PERINDOPRIL MYLAN GENERICS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Perindopril Mylan Generics 5 mg compresse rivestite con film

Perindopril Mylan Generics 10 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Perindopril Mylan Generics 5 mg: Ogni compressa contiene 5 mg di perindopril arginina, equivalenti a 3,395 mg di perindopril.

Perindopril Mylan Generics 10 mg: Ogni compressa contiene 10 mg di perindopril arginina, equivalenti a 6,790 mg di perindopril.

Eccipiente (i) con effetti noti: contiene lecitina di soia.

Perindopril Mylan Generics 5 mg: Ogni compressa contiene 67, 90 mg di lattosio monoidrato.

Perindopril Mylan Generics 10 mg: Ogni compressa contiene 135,80 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Perindopril Mylan Generics 5 mg compresse rivestite con film: le compresse sono verdi, a forma di capsula, biconvesse, rivestite con film, con dentellatura laterale, con inciso “PA2” su di un lato ed “M” sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Perindopril Mylan Generics 10 mg compresse rivestite con film: le compresse sono verdi, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con inciso “PA3” su di un lato ed “M” sull’altro lato.

4 informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Ipertensione: trattamento dell’ipertensione.

Insufficienza cardiaca: trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica. [ solo per il 5 mg ]

Coronaropatia stabile: riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascola­rizzazione.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

La posologia deve essere stabilita in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta pressoria.

Ipertensione

Perindopril Mylan Generics può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

La posologia iniziale raccomandata è di 5 mg in un’unica somministrazione al mattino.

11

Nei pazienti con forte stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione idrosalina, scompenso cardiaco o ipertensione grave) si può verificare una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in seguito all’assunzione della dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento alla posologia di 2,5 mg e sotto controllo medico. Dopo un mese di trattamento la posologia può essere aumentata fino a 10 mg in un’unica assunzione quotidiana.

Si può avere ipotensione sintomatica in seguito all’inizio della terapia con Perindopril Mylan Generics; ciò è più probabile che si verifichi in pazienti che sono al momento trattati con diuretici. Pertanto si raccomanda cautela, dato che questi pazienti possono presentare deplezione idrosalina.

Ove possibile, il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con Perindopril Mylan Generics (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti ipertesi in cui il diuretico non può essere sospeso, il trattamento con Perindopril Mylan Generics deve essere iniziato alla posologia di 2,5 mg. La funzionalità renale e la potassiemia devono essere tenute sotto controllo. La posologia di Perindopril Mylan Generics deve essere successivamente adattata in funzione della risposta pressoria. Ove richiesto, il trattamento diuretico può essere reintrodotto.

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato alla posologia di 2,5 mg che, se necessario, può essere progressivamente aumentata a 5 mg dopo un mese di trattamento e quindi a 10 mg in base alla funzionalità renale (vedere la tabella 1 sottostante “Aggiustamento della posologia nell’insufficienza renale”).

Insufficienza cardiaca congestizia

Si raccomanda che il trattamento con Perindopril Mylan Generics, generalmente in associazione con un diuretico non risparmiatore di potassio e/o con digossina e/o con un beta-bloccante, sia istituito sotto stretto controllo medico alla posologia iniziale consigliata di 2,5 mg assunti al mattino. Tale posologia può essere aumentata dopo due settimane, se tollerata, fino a 5 mg in un’unica assunzione giornaliera. Gli aggiustamenti posologici devono avvenire in base alla risposta clinica individuale del paziente.

Nell’insufficienza cardiaca grave e in altri pazienti considerati a rischio elevato (pazienti con funzionalità renale compromessa e che presentano una tendenza all’alterazione degli elettroliti, pazienti trattati contemporaneamente con diuretici e/o con vasodilatatori), il trattamento deve essere iniziato sotto attento controllo medico (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, p. es. pazienti con deplezione salina con o senza iponatremia, pazienti ipovolemici o pazienti in trattamento con dosi massive di diuretici, si deve procedere, ove possibile, a una correzione di tali fattori prima di iniziare la terapia con Perindopril Mylan Generics. La pressione arteriosa, la funzione renale e le concentrazioni plasmatiche di potassio devono essere controllate attentamente sia prima che durante il trattamento con Perindopril Mylan Generics (vedere paragrafo 4.4). [solo per il 5 mg ]

Coronaropatia stabile

Il trattamento con Perindopril Mylan Generics deve essere iniziato alla posologia di 5 mg in un’unica assunzione giornaliera per 2 settimane, da aumentare fino a 10 mg, in un’unica assunzione quotidiana, in base alla funzionalità renale e a condizione che la dose da 5 mg sia ben tollerata.

I pazienti anziani devono iniziare il trattamento con 2,5 mg in un’unica assunzione quotidiana per una settimana, da aumentare a 5 mg una volta al giorno nella settimana successiva, prima di passare a 10 mg, in un’unica assunzione quotidiana, in base alla funzionalità renale (vedere

Tabella 1 sottostante “Adattamento della posologia nell’insufficienza renale”). Il dosaggio deve essere aumentato solo se la dose inferiore precedente è ben tollerata.

Adattamento della posologia nell’insufficienza renale :

Nei pazienti affetti da insufficienza renale la posologia deve essere adattata in base alla clearance della creatinina come delineato nella sottostante tabella I:

22

Tabella I: aggiustamento della posologia nell’insuffici­enza renale

Adattamento della posologia nell’insufficienza epatica

Nei pazienti affetti da insufficienza epatica non è richiesto alcun adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica (minori di 18 anni di età)

L’efficacia e la sicurezza di impiego non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti. Pertanto l’impiego del farmaco in tale popolazione è sconsigliato.

Modo di somministrazione

Si raccomanda di somministrare Perindopril Mylan Generics in una dose singola giornaliera al mattino prima di un pasto.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a qualunque altro ACE inibitore o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Anamnesi di angioedema correlato a precedente terapia con altro ACE inibitore; Angioedema ereditario o idiopatico; Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); Pazienti allergici alle arachidi o alla soia (lecitina); L’uso concomitante di Perindopril Mylan Generics con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Coronaropatia stabile

Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si manifesta un episodio di angina pectoris instabile (sia esso serio o no), deve essere effettuata un’attenta valutazione del rischio/beneficio prima di continuare il trattamento.

Ipotensione

Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, a una dieta povera di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o affetti da grave ipertensione renino-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, associata o meno a insufficienza renale. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da un’insufficienza cardiaca grave, come reso evidente dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell’ansa, dall’iponatremia o dalla compromissione della funzionalità renale. L’inizio del trattamento e gli adattamenti posologici devono essere accuratamente controllati nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali un’eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare a un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare.

33

Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9%. La comparsa di un’ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e con pressione arteriosa normale o bassa, si può verificare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica in seguito alla somministrazione di Perindopril Mylan Generics. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di sospensione del trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della posologia o l’interruzione del trattamento con Perindopril Mylan Generics.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardi­omiopatia ipertrofica

Al pari degli altri ACE inibitori, Perindopril Mylan Generics deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica.

Insufficienza renale

Nei casi di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min.) la posologia iniziale del perindopril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti un regolare controllo del potassio e della creatinina devono far parte della pratica medica corrente (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE inibitori può determinare un’ulteriore compromissione della funzione renale. In tale situazione è stata riferita insufficienza renale acuta generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria a un singolo rene, trattati con ACE inibitori, è stato osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina plasmatica, generalmente reversibile all’arresto del trattamento. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con posologie ridotte e accuratamente titolate. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all’instaurarsi di quanto sopra descritto, la somministrazione di diuretici deve essere interrotta e la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con Perindopril Mylan Generics.

In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell’azotemia e della creatinina sierica, soprattutto quando Perindopril Mylan Generics è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente compromissione renale. Una riduzione della posologia e/o una sospensione del diuretico e/o di Perindopril Mylan Generics potrebbero rendersi necessarie.

Pazienti in emodialisi

In pazienti in emodialisi con membrane ad alto flusso e in terapia con ACE inibitori sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.

Trapianto di rene

Non vi sono esperienze sulla somministrazione di Perindopril Mylan Generics in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, 44

antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Ipersensibilità/an­gioedema

Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente riscontrato in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso Perindopril Mylan Generics (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi Perindopril Mylan Generics deve essere immediatamente sospeso e il paziente tenuto sotto osservazione fino a completa risoluzione dei sintomi. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra l’evoluzione è stata generalmente regressiva in assenza di trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.

L’angioedema associato a un edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l’ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo fino a completa e prolungata scomparsa dei sintomi.

Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Angioedema intestinale è stato riportato raramente in pazienti trattati con ACE-inibitori. Questi pazienti presentano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si è manifestato precedente angioedema facciale ed i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato mediante procedure che comprendono TAC addominale, ecografia o con un intervento chirurgico ed i sintomi si risolvono dopo la sospensione dell’ACE-inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in trattamento con ACE-inibitori e che presentano dolore addominale.

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi.

Reazioni anafilattiche durante trattamento di desensibilizza­zione

In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante (p.e. veleno di imenotteri) sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente.

Insufficienza epatica

Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico, evolve in necrosi epatica fulminante e (talora) può causare la morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento

55

elevato degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.8).

Neutropenia/A­granulocitosi/Trom­bocitopenia/A­nemia

In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/a­granulocitosi/ trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di precedente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione (ad es. dolore alla gola, febbre).

Razza

Gli ACE inibitori possono provocare la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.

Al pari di altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.

Tosse

A seguito di somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Questa tosse caratteristica è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/anes­tesia

In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, Perindopril Mylan Generics può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. I pazienti a rischio di comparsa di iperpotassiemia sono quelli affetti da insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e quelli trattati contemporaneamente con diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; ovvero pazienti in trattamento con altri farmaci che provocano un aumento del potassio plasmatico (ad es. eparina, co-trimazolo anche conosciuto come trimetoprim/sul­fametossazolo). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, particolarmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale, può portare ad un significativo aumento del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare aritmie gravi ed a volte fatali.

Se l’uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, deve essere effettuato con cautela e si raccomanda un controllo regolare del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).

Litio

L’associazione di litio e perindopril è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

66

L’associazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5)

Gravidanza

La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la continuazione con un ACE-inibitore sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere trasferite a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza adeguato all’uso in gravidanza. Se viene accertata la gravidanza il trattamento con ACE-inibitori deve essere sospeso immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Eccipienti

Perindopril Mylan Generics contiene lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene soia – vedere paragrafo 4.3.

4.5. Interazioni con altri prodotti medicinali ed altre forme di interazione

Diuretici

I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione idrosalina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’inizio di una terapia con ACE inibitori. La comparsa di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare una terapia con perindopril, a posologie basse e progressive.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene le concentrazioni plasmatiche di potassio rimangano di solito entro limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con perindopril può insorgere iperpotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi delle concentrazioni di potassio sierico. Pertanto si sconsiglia l’associazione di perindopril con i farmaci sopra citati (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato a causa di un’ipopotassiemia accertata, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia.

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio sono stati riscontrati in seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità del litio, di per sé già elevato in corso di trattamento con ACE inibitori. La somministrazione di perindopril in corso di trattamento con litio è sconsigliata, tuttavia se ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l’aspirina a posologie ≥ 3 g al giorno La somministrazione contemporanea di farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico a dosaggi antinfiammatori, inibitori del COX-2 e FANS non selettivi), può ridurre l’efficacia antipertensiva degli ACE inibitori. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può causare un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta ed un aumento del potassio sierico, specialmente in pazienti con preesistente funzionalità renale compromessa. L’associazione deve essere usata con cautela, particolarmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e poi successivamente.

Agenti antipertensivi e vasodilatatori

La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo del perindopril. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.

77

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Agenti antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare un’eccessiva riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con insufficienza renale.

Antidepressivi triciclici/An­tipsicotici/A­nestetici

La somministrazione concomitante di ACE inibitori e taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

Simpaticomimetici

Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antipertensiva degli ACE inibitori.

Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati

Il perindopril può essere somministrato contemporaneamente ad acido acetilsalicilico (se usato come trombolitico), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.

Sali di oro

Reazioni nitritoidi (i sintomi includono vampate di calore al volto, nausea, vomito ed ipotensione) sono state raramente riportate in pazienti in terapia con sali di oro iniettabili (sodio oro tiomalato) ed in terapia concomitante con ACE inibitori, incluso il perindopril.

Racecadotril

E’ noto che gli ACE inibitori (ad es. perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).

Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4)

Co-trimazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo)

I pazienti che assumono come terapia concomitante co-trimazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo) possono presentare un aumento del rischio di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4).

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenesi a seguito di esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è conclusiva; tuttavia un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. A meno che la continuazione con un ACE-inibitore sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere trasferite a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza adeguato all’uso in gravidanza. Se viene accertata la gravidanza il trattamento con ACE inibitori deve essere sospeso immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

E’ noto che l’esposizione alla terapia con ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre può indurre fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnio, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Se l’esposizione all’ACE inibitore è avvenuta a partire dal secondo trimestre si raccomanda un’ecografia della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno preso ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per la possibilità di ipotensione (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili informazioni sull’uso di Perindopril Mylan Generics durante l’allattamento, l’uso è sconsigliato e durante l’allattamento sono preferibili trattamenti alternativi, dotati di un profilo di sicurezza meglio definito, specialmente durante l’allattamento di un neonato o di un nato prematuro.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Perindopril Mylan Generics non ha un’influenza diretta sulla capacità di guidare o usare macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi casi individuali di reazioni relative all’ipotensione, in particolare all’inizio del trattamento o in associazione ad altri medicinali antipertensivi.

Di conseguenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari può essere alterata.

4.8. effetti indesiderati

In corso di trattamento con perindopril sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati che sono stati classificati secondo la seguente frequenza:

Molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, <1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, trombocitopenia, leucopenia/ne­utropenia, episodi di agranulocitosi o pancitopenia sono stati segnalati molto raramente. In pazienti affetti da una deficienza congenita di G-6PDH, sono stati segnalati episodi molto rari di anemia emolitica (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Disturbi psichiatrici

Non comune: disturbi dell’umore o del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiro, vertigine, parestesie.

Molto raro: confusione.

Patologie dell’occhio

Comune: disturbi della visione.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: tinnito.

Patologie cardiache

Molto raro: aritmia, angina pectoris, infarto del miocardio, probabilmente secondari a marcata ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ed effetti correlati all’ipotensione.

Molto raro: ictus probabilmente secondario a marcata ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

Frequenza non nota: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea.

Non comune: broncospasmo.

Molto raro: polmonite eosinofilica, rinite.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolore addominale, disgeusia, dispepsia, diarrea, stipsi.

Non comune: secchezza della bocca.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4).

Raro: aggravamento della psoriasi.

Molto raro: eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Patologie renali ed urinarie

Non comune: insufficienza renale.

Molto raro: insufficienza renale acuta.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune: impotenza.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: astenia.

Non comune: sudorazione.

Esami diagnostici

Alla sospensione del trattamento si possono manifestare aumenti dell’azotemia e della creatinina plasmatica, iperpotassiemia reversibile soprattutto in presenza di insufficienza renale, insufficienza cardiaca grave e ipertensione renovascolare. Raramente è stato segnalato un aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.

Studi clinici

Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA, sono stati raccolti solo gli eventi avversi gravi. Pochi pazienti hanno riportato eventi avversi gravi: 16 (0,3%) dei 6122 pazienti trattati con perindopril e 12 (0,2%) dei 6107 pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, è stata osservata ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 e arresto cardiaco improvviso in 1. Più pazienti hanno sospeso il trattamento per tosse, ipotensione o altra intolleranza con perindopril, rispetto al placebo, rispettivamente 6,0% (n=366) verso 2,1% (n=129).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9. sovradosaggio

10

10

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

Sintomi

Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, senso di vertigine, ansia e tosse.

Trattamento

In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento con un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica (0.9%). Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’infusione di angiotensina II e/o di catecolamine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dal circolo generale con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, ACE inibitori, semplici non associati.

Codice ATC: C09AA04.

Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione (ACE) dell’angiotensina I in angiotensina II. L’enzima di conversione o chinasi, è un esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, agente vasocostrittore, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo.

L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche un’attivazione delle prostaglandine). E’ probabile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di certi effetti collaterali (ad es. tosse).

Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano in vitro inibizione dell’attività dell’ACE.

Ipertensione

Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: leggera, moderata, grave; è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica in clinostatismo e in ortostatismo.

Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.

Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato.

Il picco dell’effetto antipertensivo sopraggiunge 4–6 ore dopo somministrazione singola e l’efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore: l’efficacia intermedia è compresa tra l’87 e il 100% dell’effetto di picco.

La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi.

11 11

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

L’arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound.

Il perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

E’ stato dimostrato nell’uomo che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici. Migliora l’elasticità delle grosse arterie e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.

L’aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo. L’associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipopotassiemia indotta dal trattamento diuretico.

Insufficienza cardiaca

Perindopril riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico.

Gli studi condotti in pazienti affetti da insufficienza cardiaca hanno evidenziato:

– una riduzione della pressione di riempimento ventricolare sinistro e destro,

– una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche totali,

– un aumento della portata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco.

In studi di confronto la prima somministrazione di 2,5 mg di perindopril arginina in pazienti affetti da insufficienza cardiaca da lieve a moderata non ha comportato alcuna riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo. [solo per il 5 mg ]

Pazienti con coronaropatia stabile

EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco vs placebo, la cui durata è stata di 4 anni.

Dodicimiladue­centodiciotto (12218) pazienti di età superiore ai 18 anni sono stati randomizzati a perindopril ter-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) (n=6110) o placebo (n=6108).

I pazienti arruolati presentavano una coronaropatia documentata senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. Complessivamente, il 90% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti assumeva il farmaco in studio in aggiunta alla terapia convenzionale, che comprendeva farmaci antiaggreganti piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il principale criterio di efficacia è stato la combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con perindopril ter-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina), una volta al giorno, ha dimostrato una riduzione assoluta dell’end-point primario significativa, pari all’1,9% (riduzione del 20% del rischio relativo, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

In pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascola­rizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta dell’end-point primario del 2,2% corrispondente a un RRR del 22,4% (95% CI [12,0; 31,6 – p<0,001), nei confronti del placebo.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale 12 12

acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Per via orale, l'assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è completo entro 1 ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Perindopril è un pro-farmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrato raggiunge il torrente circolatorio in forma di metabolita attivo perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3–4 ore.

Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima di un pasto.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/Kg. Il legame del perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Eliminazione

Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita terminale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello steady-state entro 4 giorni.

L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado dell’insufficienza (clearance della creatinina).

La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.

Nel paziente cirrotico la cinetica del perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Linearità/Non linearità

E’ stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.

5.3. dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità cronica orale (ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile.

13 13

Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo.

In studi di tossicità sulla riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha mostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale.

In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Maltodestrina

Silice colloidale anidra

Sodio amido glicolato (tipo A)

Povidone (K 30).

Film di rivestimento:

Polivinil alcool parzialmente idrolizzato, titanio diossido (E171), talco (E553b), giallo chinolina – lacca alluminio (E 104), FD & C Blue n. 1/ blu brillante FCF lacca di alluminio (E133), lecitina (di soia), gomma di xantano (E415), ossido di ferro giallo (E172).

6.2. incompatibilità

Non pertinente.

6.3. periodo di validità

2 anni.

Dopo prima apertura del flacone: 6 mesi.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari precauzioni per la conservazione.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Confezione in flacone in HDPE di colore bianco, con tappo opaco in polipropilene (PP) contenente un essiccante. Confezioni da 30, 60, 90, 100 compresse rivestite con film.

Confezione in blister formati a freddo, con un foglio di alluminio temperato rigido, con il lato scuro laccato ed il lato brillante in estrusione di polietilene rivestito e laminato, con strato essiccante.

Confezioni da 10, 14, 30, 60, 90, 100 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

14 14

7.

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

“5 mg compresse rivestite

“5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE AIC n. 040739017 con film” 60 compresse in flacone HDPE

AIC n. 040739029

AIC n. 040739031

AIC n. 040739043

AIC n. 040739056

AIC n. 040739068

AIC n. 040739070

AIC n. 040739082

AIC n. 040739094

AIC n. 040739106

AIC n. 040739118

AIC n. 040739120

AIC n. 040739132

AIC n. 040739144

AIC n. 040739157

“5 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in flacone HDPE “5 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE “5 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister AL/PE “5 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister AL/PE “5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister AL/PE “5 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister AL/PE “5 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister AL/PE “5 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister AL/PE “10 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister AL/PE “10 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister AL/PE “10 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister AL/PE “10 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister AL/PE “10 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister AL/PE “10 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister AL/PE AIC n. 040739169 “10 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE AIC n. 040739171 “10 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in flacone HDPE AIC n. 040739183 “10 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in flacone HDPE AIC n. 040739195 “10 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPEAIC n. 040739207