PLEIAMIDE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

PLEIAMIDE 125 mg + 400 mg compresse rivestite

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita contiene:

Principi attivi : clorpropamide 125 mg + metformina cloridrato 400 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito tipo II non insulino-dipendente, quando la dieta e l’esercizio fisico da soli non siano sufficienti a controllare la glicemia, specie nei casi di resistenza primaria o secondaria alle sulfoniluree.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Va stabilita individualmente, instaurata progressivamente, e deve fondarsi sui risultati dei controlli metabolici effettuati dal medico.

In linea di massima da 1 a 3 compresse al giorno ai pasti principali secondo la prescrizione del medico, avendo cura di mantenere il dosaggio minimo efficace. In ogni caso non devono essere superate le 4 compresse/die.

4.3 controindicazioni

Pleiamide è controindicato nei seguenti casi:

Pleiamide, per la presenza di metformina, è controindicato in quei pazienti che sono oggetto di accertamenti che implicano l’uso di mezzi di contrasto iodati (per esempio urografia endovenosa, colangiografia endovenosa, angiografia o tramite scanner) in quanto, in tali pazienti, esiste un rischio di insufficienza renale temporanea. In questi pazienti la somministrazione di Pleiamide deve essere interrotta almeno 48 ore prima di essere sottoposti a tali esami.

Dopo tali esami con mezzi di contrasto iodati, Pleiamide non deve essere somministrato per almeno 48 ore e inoltre si raccomanda di risomministrare il prodotto dopo essersi accertati che le condizioni metaboliche siano ritornate stabili e che la funzione renale sia stata rivalutata ed è risultata normale.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Per la presenza di un derivato sulfanilureico l’uso deve essere limitato ai pazienti con diabete mellito sintomatico insorto in età adulta e non chetogenico che non possa essere controllato con la dieta e nei quali la somministrazione di insulina non è indicata. In caso di manifestazioni ipoglicemiche, più frequenti in soggetti con funzionalità epatica e renale compromesse (vedere paragrafo 4.8) somministrare carboidrati (zucchero); nei casi più gravi, che raramente possono arrivare fino alla perdita della coscienza è necessario effettuare un’infusione lenta e.v. di soluzione glucosata. In concomitanza di traumi, interventi chirurgici, malattie infettive e febbrili, può rendersi necessario instaurare temporaneamente la terapia insulinica per mantenere un adeguato controllo metabolico.

È opportuno tenere presente la possibilità di reazioni disulfiram-simili dopo ingestione di bevande alcoliche.

Il trattamento con sulfaniluree di pazienti con deficienza di G6PD può portare ad anemia emolitica. Pleiamide deve essere pertanto utilizzato con cautela in tali pazienti e deve essere considerata un’alternativa terapeutica.

Ogni trattamento (primo trattamento o passaggio ad altri ipoglicemizzanti) deve essere prescritto dal medico. Il paziente deve attenersi alle prescrizioni mediche circa la posologia e la modalità di assunzione, nonchè per quanto concerne il concomitante regime dietetico e l’attività fisica.

I pazienti trattati devono essere frequentemente studiati al fine di individuare eventuali fattori o condizioni capaci di indurre o aggravare uno stato di ipossia cellulare e quindi di favorire la comparsa di un’acidosi lattica, tenendo conto del fatto che il rischio di tale inconveniente è più frequente nei pazienti di età superiore ai 60 anni, negli stati di insufficienza epatica e/o renale, di insufficienza cardiorespiratoria, di intossicazione etilica, di digiuno prolungato, in caso di trattamento con diuretici, e in caso di turbe gastrointestinali.

In ogni caso i pazienti devono essere istruiti a riconoscere i sintomi premonitori dell’acidosi lattica (anoressia, nausea, febbre, vomito, crampi muscolari, aumento dell’ampiezza e della frequenza del respiro, malessere, dolori addominali, diarrea, eventuale obnubilamento o perdita della coscienza) e dell’ipoglicemia (cefalea, irritabilità, turbe del sonno, depressione nervosa, tremori, forte sudorazione) onde avvertire tempestivamente il medico che deve essere altresì informato anche in caso di malattie febbrili o disturbi digestivi intercorrenti. In questo caso il medico stesso deve istituire tempestivamente gli accertamenti del caso (determinazione degli elettroliti del siero, del pH del sangue arterioso, del lattato, del piruvato, della glicemia, e della chetonemia). Poiché un disturbo anche lieve della funzionalità renale può accrescere considerevolmente il rischio di acidosi lattica è necessario controllarne ripetutamente lo stato prima dell’inizio del trattamento e poi almeno ogni otto settimane durante il primo semestre di terapia e, successivamente ogni sei mesi. Visto che l’acidosi lattica può avere esito infausto non appena si abbia il sospetto che essa si stia istaurando, è necessario interrompere la somministrazione e ricoverare d’urgenza il paziente.

L’osservazione di una acidosi metabolica con evidenza di chetoacidosi in un diabetico senza particolare stato di intossicazione esogena (da salicilici, da alcool, ecc.) è da considerarsi sospetta.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L'impiego contemporaneo di altri farmaci o l'assunzione concomitante di bevande alcoliche può comportare indesiderato potenziamento o diminuzione dell'attività ipoglicemizzante della sulfanilurea. Non vanno pertanto assunti altri farmaci senza la prescrizione o l'approvazione del medico curante, il quale, se necessario, nello stabilirne la posologia, terrà conto di ogni eventuale interazione.

L'azione ipoglicemizzante delle sulfaniluree può essere aumentata dall'impiego concomitante di ACE-inibitori, steroidi anabolizzanti, beta-bloccanti, bezafibrato, biguanidi, antibiotici chinolonici, clofibrato, cloramfenicolo, derivati cumarinici, disopiramide, fenfluramina, fenilbutazone, feniramidolo, fluoxetina, fosfamidi, inibitori delle monoaminossidasi, miconazolo, PAS (acido para-amminosalicilico), pentossifillina (ad alte dosi per via parenterale), probenecid, salicilati, sulfinpirazone, sulfonamidi e tetracicline.

L'azione ipoglicemizzante delle sulfaniluree può invece essere diminuita dall'impiego concomitante di acetazolamide, corticosteroidi, diazossido, derivati dell'acido nicotinico (a dosi elevate), estrogeni e progestinici, derivati fenotiazinici, fenitoina, glucagone, saluretici, ormoni tiroidei, farmaci simpaticomimetici.

In corso di trattamento con beta-bloccanti ed anche con clonidina, guanetidina o reserpina, la percezione dei sintomi premonitori di una crisi ipoglicemica può essere compromessa.

In casi rari è stato osservato indesiderato potenziamento o diminuzione dell'attività ipoglicemizzante della sulfanilurea in caso di concomitante trattamento con farmaci H2-antagonisti.

In pazienti trattati contemporaneamente con clonidina e reserpina sono stati osservati sia potenziamento che diminuzione dell'effetto ipoglicemizzante della sulfanilurea.

L'assunzione concomitante di bevande alcoliche può sia potenziare che diminuire l'azione ipoglicemizzante delle sulfaniluree.

La quantità di bevande alcoliche che può essere assunta dovrebbe pertanto essere discussa con il medico curante.

Alcoolismo cronico ed abuso di lassativi possono peggiorare il controllo della malattia diabetica.

Occorre inoltre considerare che la componente biguanidica, presente nel prodotto, può potenziare l'azione degli anticoagulanti.

È opportuno tenere presente la possibilità di reazioni disulfiram-simili dopo ingestione di bevande alcooliche.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

In caso di gravidanza presunta od accertata Pleiamide non va somministrato.

Allattamento

Durante l’allattamento Pleiamide non va somministrato.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia Pleiamide può causare ipoglicemia. I pazienti dovrebbero essere istruiti a riconoscere i sintomi dell’ipoglicemia ed avere cautela mentre guidano veicoli o usano macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Fenomeni ipoglicemici possono manifestarsi, sebbene raramente, soprattutto in soggetti debilitati o in età avanzata, all’inizio del trattamento, in caso di sforzi fisici inconsueti, in caso di alimentazione irregolare o assunzione di bevande alcoliche. In caso di compromissione della funzione renale e/o epatica (vedere anche paragrafo 4.4). Raramente possono manifestarsi: cefalea, effetto disulfiram-simile, eruzioni cutanee, eccezionalmente dermatite esfoliativa, disturbi della crasi ematica, disturbi della funzionalità epatica, ittero colestatico, disturbi di ipersensibilità ai sulfamidici.

Possono talvolta manifestarsi intolleranze gastroenteriche, quali nausea, anoressia, gastralgie, vomito e diarrea, le quali possono richiedere l’interruzione del trattamento. È possibile in corso di trattamento con metformina che in pazienti che presentano fattori predisponenti quali insufficienza renale e collasso cardiocircolatorio, si possa manifestare acidosi lattica che può decorrere in maniera grave se non si interrompe il trattamento o non si adottano misure adeguate. Sono stati descritti casi con alti livelli ematici di acido lattico, aumento del rapporto lattato/piruvato, abbassamento del pH ematico, iperazotemia che eccezionalmente hanno avuto un decorso sfavorevole. L’acidosi lattica può essere favorita dalla contemporanea assunzione di alcool.

4.9 sovradosaggio

Segni e sintomi

Sovradosaggio o difetti di eliminazione possono provocare incrementi dei tassi ematici di clorpropamide che, se decisamente elevati, possono indurre stati ipoglicemici perduranti anche più giorni, data la lenta eliminazione del farmaco.

Trattamento

In caso di manifestazioni ipoglicemiche lievi o benigne (sudore, pallore, tachicardia, malessere) assicurare subito un apporto glucidico, quindi regolare la dieta o il trattamento in funzione della causa. Se compaiono turbe della coscienza, somministrare soluzione glucosata ipertonica al 10 o al 30% per via endovenosa e ospedalizzare immediatamente. L’aumento degli effetti secondari di natura gastrointestinale e segni di iperlattacidemia impongono il trattamento per l’acidosi lattica e il ricovero immediato.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Ipoglicemizzanti orali in associazione. Codice ATC: A10BD02

Nella specialità Pleiamide si trovano associate la clorpropamide, una fra le più maneggevoli e meglio tollerate sulfaniluree, in grado di assicurare una notevole stabilità della glicemia in conseguenza della lunga durata d’azione e della sua eliminazione in forma attiva senza rischi di accumulo (in caso di funzionalità renale normale), e la metformina, biguanide in grado di indurre una sensibilizzazione periferica all’azione dell’insulina (incremento del binding recettoriale dell’insulina, potenziamento dell’effetto post-recettoriale), un controllo dell’assorbimento enterico del glucosio, un’inibizione della neoglucogenesi o un riequilibrio del metabolismo lipidico, una riduzione dell’eccesso di peso del diabetico obeso, un’azione antiadesività piastrinica ed un’attività fibrinolitica, effetti tutti accompagnati da una maggiore tollerabilità e maneggevolezza, con ridotto rischio di iperlattacidemia, rispetto ad altre biguanidi. La complementarietà di azione esistente tra questi due principi attivi, azione stimolante sulla secrezione di insulina endogena indotta dalla sulfanilurea (punto d’attacco pancreatico), integrata dall’azione diretta della biguanide sul tessuto muscolare che promuove un netto incremento dell’utilizzazione del glucosio (punto d’attacco extrapancreatico), ha permesso di ottenere, per un determinato rapporto posologico, un autentico effetto sinergico che ha consentito la riduzione delle dosi dei singoli componenti, grazie alla quale si evita una troppo intensa stimolazione delle cellule β pancreatiche, cui consegue un ridotto pericolo di esaurimento funzionale dell’organo nonchè una maggiore sicurezza d’impiego e minore incidenza di effetti collaterali.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Clorpropamide

Assorbimento

La clorpropamide è rapidamente assorbita nel tratto gastrointestinale (1 ora circa, massimo 2–4 ore). Distribuzione

Nel plasma si lega per il 95% alle albumine seriche, restando libera nel sangue per il 5% della dose somministrata.

L’emivita plasmatica è di circa 36 ore. Dopo somministrazioni continuate la concentrazione ematica del farmaco aumenta fino a raggiungere valori costanti entro 5–7 giorni dall’inizio del trattamento.

Metabolismo

Nell’organismo tutte le sulfaniluree vanno incontro a massiccia biotrasformazione epatica (>80% della dose somministrata) con produzione di derivati idrossilati (2-idrossi-clorpropamide e p-clorobenzene-sulfanilurea) talora ancora dotati di significativa attività ipoglicemizzante).

Eliminazione

L’eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria, sia come farmaco inalterato sia come metabolici inattivi.

Assorbimento

Dopo una dose orale di metformina, la Tmax viene raggiunta in 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina da 500 mg o 850 mg è circa del 50–60% nei soggetti sani. Dopo una dose orale la frazione non assorbita riscontrata nelle feci era del 20–30%.

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si suppone che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina non sia lineare.

Ai dosaggi di metformina e con gli schemi di dosaggio normalmente applicati, le concentrazioni nel plasma in stato di equilibrio vengono raggiunte entro 24–48 ore e generalmente sono inferiori a 1 µg/mL. In studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non superavano 4 µg/mL, nemmeno ai dosaggi massimi.

L’alimentazione riduce e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina. In seguito alla somministrazione di una dose di 850 mg, sono stati osservati una concentrazione di picco nel plasma inferiore del 40%, una diminuzione del 25% dell’AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario per arrivare alla concentrazione di picco nel plasma. La rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il valore medio del volume di distribuzione (Vd) è tra 63 e 276 L.

Metabolismo

La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metabolici.

Eliminazione

L’indice di clearance renale della metformina è di >400 mL/min: questo indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore.

Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.

5.3. dati preclinici di sicurezza

I dati provenienti dagli studi sugli animali rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina, amido di mais, talco, magnesio stearato, sodio carbossimetilamido, cellulosa acetoftalato, dietile ftalato.

6.2 incompatibilità

Non sono state riscontrate incompatibilità.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blisters opachi di Al/PVC/PVDC. Ogni confezione contiene 40 compresse

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna precauzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

sanofi-aventis S.p.A. – Viale L. Bodio, 37/B – 20158 Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immssione in commercio

AIC n. 026100040

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data prima autorizzazione: 14 Maggio 1992;

Data ultimo Rinnovo: 1 Giugno 2010.