PIQRAY - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Piqray 50 mg compresse rivestite con film

Piqray 150 mg compresse rivestite con film

Piqray 200 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Piqray 50 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di alpelisib.

Piqray 150 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di alpelisib.

Piqray 200 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di alpelisib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Piqray 50 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film curva, rotonda, di colore rosa chiaro, con bordi smussati e con impresso “L7” su un lato e “NVR” sull’altro lato, di circa 7,2 mm di diametro.

Piqray 150 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film curva, ovaloide, di colore rosso pallido, con bordi smussati e con impresso “UL7” su un lato e “NVR” sull’altro lato, di circa 14,2 mm di lunghezza e 5,7 mm di larghezza.

Piqray 200 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film curva, ovaloide, di colore rosso chiaro, con bordi smussati e con impresso “YL7” su un lato e “NVR” sull’altro lato, di circa 16,2 mm di lunghezza e 6,5 mm di larghezza.

2

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Piqray è indicato in associazione a fulvestrant per il trattamento delle donne in post-menopausa, e degli uomini, affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (HR), negativo al recettore del fattore umano di crescita epidermico di tipo 2 (HER2), con mutazione di PIK3CA, dopo progressione di malattia successiva a terapia endocrina come monoterapia (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Piqray deve essere iniziato da un medico con esperienza nell’uso di terapie antitumorali.

I pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo e HER2-negativo devono essere selezionati per il trattamento con Piqray in base alla presenza di una mutazione PIK3CA in campioni di tumore o di plasma, utilizzando un test validato. Se una mutazione non viene rilevata in un campione plasmatico, deve essere testato del tessuto tumorale, se disponibile.

Posologia

La dose raccomandata è 300 mg di alpelisib (2 compresse rivestite con film da 150 mg) assunta una volta al giorno su base continuativa. Piqray deve essere assunto subito dopo il cibo, circa alla stessa ora ogni giorno (vedere paragrafo 5.2). La dose massima giornaliera raccomandata di Piqray è di 300 mg.

In caso di mancata assunzione di una dose, Piqray può essere assunto immediatamente dopo il cibo ed entro 9 ore dall’orario in cui viene assunto di solito. Se trascorrono più di 9 ore, la dose deve essere saltata per quel giorno. Il giorno successivo Piqray deve essere assunto alla solita ora. In caso di vomito in seguito all’assunzione della dose di Piqray, il paziente non deve assumere un’altra dose quel giorno e deve riprendere lo schema posologico abituale dal giorno successivo alla solita ora.

Piqray deve essere co-somministrato con fulvestrant. La dose raccomandata di fulvestrant è di 500 mg somministrata per via intramuscolare nei giorni 1, 15 e 29 e in seguito una volta al mese. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di fulvestrant.

Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o si raggiunge un livello di tossicità inaccettabile. Per migliorare la tollerabilità può essere necessario modificare la dose.

3

Modifiche della dose

La gestione di reazioni avverse severe o intollerabili al farmaco (ADR) può richiedere l’interruzione temporanea della dose, la riduzione e/o la sospensione di Piqray. Ove sia richiesta una riduzione della dose, le linee-guida sulla riduzione della dose in seguito ad ADR sono elencate nella tabella 1. Si raccomanda un massimo di 2 riduzioni della dose, dopo di che il trattamento con Piqray deve essere definitivamente sospeso. La riduzione della dose deve basarsi sulla peggior tossicità precedente.

Tabella 1 Linee-guida raccomandate per la riduzione della dose di Piqray in seguito ad ADR1

Le tabelle 2–5 riassumono le raccomandazioni per l’interruzione della dose, la riduzione o la sospensione di Piqray nella gestione di specifiche ADR. Il giudizio clinico del medico curante, compresa la conferma dei valori di laboratorio se ritenuto necessario, deve orientare il piano di gestione di ciascun paziente sulla base della valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio per il trattamento con Piqray.

Iperglicemia

La consulenza di un professionista sanitario esperto nel trattamento dell’iperglicemia deve essere sempre presa in considerazione ed è raccomandata per i pazienti prediabetici o quelli con una glicemia a digiuno (fasting glucose , FG)>250 mg/dl o 13,9 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) ≥30 o età ≥75 anni.

Per i pazienti con diabete deve essere sempre consultato un diabetologo o un professionista sanitario esperto nel trattamento dell'iperglicemia.

4

Tabella 2 Modifica della dose e gestione dell’iperglicemia1

5

Lo stato basale diabetico e pre-diabetico, l'IMC basale ≥30 e l'età ≥75 anni sono risultati fattori di rischio per l'iperglicemia nei pazienti trattati con alpelisib. Questi fattori di rischio erano presenti nel 74,7% dei pazienti con qualsiasi grado di iperglicemia e nell'86,2% dei pazienti con iperglicemia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4).

Eruzione cutanea

All’inizio del trattamento con Piqray si può considerare la somministrazione profilattica di antistaminici orali. Inoltre, gli antistaminici sono raccomandati per gestire i sintomi di eruzione cutanea.

Il trattamento con corticosteroidi topici deve essere iniziato ai primi segni di eruzione cutanea e i corticosteroidi sistemici devono essere presi in considerazione in caso di eruzioni cutanee da moderate a severe. In base alla gravità dell’eruzione cutanea, può essere necessaria l’interruzione della dose, la riduzione o la sospensione di Piqray, come descritto nella tabella 3 (vedere paragrafo 4.8).

Tabella 3 Modifica della dose e gestione dell’eruzione cutanea1

6

Diarrea

Tabella 4 Modifica della dose e gestione della diarrea

Altre tossicità

7

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesta alcuna modifica del regime posologico nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Esistono dati limitati in pazienti di età ≥75 anni, soprattutto per quelli di età ≥85 anni.

Compromissione renale

In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario adeguare la dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Si deve esercitare cautela nei pazienti con compromissione renale grave, in quanto non si ha esperienza con Piqray in questa popolazione.

Compromissione epatica

In base ad uno studio sulla compromissione epatica in soggetti non affetti da tumori con funzionalità epatica compromessa, non occorre adeguare la dose nei pazienti affetti da compromissione epatica lieve, moderata o severa (rispettivamente classe di Child-Pugh A, B o C) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Piqray nei pazienti pediatrici di 0–18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Piqray è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate, frantumate, né suddivise prima dell’ingestione. Non ingerire compresse rotte, incrinate o comunque non integre.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Fulvestrant

A causa dei dati limitati in pazienti precedentemente trattati con fulvestrant (n=39, studio CBYL719X2101), l’efficacia non è da considerarsi definita in questa popolazione (vedere paragrafo 5.1).

Ipersensibilità (compresa la reazione anafilattica)

Nei pazienti trattati con Piqray in studi clinici sono state segnalate severe reazioni di ipersensibilità (comprese la reazione anafilattica e lo shock anafilattico), manifestatesi con sintomi che comprendevano, tra gli altri, dispnea, vampate di calore, eruzione cutanea, febbre o tachicardia (vedere paragrafo 4.8). Piqray deve essere definitivamente sospeso e non deve essere reintrodotto nei pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità gravi. Deve essere tempestivamente iniziato un trattamento adeguato.

8

Reazioni cutanee severe

Sono state segnalate reazioni cutanee severe con alpelisib. Nello studio clinico di fase III, sono stati segnalati sindrome di Stevens Johnson (SJS) ed eritema multiforme (EM) rispettivamente in 1 (0,4%) e 3 (1,1%) pazienti. Nell’esperienza post-marketing è stata segnalata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con Piqray non deve essere iniziato in pazienti con storia di reazioni cutanee severe.

I pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee severe (per es. prodromi della febbre, sintomi simil-influenzali, lesioni delle mucose o eruzione cutanea progressiva). Se sono presenti segni o sintomi di reazioni cutanee severe, Piqray deve essere interrotto fino a che non sarà stata stabilita l’eziologia della reazione. È consigliabile consultare un dermatologo.

Se viene confermata una reazione cutanea severa, Piqray deve essere sospeso definitivamente. Piqray non deve essere reintrodotto nei pazienti che hanno avuto precedenti reazioni cutanee severe. Se non viene confermata una reazione cutanea severa, può essere necessaria un’ interruzione del trattamento, una riduzione della dose o la sospensione del trattamento con Piqray, come illustrato nella tabella 3 (vedere paragrafo 4.2).

Iperglicemia

In pazienti trattati con Piqray è stata osservata iperglicemia severa, in alcuni casi associata a sindrome iperosmolare iperglicemica non chetosica (HHNKS) o chetoacidosi. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati alcuni casi di chetoacidosi con esito fatale.

Nello studio clinico di fase III, l’iperglicemia è comparsa più frequentemente nei pazienti che erano diabetici (0 su 12 pazienti [0%] con grado 1–2, e 10 su 12 pazienti [83,3%] con grado 3–4), prediabetici (42 su 159 pazienti [26,4%] con grado 1–2, e 77 su 159 pazienti [48,4%] con grado 3–4), che avevano un IMC ≥30 allo screening (13 su 74 pazienti [17,6%] con grado 1–2, e 38 su 74 pazienti [51,4%] con grado 3–4) o età ≥75 anni (6 su 34 pazienti [17,6%] con grado 1–2, e 19 su 34 pazienti [55,9%] con grado 3–4).

Poiché l’iperglicemia può avere un esordio rapido dopo l’inizio del trattamento, si raccomanda un auto-monitoraggio frequente nelle prime 4 settimane e soprattutto entro le prime 2 settimane di trattamento, secondo indicazione clinica. Nella tabella 6 è raccomandato uno specifico programma di monitoraggio della glicemia a digiuno.

Nello studio clinico di fase III, i pazienti con una storia di diabete mellito hanno intensificato l’uso di medicinali antidiabetici durante il trattamento con Piqray.

Tutti i pazienti devono essere istruiti su come modificare il proprio stile di vita in modo da ridurre l’iperglicemia (per es. restrizioni alimentari e attività fisica).

9

Tabella 6 Programma di monitoraggio della glicemia a digiuno

* Tutto il monitoraggio del glucosio deve essere eseguito a discrezione del medico secondo indicazione clinica.

I pazienti devono essere avvisati dei segni e sintomi dell’iperglicemia (per es. sete eccessiva, minzione più frequente del solito o quantità di urina maggiore del solito, aumento dell’appetito con perdita di peso).

Dei 190 pazienti con iperglicemia, l'87,4% (166/190) è stato gestito con farmaci antidiabetici e il 75,8% (144/190) ha riportato l'uso di metformina come agente singolo o in associazione ad altri farmaci antidiabetici (ad es. insulina, inibitori di dipeptidil peptidasi-4 [DPP-4], inibitori di SGLT2 e sulfoniluree).

Sono stati utilizzati farmaci antidiabetici orali in 154 pazienti. Di questi 154 pazienti, 17 (11,0%) hanno interrotto il trattamento in studio a causa dell'iperglicemia. Sono stati usati in concomitanza farmaci insulinici in 54 pazienti; di questi 13 (24,1%) hanno interrotto il trattamento in studio a causa dell'iperglicemia.

Su 162 pazienti con iperglicemia di grado ≥2, 155 hanno avuto un miglioramento di almeno 1 grado, il tempo mediano al miglioramento rispetto al primo evento è stato di 8 giorni (95% IC: da 8 a 10 giorni).

Dei pazienti con elevati livelli di FPG che hanno continuato il trattamento con fulvestrant dopo l’interruzione di Piqray (n=58), il 98,3% (n=57) aveva livelli di FPG che sono ritornati al basale.

10

La sicurezza di Piqray in pazienti con diabete di tipo 1 e diabete di tipo 2 non controllato non è stata stabilita, in quanto tali pazienti sono stati esclusi dallo studio clinico di fase III. Sono stati invece inclusi i pazienti con storia di diabete di tipo 2. I pazienti con storia di diabete mellito possono richiedere un trattamento intensificato del diabete e devono essere monitorati attentamente.

In base alla gravità dell’iperglicemia, Piqray può richiedere l’interruzione, la riduzione o la sospensione della dose, come illustrato nella tabella 2 (vedere paragrafo 4.2).

Polmonite

Sono stati segnalati casi di polmonite, compresi casi gravi di polmonite/malattia polmonare interstiziale acuta, in pazienti trattati con Piqray in studi clinici. I pazienti devono essere avvisati di segnalare tempestivamente eventuali nuovi sintomi respiratori o il loro peggioramento. Nei pazienti che presentano nuovi sintomi respiratori o un loro peggioramento o nei quali si sospetti una polmonite, il trattamento con Piqray deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve essere valutato per confermare la polmonite. Si deve prendere in considerazione una diagnosi di polmonite non infettiva nei pazienti che presentano segni e sintomi respiratori non specifici come ipossia, tosse, dispnea o infiltrati interstiziali all’esame radiologico e nei quali sono state escluse cause infettive, neoplastiche e di altro tipo mediante idonei esami diagnostici. Il trattamento con Piqray deve essere interrotto definitivamente in tutti i pazienti con polmonite confermata.

Diarrea

Durante il trattamento con Piqray sono state evidenziate diarrea severa e conseguenze cliniche, come disidratazione e danno renale acuto, che si sono risolte con un intervento appropriato. Il 59,5% dei pazienti (n=169) ha manifestato diarrea durante il trattamento con Piqray. Diarrea di grado 3 si è verificata nel 7% (n=20) dei pazienti e non sono stati segnalati casi di diarrea di grado 4. Tra i pazienti con diarrea di grado 2 o 3 (n=76), il tempo mediano di insorgenza è stato di 50 giorni (intervallo: da 1 a 954 giorni).

Riduzioni della dose di Piqray sono state necessarie nel 5,6% dei pazienti, mentre il 2,8% dei pazienti ha sospeso Piqray a causa della diarrea. Dei 169 pazienti che hanno manifestato diarrea, nel 64,5% (109/169) sono stati necessari farmaci antidiarroici (ad es. loperamide) per gestire i sintomi.

In base alla severità della diarrea, Piqray può richiedere l'interruzione, la riduzione o la sospensione della dose, come descritto nella tabella 4 (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere avvisati di iniziare il trattamento antidiarroico, aumentare i liquidi per via orale e informare il proprio medico se si verifica diarrea durante l'assunzione di Piqray.

Osteonecrosi della mandibola/mascella

Si deve prestare attenzione quando Piqray e bifosfonati o inibitori del RANK ligando (per esempio denosumab) sono usati contemporaneamente o in sequenza. Il trattamento con Piqray non deve essere iniziato in pazienti con osteonecrosi della mandibola/mascella in corso a seguito di un trattamento precedente o concomitante con bifosfonati/de­nosumab. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente eventuali sintomi orali nuovi o in peggioramento (come mobilità dentale, dolore o gonfiore, non guarigione di piaghe in bocca o secrezione) durante il trattamento con Piqray.

Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella, deve essere avviata una gestione medica standard.

Malattia viscerale sintomatica

L'efficacia e la sicurezza di questo medicinale non sono state studiate in pazienti con malattia viscerale sintomatica.

11

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di alpelisib

Inibitori della BCRP (proteina di resistenza del carcinoma mammario)

Alpelisib è un substrato della BCRP in vitro. La BCRP è coinvolta nel trasporto epatobiliare e nella secrezione intestinale di alpelisib, per cui l’inibizione della BCRP nel fegato e nell’intestino durante l’eliminazione può condurre ad un aumento dell’esposizione sistemica di alpelisib. Pertanto, si consiglia cautela e monitoraggio della tossicità durante il trattamento concomitante con inibitori della BCRP (ad es. eltrombopag, lapatinib, pantoprazolo).

Medicinali che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di alpelisib

Agenti che riducono l’acidità

La co-somministrazione dell’antagonista del recettore H2 ranitidina in associazione a una singola dose orale di 300 mg di alpelisib ha leggermente ridotto la biodisponibilità di alpelisib e ne ha diminuito l’esposizione complessiva. In presenza di un pasto a basso contenuto di calorie e di grassi (LFLC), l’AUCinf è diminuito in media del 21% e il Cmax del 36% con ranitidina. In assenza di cibo, l’effetto è stato più pronunciato, con una diminuzione del 30% dell’ AUCinf e del 51% del Cmax con ranitidina rispetto al digiuno senza co-somministrazione di ranitidina. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato un effetto significativo della co-somministrazione di agenti che riducono l’acidità, compresi gli inibitori della pompa protonica, gli antagonisti del recettore H2 e gli antiacidi, sulla farmacocinetica di alpelisib. Pertanto, alpelisib può essere somministrato in concomitanza con agenti che riducono l’acidità, a condizione che alpelisib venga assunto immediatamente dopo il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da alpelisib

In base ai risultati di studi di induzione e inibizione metabolica in vitro , alpelisib può indurre la clearance metabolica dei medicinali co-somministrati metabolizzati da CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A e può inibire la clearance metabolica dei medicinali co-somministrati metabolizzati da CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (inibizione tempo-dipendente), se vengono raggiunte concentrazioni sufficientemente alte in vivo.

Substrati del CYP3A4

Non è richiesto alcun adeguamento della dose quando Piqray è co-somministrato con i substrati del CYP3A4 (per es. everolimus, midazolam).

In uno studio sulle interazioni farmaco-farmaco, la co-somministrazione di alpelisib con everolimus, un substrato sensibile al CYP3A4, ha confermato che non vi sono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative (aumento dell’AUC dell’11,2%) tra alpelisib e i substrati del CYP3A4. Non è stata osservata alcuna modifica nell’esposizione ad everolimus a dosi di alpelisib comprese tra 250 e 300 mg.

Si raccomanda cautela nell’utilizzo di Piqray in associazione a substrati del CYP3A4 che possiedono anche un potenziale aggiuntivo di inibizione e induzione del CYP3A4 tempo dipendente che influisce sul loro metabolismo (per es. rifampicina, ribociclib, encorafenib).

Substrati del CYP2C9 con ristretto indice terapeutico

In assenza di dati clinici sul CYP2C9, si raccomanda cautela. Le valutazioni in vitro hanno indicato che l’attività farmacologica dei substrati di CYP2C9 con un ristretto indice terapeutico come warfarin può essere ridotta dagli effetti di induzione del CYP2C9 di alpelisib.

12

Substrati sensibili al CYP2B6 con ristretto indice terapeutico

I substrati sensibili al CYP2B6 (per es. bupropione) o i substrati del CYP2B6 con una finestra terapeutica ristretta devono essere usati con cautela in associazione a Piqray, in quanto alpelisib può ridurre l’attività clinica di tali medicinali.

Sostanze che sono substrati dei trasportatori

Valutazioni in vitro hanno indicato che alpelisib (e/o il suo metabolita BZG791) ha il potenziale per inibire le attività dei trasportatori di farmaci OAT3 e BCRP e P-gp intestinali. Piqray deve essere usato con cautela in associazione con substrati sensibili a questi trasportatori che presentano un indice terapeutico ristretto poiché Piqray può aumentare l'esposizione sistemica di questi substrati.

Contraccettivi ormonali

Non sono stati condotti studi clinici per la valutazione delle potenziali interazioni farmaco-farmaco tra alpelisib e i contraccettivi ormonali.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Piqray è indicato negli uomini e nelle donne in post-menopausa. Non deve essere utilizzato in donne che sono o possono essere in stato di gravidanza o in allattamento (vedere paragrafo 4.1).

Donne in età fertile / Contraccezione in maschi e femmine

Le donne in età fertile devono essere avvertite che studi condotti sugli animali e il meccanismo d’azione hanno dimostrato che alpelisib può essere dannoso per il feto in via di sviluppo. Studi sullo sviluppo embriofetale condotti in ratti e conigli hanno dimostrato che la somministrazione orale di alpelisib durante l’organogenesi induce embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).

Nel caso di soggetti femminili in età fertile che assumono Piqray, si devono usare sistemi contraccettivi efficaci (per es. metodo a doppia barriera) durante l’assunzione di Piqray e per almeno 1 settimana dopo la fine del trattamento con Piqray.

I soggetti maschili con partner sessuali che sono o che potrebbero essere in stato di gravidanza o che potrebbero restare incinte devono utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali mentre assumono Piqray e per almeno 1 settimana dopo la fine del trattamento con Piqray.

Fare riferimento al paragrafo 4.6 del riassunto delle caratteristiche del prodotto di fulvestrant.

Gravidanza

Piqray non è indicato e non deve essere somministrato a pazienti che sono o potrebbero essere in gravidanza (vedere paragrafo 4.1).

I dati relativi all’uso di alpelisib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Piqray non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usino misure contraccettive.

Prima di iniziare il trattamento con Piqray deve essere verificato lo stato di gravidanza dei soggetti femminili in età riproduttiva.

13

Allattamento

Non è noto se alpelisib sia escreto nel latte umano o animale.

A causa delle potenziali gravi reazioni avverse nel neonato allattato al seno, si raccomanda alle donne di non allattare durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’assunzione dell’ultima dose di Piqray.

Fertilità

Non esistono dati relativi agli effetti di alpelisib sulla fertilità. In base agli studi di tossicità ripetuta condotti sugli animali, alpelisib può compromettere la fertilità nel maschio e nella femmina in età fertile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Piqray altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari qualora avvertissero affaticamento o avessero una visione offuscata durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza si basa sui dati di 284 pazienti nel braccio di trattamento con Piqray più fulvestrant in uno studio di fase III in doppio cieco con placebo.

Le ADR più comuni (segnalate con frequenza >20% nella popolazione di studio combinata mutata e non mutata) sono state glucosio plasmatico aumentato (79,2%), creatinina aumentata (67,6%), diarrea (59,5%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (53,2%), eruzione cutanea (51,8%), conta linfocitaria diminuita (55,3%), nausea (46,8%), alanina aminotransferasi aumentata (44,0%), anemia (44,0%), affaticamento (43,3%), lipasi aumentata (42,6%), appetito ridotto (35,9%), stomatite (30,3%), vomito (28,5%), peso diminuito (27,8%), ipocalcemia (27,8%), glucosio plasmatico diminuito (26,8%), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungato (22,2%) e alopecia (20,4%).

Le ADR più comuni di grado 3 o 4 (segnalate con frequenza di ≥2%) sono state glucosio plasmatico aumentato (39,1%), eruzione cutanea (19,4%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (12,0%), conta linfocitaria diminuita (9,2%), diarrea (7,0%), lipasi aumentata (7,0%), ipokaliemia (6,3%), affaticamento (5,6%), peso diminuito (5,3%), anemia (4,9%), ipertensione (4,6%), alanina aminotransferasi aumentata (4,2%), nausea (2,8%), creatinina aumentata (2,8%), stomatite (2,5%), ipocalcemia (2,1%) e infiammazione delle mucose (2,1%).

Le ADR più comuni che hanno condotto all’interruzione del trattamento sono state: iperglicemia (6,3%), eruzione cutanea (4,2%), diarrea (2,8%) e affaticamento (2,5%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse ai farmaci (ADR) osservate nello studio clinico di fase III e nell’esperienza postmarketing (tabella 7) sono state elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ogni classe per sistemi e organi le ADR sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti al primo posto. All’interno di ogni categoria di frequenza, le ADR sono presentate in ordine di gravità decrescente. Inoltre, la relativa categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa al farmaco è basata sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

14

Tabella 7 ADR osservate nello studio clinico di fase III e durante l’esperienza post-marketing

15

16

Descrizione di ADR selezionate

Iperglicemia

Iperglicemia (FPG >160 mg/dl) è stata segnalata in 190 pazienti (66,9%); eventi di grado 2 (FPG 160–250 mg/dl), 3 (FPG >250–500 mg/dl) e 4 (FPG >500 mg/dl) sono stati segnalati rispettivamente nel 16,2%, nel 33,8% e nel 4,6% dei pazienti.

In base ai valori basali di FPG e HbA1c, il 56% dei pazienti è stato considerato prediabetico (FPG >100–126 mg/dl [da 5,6 a 6,9 mmol/l] e/o HbA1c 5,7–6,4%) e il 4,2% dei pazienti è stato considerato diabetico (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] e/o HbA1c ≥6,5%). Il 74,8% dei pazienti che erano prediabetici al basale ha manifestato iperglicemia (di qualsiasi grado) quando trattato con alpelisib. Tra tutti i pazienti con un’iperglicemia di grado ≥2 (FPG ≥160 mg/dl), il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 15 giorni (intervallo: da 5 giorni a 900 giorni) (in base ai dati di laboratorio). La durata mediana dell’iperglicemia di grado ≥2 è stata di 10 giorni (IC 95%: da 8 a 13 giorni). Nei pazienti con iperglicemia di grado ≥2, il tempo mediano al miglioramento (almeno un grado dal primo evento) era di 8 giorni (IC al 95%: da 8 a 10 giorni). In tutti i pazienti che hanno continuato ad assumere fulvestrant dopo l'interruzione di Piqray, i livelli di FPG sono tornati al basale (normale).

L’iperglicemia è stata gestita con medicinali antidiabetici, vedere paragrafo 4.4.

Eruzione cutanea

Episodi di eruzione cutanea (comprese eruzione cutanea maculopapulosa, maculare, generalizzata, papulare e pruriginosa, dermatite e dermatite acneiforme) sono stati segnalati in 153 pazienti (53,9%). L’eruzione cutanea era prevalentemente lieve o moderata (grado 1 o 2) e sensibile alla terapia, e in alcuni casi era accompagnata da prurito e pelle secca. Eventi di grado 2 e 3 sono stati segnalati rispettivamente nel 13,7% e nel 20,1% dei pazienti, con un tempo mediano alla prima comparsa di 12 giorni (intervallo: da 2 a 220 giorni).

Tra i pazienti che hanno ricevuto un trattamento anti-rash profilattico, inclusi antistaminici, l’eruzione cutanea è stata segnalata meno frequentemente rispetto alla popolazione generale: 26,1% rispetto a 53,9% per tutti i gradi; 11,4% rispetto a 20,1% per il grado 3; 3,4% rispetto a 4,2% per l’eruzione cutanea che ha condotto alla sospensione definitiva di Piqray. Di conseguenza, è possibile iniziare una terapia a base di antistaminici come profilassi nel momento in cui si inizia il trattamento con Piqray.

Tossicità gastrointestinale (nausea, diarrea, vomito)

Diarrea, nausea e vomito sono stati segnalati rispettivamente nel 59,5%, nel 46,8% e nel 28,5% dei pazienti (vedere tabella 7).

Sono stati segnalati episodi diarroici di grado 2 e 3 rispettivamente nel 19,7% e nel 7,0% dei pazienti, con un tempo mediano all’esordio della diarrea di grado ≥2 di 50 giorni (intervallo: da 1 giorno a 954 giorni).

Diarrea severa e conseguenze cliniche, come disidratazione e danno renale acuto, sono state segnalate durante il trattamento con Piqray e sono state risolte con interventi appropriati (vedere tabella 4). Per la gestione dei sintomi sono stati usati farmaci antiemetici (per es. ondansetron) e antidiarroici (per es. loperamide) rispettivamente in 28 pazienti su 153 (17,6%) e in 109 pazienti su 169 (64,5%).

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)

ONJ è stata segnalata nel 5,6% dei pazienti (16 su 284) nel braccio che ha assunto Piqray più fulvestrant. Quindici pazienti che hanno presentato ONJ sono stati esposti a somministrazione concomitante di bisfosfonati (per es. acido zoledronico) o inibitori del RANK ligando (ad es. denosumab). Pertanto, nei pazienti che ricevono Piqray e bisfosfonati o inibitori del RANK ligando, non può essere escluso un maggior rischio di sviluppare ONJ.

17

Anziani

Nei pazienti di età ≥65 anni trattati con alpelisib più fulvestrant è stata riscontrata una maggiore incidenza di iperglicemia di grado 3–4 (45,3%) rispetto ai pazienti di età <65 anni (33,5%), mentre in pazienti di età <75 anni l’iperglicemia di grado 3 e 4 è stata segnalata nel 36% dei soggetti, rispetto al 55,9% dei pazienti di età ≥75 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Le reazioni avverse associate a sovradosaggio sono state coerenti con il profilo di sicurezza di Piqray e hanno incluso iperglicemia, nausea, astenia ed eruzione cutanea.

Gestione

In tutti i casi di sovradosaggio, ove necessario, devono essere adottate misure generali sintomatiche e di supporto. Non esiste un antidoto noto per Piqray.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX65.

Meccanismo d’azione

Alpelisib è un inibitore della fosfatidilinositol-3-chinasi di classe I α-specifico (PI3Kα). Le mutazioni “gain-of-function” del gene che codifica per la subunità α catalitica del PI3K (PIK3CA) conducono all’attivazione della via di segnalazione di PI3Kα e AKT, alla trasformazione cellulare e alla generazione di tumori in modelli sia in vitro che in vivo.

In linee cellulari di carcinoma mammario, alpelisib ha inibito la fosforilazione dei bersagli a valle del PI3K, compreso l’AKT, e ha mostrato di avere un’attività nelle linee cellulari positive alla mutazione del gene PIK3CA.

Alpelisib in vivo ha inibito la via di segnalazione del PI3K/AKT e ridotto la crescita del tumore in modelli di xenotrapianti, compresi modelli di carcinoma mammario.

È stato dimostrato che l’inibizione del PI3K in seguito al trattamento con alpelisib induce un aumento nella trascrizione del recettore dell’estrogeno (ER) nelle cellule di carcinoma mammario.

L’associazione di alpelisib a fulvestrant ha dimostrato una maggiore attività antitumorale rispetto a ciascuno dei due trattamenti in monoterapia nei modelli di xenotrapianto derivati da linee cellulari di carcinoma mammario con PIK3CA mutato positivo all’ER.

La via di segnalazione del PI3K/AKT è responsabile dell’omeostasi del glucosio, e l’iperglicemia è una reazione avversa attesa dell’inibizione del PI3K sul bersaglio.

18

Efficacia e sicurezza clinica

Piqray è stato valutato in un importante studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, di alpelisib in associazione a fulvestrant verso placebo nelle donne in post-menopausa, e negli uomini, con carcinoma mammario HR+, HER2– avanzato (recidiva a livello locoregionale o metastatico), la cui malattia era progredita o recidivata durante o dopo un trattamento con un inibitore dell’aromatasi (con o senza associazione a CDK4/6).

Sono stati arruolati in totale 572 pazienti suddivisi in due coorti, una con carcinoma mammario con mutazione del gene PIK3CA e una con carcinoma mammario senza mutazione del gene PIK3CA. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 300 mg di alpelisib più fulvestrant o placebo più fulvestrant in un rapporto di 1:1. La randomizzazione è stata stratificata per la presenza di metastasi al polmone e/o al fegato e precedente trattamento con inibitori del CDK4/6.

Nella coorte con mutazione del PIK3CA, 169 pazienti con una o più mutazioni PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [solo 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R o H1047Y) sono stati randomizzati per ricevere alpelisib in associazione a fulvestrant e 172 pazienti sono stati randomizzati per ricevere placebo in associazione a fulvestrant. In questa coorte 170 pazienti (49,9%) presentavano metastasi al fegato/polmone e 20 pazienti (5,9%) avevano ricevuto un precedente trattamento con un inibitore del CDK4/6.

I pazienti avevano un’età mediana di 63 anni (intervallo: da 25 a 92 anni). Il 44,9% dei pazienti aveva 65 anni di età o più e ≤85 anni. I pazienti inclusi erano bianchi (66,3%), asiatici (21,7%) e neri o afroamericani (1,2%). La popolazione dello studio includeva un soggetto maschio arruolato nella coorte PIK3CA-mutata e trattato con alpelisib e fulvestrant. Il 66% e il 33,4% dei soggetti aveva un performance status secondo l’ECOG rispettivamente di 0 e 1.

Il 97,7% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia endocrina. Nel 67,7% dei soggetti, l’ultima terapia prima dell’arruolamento nello studio era stata la terapia endocrina. Le terapie endocrine più utilizzate sono state letrozolo e anastrozolo. Il setting dell’ultima terapia endocrina prima dell’arruolamento nello studio è stato terapeutico nel 47,8% dei soggetti e di terapia adiuvante nel 51,9% dei soggetti. Nel complesso, l’85,6% dei pazienti è stato considerato affetto da una malattia endocrino-resistente; la resistenza endocrina primaria (resistenza de-novo ) è stata osservata nel 13,2% dei pazienti, mentre la resistenza endocrina secondaria (recidiva/pro­gressione dopo una risposta iniziale) nel 72,4% dei pazienti.

I dati demografici e le caratteristiche basali della patologia, il performance status secondo l’ECOG, la massa tumorale e la precedente terapia antineoplastica erano ben bilanciati tra i bracci dello studio.

Durante la fase di trattamento randomizzato, sono stati somministrati 300 mg di alpelisib o di placebo per via orale una volta al giorno su base continuativa. Fulvestrant è stato somministrato nel dosaggio di 500 mg per via intramuscolare nei giorni 1 e 15 del ciclo 1 e poi al giorno 1 di un ciclo di 28 giorni durante la fase di trattamento (somministrazione ±3 giorni).

Ai pazienti non è stato permesso il passaggio dal placebo ad alpelisib né durante lo studio né dopo la progressione della malattia.

L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza senza progressione della malattia (PFS, progression-free survival ) in base ai criteri di valutazione della risposta tumorale nei tumori solidi (RECIST v1.1), basata sulla valutazione dello sperimentatore nei pazienti con carcinoma mammario avanzato con mutazione del PIK3CA. L’obiettivo secondario principale era la sopravvivenza complessiva (OS, sopravvivenza complessiva ) per i pazienti con mutazione del gene PIK3CA.

Altri obiettivi secondari sono stati: PFS per i pazienti senza mutazione del PIK3CA, OS per i pazienti senza mutazione del PIK3CA.

19

La durata mediana del follow-up (tra la randomizzazione e la data di cut-off dei dati del

12 giugno 2018) è stata di 20 mesi nella coorte con mutazione del PIK3CA.

I risultati di efficacia nella coorte con mutazione del PIK3CA hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti che avevano ricevuto alpelisib più fulvestrant, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo più fulvestrant, con una riduzione stimata del 35% del rischio di progressione della malattia o di morte.

Nella coorte con mutazione del gene PIK3CA, le analisi del sottogruppo PFS mediante i fattori di stratificazione della randomizzazione, secondo la valutazione dello sperimentatore, hanno mostrato un effetto terapeutico generalmente coerente a favore del braccio alpelisib, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi al polmone/fegato.

Nei 20 pazienti trattati precedentemente con inibitore del CDK4/6, l’hazard ratio (HR) era di 0,48 (IC al 95%: 0,17, 1,36); la PFS mediana era di 1,8 mesi (IC 95%: 1,7, 3,6) nel braccio placebo più fulvestrant e di 5,5 mesi (IC 95%: 1,6, 16,8) nel braccio alpelisib più fulvestrant.

Utilizzando i dati alla data di cut-off del 12 giugno 2018, i risultati della PFS per il sottogruppo di pazienti endocrino-resistenti (HR = 0,64; IC al 95%: 0,49; 0,85; n = 292) e pazienti endocrino-sensibili (HR = 0,87; IC al 95%: 0,35; 2,17; n = 39) erano a favore del braccio alpelisb più fulvestrant. Il numero di pazienti endocrino-sensibili con una mutazione PIK3CA era limitato (n = 39) e i risultati devono essere interpretati con cautela.

20

Utilizzando i dati alla data di cut-off del 12 giugno 2018, il tasso di risposta globale nei pazienti con malattia misurabile al basale era del 35,7% (IC 95%: 27,4; 44,7) nel braccio con alpelisib più fulvestrant e del 16,2% (IC 95%: 10,4; 23,5) nel braccio con placebo più fulvestrant.

Figura 1 Grafico di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza senza progressione della malattia nella coorte con mutazione del PIK3CA secondo valutazione dello sperimentatore lo­cale

Tempo (mesi)

Numero di soggetti ancora a rischio

Tempo (mesi)

Alpelisib + fulv.

Placebo + fulv.

Coorte senza mutazione del gene PIK3CA

Non è stato osservato alcun beneficio sulla PFS nei pazienti i cui tumori non presentavano una mutazione tissutale PIK3CA.

Uso precedente di fulvestrant nello studio CBYL719X2102

I pazienti precedentemente trattati con fulvestrant non sono stati inclusi nello studio registrativo. Nello studio di fase I CBYL719X2101, 39 soggetti erano stati precedentemente trattati con fulvestrant. Le migliori risposte complessive al trattamento con alpelisib più fulvestrant per i 21 soggetti con mutazioni PIK3CA e malattia misurabile al basale sono state la risposta parziale in 7 soggetti, la malattia stabile in 11 soggetti e la malattia progressiva in 2 soggetti. Pertanto, l'evidenza dell'efficacia di questo trattamento in pazienti precedentemente trattati con fulvestrant non è stata stabilita a causa dei dati limitati al momento (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Piqray in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

21

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di alpelisib è stata studiata nei pazienti che stavano assumendo una terapia per via orale a dosi comprese tra 30 e 450 mg al giorno. A soggetti sani sono state somministrate dosi orali singole comprese tra 300 e 400 mg. La farmacocinetica era comparabile tra i pazienti oncologici e i soggetti sani.

Assorbimento

Dopo la somministrazione per via orale di alpelisib, il tempo mediano per raggiungere il picco della concentrazione plasmatica (Tmax) variava dalle 2,0 alle 4,0 ore, indipendentemente dalla dose, dal tempo o dal regime. In base alla modellazione dell’assorbimento, è stato stimato che la biodisponibilità era molto alta (>99%) dopo l’assunzione di cibo, ma più bassa a digiuno (~68,7% ad una dose di 300 mg). Ci si può attendere che nella maggior parte dei pazienti i livelli plasmatici omeostatici di alpelisib in seguito a dosaggio giornaliero siano raggiunti il terzo giorno dopo l’inizio della terapia.

Effetto del cibo

L’assorbimento di alpelisib è influenzato dal cibo. Un pasto ad alto contenuto di calorie e di grassi (HFHC) (985 calorie con 58,1 g di grassi) ha aumentato l’AUCinf del 73% e il Cmax dell’84% nei volontari sani, dopo una dose orale singola di alpelisib di 300 mg, rispetto allo stato a digiuno, mentre un pasto a basso contenuto di calorie e di grassi (LFLC) (334 calorie con 8,7 g di grassi) ha aumentato l’AUCinf del 77% e il Cmax del 145%. Non sono state osservate differenze significative per l’AUCinf tra il pasto LFLC e HFHC con un rapporto medio geometrico di 0,978 (IC: 0,876; 1,09), a dimostrazione che né il contenuto di grassi né l’apporto calorico complessivo hanno un impatto notevole sull’assorbimento. La possibile causa dell’effetto del cibo è l’aumento della solubilità gastrointestinale da parte della bile che viene secreta in risposta all’assunzione di cibo. Di conseguenza, Piqray deve essere preso subito dopo il cibo circa alla stessa ora ogni giorno.

Distribuzione

Alpelisib si lega moderatamente alle proteine con una frazione libera del 10,8% indipendentemente dalla concentrazione. Alpelisib si è distribuito equamente tra eritrociti e plasma con un rapporto in vivo sangue-plasma medio di 1,03. Poiché alpelisib è un substrato dei trasportatori di efflusso umani, non si prevede che si verifichi nell’uomo la penetrazione della barriera emato-encefalica. Il volume di distribuzione di alpelisib allo stato stazionario (Vss/F) è stimato a 114 litri (CV% inter-soggetto 46%).

Biotrasformazione

Studi in vitro hanno dimostrato che la formazione del metabolita idrolitico BZG791 ad opera dell’idrolisi chimica ed enzimatica degli amidi era un importante via metabolica, seguita da un minore contributo del CYP3A4. L’idrolisi di alpelisib si verifica a livello sistemico sia per decomposizione chimica che per idrolisi enzimatica tramite enzimi ad alta capacità, espressi in modo ubiquitario (esterasi, amidasi, colinesterasi), non limitati al fegato. I metaboliti mediati dal CYP3A4 e i glucoronidi ammontavano a ~15% della dose; il BZG791 costituiva il ~40–45% della dose. Il resto della frazione assorbita della dose è stato escreto sotto forma di alpelisib.

Eliminazione

Alpelisib mostra una bassa clearance con 9,2 l/h (CV% 21%) in base all’analisi farmacocinetica di popolazione dopo l’assunzione di cibo. L’emivita derivata dalla popolazione, indipendentemente dalla dose e dall’ora, è stata di 8–9 ore allo stato stazionario a una dose di 300 mg una volta al giorno.

22

In uno studio di bilanciamento della massa umana, in seguito a somministrazione orale, alpelisib e i suoi metaboliti erano escreti nelle feci (81,0%), soprattutto attraverso il trasporto epatobiliare e/o la secrezione intestinale di alpelisib, o metabolizzato in BZG791. L’escrezione nell’ urina è minore (13,5%), con alpelisib invariato (2%). In seguito a una singola dose orale di [14C]-alpelisib, il 94,5% della dose radioattiva totale somministrata è stato recuperato entro 8 giorni.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica è risultata essere lineare rispetto alla dose e all’ora dopo l’assunzione di cibo tra 30 e 450 mg. Dopo dosi multiple, l’esposizione ad alpelisib (AUC) allo stato stazionario è solo leggermente più alta rispetto a una singola dose, con un accumulo medio da 1,3 a 1,5 con un regime posologico giornaliero.

Interazione metabolica

Substrati del CYP3A4

In uno studio di interazione farmacologica con il substrato sensibile del CYP3A4 everolimus, l'AUC è aumentata dell'11,2%. Non sono previsti cambiamenti clinicamente significativi a seguito dell'interazione farmacologica con i substrati del CYP3A4.

Induttori e inibitori del CYP3A4

Gli effetti degli induttori o degli inibitori del CYP3A4 non sono stati valutati negli studi clinici. Non sono previsti cambiamenti clinicamente significativi nell'esposizione complessiva a causa della bassa frazione (<15%) metabolizzata dal CYP3A4.

Interazione basata sui trasportatori

Sulla base dei dati in vitro , l'inibizione del trasportatore di anioni organici renali OAT3 da parte di alpelisib (e/o del suo metabolita BZG791) non può essere trascurata nei pazienti alla dose terapeutica.

Alpelisib ha mostrato solo una debole inibizione in vitro nei confronti dei trasportatori di efflusso espressi in modo ubiquitario (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), dei trasportatori di soluti all’ingresso del fegato (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) e dei trasportatori di soluti nel rene (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Poiché le concentrazioni omeostatiche sistemiche non legate (o concentrazioni all’ingresso del fegato) sia alla dose terapeutica che alla dose massima tollerata sono significativamente inferiori alle costanti di inibizione non legate determinate sperimentalmente o all’IC50, l’inibizione non si traduce in significatività clinica. A causa delle elevate concentrazioni di alpelisib nel lume intestinale, non è possibile escludere completamente un effetto sulla P-gp e sulla BCRP intestinali.

Popolazioni speciali

Effetto di età, peso corporeo e genere

L’analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato che non vi sono effetti clinicamente rilevanti di età, peso corporeo o genere sull’ esposizione sistemica di alpelisib che richiederebbero un adeguamento della dose di Piqray.

Pazienti pediatrici (al di sotto dei 18 anni)

La farmacocinetica di Piqray nei minori di età compresa tra 0 e 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Anziani (di 65 anni di età o più)

Dei 284 pazienti che hanno ricevuto Piqray nello studio di fase III (nel braccio alpelisib più fulvestrant), 117 pazienti avevano più di 65 anni di età e 34 pazienti avevano un’età compresa tra 75 e 87 anni. Non sono state osservate differenze complessive nell’esposizione di Piqray tra questi pazienti e i pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2).

23

Razza/etnia

Le analisi farmacocinetiche della popolazione e le analisi farmacocinetiche effettuate in uno studio di fase I condotto su pazienti oncologici giapponesi hanno dimostrato che non vi sono effetti clinicamente rilevanti dell’etnia sull’ esposizione sistemica di Piqray.

I parametri farmacocinetici non compartimentali, in seguito ad assunzione di dosi giornaliere singole e multiple di Piqray, per i pazienti giapponesi erano molto simili a quelle riportate nella popolazione caucasica.

Compromissione renale

In base a una analisi di farmacocinetica della popolazione che ha incluso 117 pazienti con funzione renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da 60 a <90 ml/min/1,73 m2) / (CLcr da 60 a <90 ml/min) e 45 pazienti con compromissione renale moderata (eGFR da 30 a <60 ml/min/1,73 m2), la compromissione renale lieve e moderata non ha avuto effetti sull’esposizione di alpelisib (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

In base ad uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti con compromissione epatica, la compromissione epatica moderata e severa ha avuto un effetto trascurabile sull’esposizione di alpelisib (vedere paragrafo 4.2). L’esposizione media per alpelisib era maggiore di 1,26 volte nei pazienti con compromissione epatica severa (GMR: 1,00 per Cmax; 1,26 per AUClast/AUCinf).

In base ad una analisi di farmacocinetica della popolazione che ha incluso 230 pazienti con funzione epatica normale, 41 pazienti con compromissione epatica lieve e nessun paziente con compromissione epatica moderata, la compromissione epatica lieve e moderata non ha avuto effetto sull’ esposizione di alpelisib (vedere paragrafo 4.2), supportando ulteriormente i risultati dello studio specifico sulla compromissione epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute

La maggior parte degli effetti osservati di alpelisib sono legati all’attività farmacologica di alpelisib in quanto inibitore p110 α-specifico della via del PI3K, come l’influenza sull’omeostasi del glucosio che conduce a iperglicemia e il rischio di un aumento della pressione sanguigna. Il midollo osseo e il tessuto linfoide, il pancreas e alcuni organi riproduttivi di entrambi i generi sono stati i principali organi bersaglio per gli eventi avversi. Effetti sul midollo osseo e sul tessuto linfoide in genere erano reversibili alla cessazione del trattamento. Effetti sul pancreas e sugli organi riproduttivi non si sono del tutto risolti, ma hanno mostrato una tendenza alla risoluzione.

Sicurezza farmacologica cardiovascolare

A concentrazioni ~ 13 volte superiori l'esposizione nell'uomo, alla dose raccomandata di

300 mg/giorno, è stata evidenziata una inibizione dei canali di hERG in vitro (IC50 di 9,4 µM). Nessun effetto elettrofisiologico rilevante è stato osservato nei cani.

Cancerogenicità e mutagenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.

I risultati di studi standard di genotossicità con alpelisib sono risultati negativi. In uno studio di tossicità a dosi ripetute nei ratti, in cui è stata integrata l'analisi del micronucleo, i livelli di esposizione di alpelisib erano 1,4 volte più alti nei maschi e 2 volte più alti nelle femmine rispetto all'esposizione terapeutica negli esseri umani adulti trattati alla dose raccomandata. Pertanto, il potenziale di genotossicità di alpelisib nell'uomo non può essere escluso.

24

Tossicità riproduttiva

Studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli hanno dimostrato che la somministrazione per via orale di alpelisib durante l’organogenesi ha indotto embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità. Nei ratti e nei conigli, dopo l’esposizione prenatale ad alpelisib, si sono osservate maggiori incidenze di perdite pre e post-impianto, ridotto peso fetale e maggiori incidenze di anomalie fetali (ventricolo cerebrale dilatato, ridotta ossificazione e malformazioni scheletriche), a partire da esposizioni inferiori a quelle nell’uomo alla dose più alta raccomandata di 300 mg, ad indicare la rilevanza del potenziale clinico.

Non è stato condotto uno studio sulla fertilità nei ratti; tuttavia in studi di tossicità a dosi ripetute, si sono osservati effetti avversi negli organi riproduttivi, come atrofia vaginale o uterina e variazioni del ciclo estrale nel ratto, diminuzione del peso di prostata e testicoli in ratti e cani e atrofia prostatica nei cani, a dosi clinicamente rilevanti in base all’AUC.

Fototossicità

Un test di fototossicità in vitro sulla linea cellulare di fibroblasti murini Balb/c 3T3 non ha identificato una potenziale fototossicità rilevante per alpelisib.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Mannitolo

Amido di sodio glicolato

Ipromellosa

Magnesio stearato

Rivestimento con film

Ipromellosa

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Biossido di titanio (E 171)

Macrogol

Talco

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

25

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PCTFE/alluminio (cloruro di polivinile/po­liclorotriflu­oroetilene/allu­minio) sigillati in un supporto di cartone contenenti 14 compresse rivestite con film.

Piqray 50 mg e 200 mg compresse rivestite con film

Confezioni contenenti 28 compresse rivestite con film (14 da 50 mg e 14 da 200 mg) o 56 compresse rivestite con film (28 da 50 mg e 28 da 200 mg).

Confezioni multiple contenenti 168 compresse rivestite con film (3× 56, ciascuna contenente

28 compresse da 50 mg e 28 compresse da 200 mg).

Piqray 150 mg compresse rivestite con film

Confezioni contenenti 28 o 56 compresse rivestite con film.

Confezioni multiple contenenti 168 (3× 56) compresse rivestite con film.

Piqray 200 mg compresse rivestite con film

Confezioni contenenti 14 o 28 compresse rivestite con film.

Confezioni multiple contenenti 84 (3× 28) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublino 4

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1455/001–009

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

27 luglio 2020

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

26

ALLEGATO II

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

27

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

90429 Norimberga

Germania

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovskova ulica 57

1526 Ljubljana

Slovenia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

La guida per gli operatori sanitari deve contenere i seguenti elementi chiave:

In pazienti trattati con Piqray è stata osservata iperglicemia severa, in alcuni casi associata a sindrome iperosmolare iperglicemica non chetosica (HHNKS) o chetoacidosi. Nel periodo postmarketing sono stati segnalati alcuni casi di chetoacidosi con esito fatale.