzioni particolari per la conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Il confezionamento primario è un flacone di vetro ambrato(tipo III) chiuso da un tappo di sicurezza aprova di bambino in polipropilene. Il flacone pieno sigillatoè confezionato con un cucchiaio dosatore in polistirene (con 2 tacche da2,5 mLe 5 mL) per misurare e somministrare la sospensione.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna precauzione particolare

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

19

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,

Edifici Est, 6a planta, Barcelona, 08039 Barcelo­na, Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1380/001

9. DATADELLAPRIMAAUTORIZZAZIONE/RINNOVODELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DELTESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali:.

20

ALLEGATO II

A. PRODUTTORIRES­PONSABILIDEL RILASCIO DEILOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA EUTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E

REQUISITIDELL’A­UTORIZZAZIONE­ALL’IMMI

SSIONE INCOMMERCIO

21

Nome ed indirizzo del produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Accord Healthcare Limited

Sage House

319 Pinner Road

North Harrow

Middlesex

HA1 4HF

REGNO UNITO

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Lutomierska 50

95–200 Pabianice

POLONIA

Laboratori Fundacio Dau

C/ C, 12–14 Pol. Ind. Zona Franca

08040 Barcelona

SPAGNA

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park

Paola, PLA 3000

MALTA

Wessling Hungary Kft.

Anomymus u 6

H-1045 Budapest

UNGHERIA

Ilfoglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile delrilascio deilottiinques­tione.