PARACALCITOLO AUROBINDO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Paracalcitolo Aurobindo 5 microgrammi/ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

Paracalcitolo Aurobindo 5 microgrammi/ml soluzione iniettabile:

Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 5 microgrammi di paracalcitolo.

Eccipienti: Etanolo (11% v/v) e glicole propilenico (39% v/v)

Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile.

Soluzione acquosa trasparente ed incolore, senza particelle visibili.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Il paracalcitolo è indicato negli adulti per la prevenzione ed il trattamento dell’iperpara­tiroidismo secondario nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica sottoposti ad emodialisi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

1) La dose iniziale deve essere calcolata in base ai livelli basali di paratormone (PTH):

La dose iniziale di paracalcitolo deve essere determinata sulla base della seguente formula:

Dose iniziale (in microgrammi) = livello basale di paratormone intatto (iPTH) espresso in pmol/l

8

Oppure

Dose iniziale (in microgrammi) = livello basale di paratormone intatto (iPTH) espresso in pg/ml 80

e deve essere somministrata per via endovenosa sotto forma di dose-bolo, a giorni alterni, in qualsiasi momento nel corso della seduta di emodialisi.

Nel corso degli studi clinici effettuati, la dose massima sicura somministrata è stata quella di 40 mcg.

2) Titolazione della dose:

L’intervallo dei valori di riferimento attualmente accettato per i livelli di PTH nei soggetti dializzati affetti da insufficienza renale cronica allo stadio terminale non deve superare di 1,5–3 volte il limite superiore non uremico del valore normale di 15,9 – 31,8 pmol/l (150 – 300 pg/ml) per il PTH intatto.

Per ottenere dei risultati fisiologicamente adeguati, è necessario sottoporre i pazienti ad un attento monitoraggio ed effettuare una determinazione individuale del dosaggio. Nel caso in cui si dovesse notare la presenza di ipercalcemia o di un prodotto Ca x P corretto, persistentemente elevato, superiore a 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2), il dosaggio dovrà essere ridotto o la somministrazione interrotta fino a quando tali parametri non saranno rientrati nella norma. Successivamente, il paracalcitolo dovrà essere nuovamente somministrato ad un dosaggio più basso. Potrebbe essere necessario diminuire le dosi di paracalcitolo a mano a mano che i livelli di PTH si riducono in risposta alla terapia.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/04/2021

La seguente tabella propone un esempio di approccio consigliato per la determinazione della dose:

Una volta stabilito il dosaggio di paracalcitolo, si dovrà procedere, almeno una volta al mese, alla misurazione dei livelli sierici di calcio e fosfato. Si raccomanda il controllo del PTH sierico intatto ogni tre mesi. Nel corso della fase di adattamento della dose di paracalcitolo, può risultare necessario eseguire con maggiore frequenza gli esami di laboratorio.

Compromissione epatica

Le concentrazioni libere di paracalcitolo nei pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata sono simili a quelle riscontrate nei soggetti sani e in questa popolazione di pazienti non risulta necessario una modifica del dosaggio. Non esiste ancora alcuna esperienza relativa ai pazienti affetti da compromissione epatica grave.

Popolazione pediatrica (0–18 anni di età)

La sicurezza e l’efficacia di Paracalcitolo Aurobindo non sono state stabilite nei bambini. Non sono disponibili dati su bambini al di sotto dei 5 anni di età. I dati attualmente disponibili su pazienti pediatrici sono descritti nel paragrafo 5.1.

Anziani (>65 anni di età)

L’esperienza relativa ai pazienti con un’età pari a 65 anni o più che hanno ricevuto paracalcitolo nel corso di studi di fase III è alquanto limitata. Durante questi studi, non sono state osservate differenze sostanziali in merito all’efficacia o alla sicurezza del farmaco tra i pazienti di 65 anni o più ed i pazienti più giovani.

Modo di somministrazione

Paracalcitolo Aurobindo soluzione iniettabile è somministrato tramite una via di accesso emodialitica.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tossicità da vitamina D.

Ipercalcemia.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Un’eccessiva inibizione della secrezione del paratormone può determinare un innalzamento dei livelli sierici di calcio e può portare all’insorgenza di malattia osteo-metabolica. Per ottenere valori fisiologici di riferimento adeguati è necessario sottoporre i pazienti ad un attento monitoraggio ed eseguire una determinazione individuale del dosaggio.

Qualora si dovesse manifestare un’ipercalcemia clinicamente significativa e nel caso in cui il paziente sia sottoposto a trattamento con un chelante degli ioni fosfato a base di calcio, la dose del chelante deve essere immediatamente ridotta o la sua somministrazione interrotta.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/04/2021

L’ipercalcemia cronica può essere associata a calcificazioni vascolari generalizzate e ad altre calcificazioni dei tessuti molli.

La tossicità da digitale è potenziata dall’ipercalcemia di qualunque origine, di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nei pazienti sottoposti a terapia con paracalcitolo che assumono contemporaneamente digitale (vedere paragrafo 4.5).

Si deve usare cautela se si somministrano contemporaneamente paracalcitolo e ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene l’11% v/v di etanolo (alcol etilico). Ciascuna dose può contenere fino a 0,7 g di etanolo. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie del fegato o epilessia.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con il paracalcitolo in forma iniettabile. Tuttavia è stato condotto uno studio per valutare l’interazione tra ketoconazolo e paracalcitolo utilizzando la formulazione in capsule.

I prodotti a base di fosfato o composti analoghi alla vitamina D non devono essere assunti in concomitanza con il paracalcitolo, a causa di un aumento del rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto Ca x P. La somministrazione di dosi elevate di medicinali contenenti calcio o di diuretici tiazidici potrebbe aumentare il rischio di ipercalcemia.

Medicinali contenenti alluminio (ad es. antiacidi o chelanti degli ioni fosfato) non devono essere somministrati in terapie a lungo termine in associazione a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbero verificare un aumento dei livelli ematici di alluminio e tossicità ossea da alluminio.

Medicinali contenenti magnesio (ad es. antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbe manifestare ipermagnesemia.

Ketoconazolo è noto essere un inibitore non specifico di diversi enzimi del citocromo P450. I dati disponibili sia in vivo che in vitro suggeriscono che il ketoconazolo può interagire con gli enzimi che sono responsabili del metabolismo del paracalcitolo e altri analoghi della vitamina D. Bisogna prestare particolare attenzione quando il paracalcitolo è somministrato insieme a ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). L’effetto di dosi multiple di ketoconazolo somministrato al dosaggio di 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica del paracalcitolo capsule è stato studiato in soggetti sani. In presenza di ketoconazolo la Cmax del paracalcitolo è stata influenzata in maniera minima, mentre la AUC0-∞ è circa raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo è stata di 17,0 ore in presenza di ketoconazolo in confronto a 9,8 ore, quando il paracalcitolo è stato somministrato da solo. I risultati di questo studio indicano che a seguito di somministrazione orale di paracalcitolo l’aumento massimo della AUC0-∞ del paracalcitolo dovuta all’interazione farmacologica con il ketoconazolo non dovrebbe essere maggiore di due volte.

La tossicità da digitale risulta potenziata dalla presenza di ipercalcemia di qualunque origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nel caso in cui la digitale sia prescritta in concomitanza con il paracalcitolo (vedere Paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Documento reso disponibile da AIFA il 10/04/2021

Non ci sono dati sufficienti sull’uso del paracalcitolo nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti nell’animale hanno evidenziato tossicita riproduttiva (vedere paragrafo 5.3.). Non è noto il rischio potenziale nell’uomo. Il paracalcitolo non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non risulti strettamente necessario.

Allattamento

Studi condotti nell’animale hanno evidenziato che il paracalcitolo o i suoi metaboliti vengono escreti in piccole quantita nel latte materno. La decisione se interrompere l’allattamento o se interrompere la terapia con paracalcitolo deve essere presa valutando il beneficio dell’allattamento per il neonato e il beneficio della terapia a base di paracalcitolo per la donna.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il paracalcitolo può avere un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In seguito a somministrazione di paracalcitolo, può verificarsi capogiro (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

In studi clinici di Fase II/III/IV, circa 600 pazienti sono stati sottoposti a trattamento con paracalcitolo. Nel complesso il 6% dei pazienti trattati con paracalcitolo ha riferito reazioni avverse.

La reazione avversa più comune associata alla terapia con paracalcitolo è stata l’ipercalcemia, che si è verificata nel 4,7% dei pazienti. L’ipercalcemia dipende dal livello di sovrasoppressione del paratormone e può essere ridotta al minimo grazie ad un’adeguata determinazione del dosaggio.

Le reazioni avverse almeno possibilmente correlate a paracalcitolo, sia cliniche che emerse da esami di laboratorio, sono visualizzate secondo la classificazione MedDRA per classe di sistema organo, termine preferito e frequenza. Sono utilizzati i seguenti gruppi di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1000, <1/100); raro (≥ 1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/04/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 10/04/2021

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.

Il sovradosaggio di paracalcitolo può determinare ipercalcemia, ipercalcinuria, iperfosfatemia ed una eccessiva soppressione del PHT (vedere paragrafo 4.4).

Nel caso di sovradosaggio i segni e sintomi di ipercalcemia (livelli sierici di calcio) devono essere monitorati e comunicati al medico. Il trattamento deve essere iniziato in maniera appropriata.

Il paracalcitolo non è eliminato in maniera significativa mediante la dialisi. Il trattamento dei pazienti che presentano un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico consiste nell’immediata riduzione del dosaggio o nell’immediata interruzione della terapia con paracalcitolo e prevede una dieta a basso contenuto di calcio, la sospensione degli integratori di calcio, la mobilizzazione del paziente, il controllo degli squilibri elettrolitici e dei liquidi, una valutazione delle alterazioni del tracciato elettrocardio­grafico (di fondamentale importanza nei pazienti che vengono trattati con digitale), e l’emodialisi o la dialisi peritoneale con dialisato privo di calcio, secondo quanto consentito.

Una volta che i livelli sierici di calcio sono tornati nei normali limiti, il paracalcitolo può essere somministrato nuovamente ad un dosaggio inferiore. Se si verifica un persistente e marcato aumento dei livelli di calcio sierico, deve essere tenuta in considerazione la varietà di alternative terapeutiche disponibili. Queste includono l’uso di farmaci come fosfati e corticosteroidi così come misure per indurre la diuresi.

La soluzione iniettabile di paracalcitolo contiene come eccipiente il 39% v/v di glicole propilenico. Sono stati segnalati casi isolati di depressione del Sistema Nervoso Centrale, emolisi ed acidosi lattica come effetto tossico associato a somministrazioni di dosi elevate di glicole propilenico. Sebbene tali effetti tossici non dovrebbero manifestarsi a seguito della somministrazione di Paracalcitolo Aurobindo in quanto il glicole propilenico è eliminato durante il processo di dialisi, il rischio di effetti tossici in caso di sovradosaggio deve essere comunque tenuto in considerazione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmaco-terapeutica: Agenti antiparatiroidei, Codice ATC: H05BX02

Meccanismo d’azione

Il paracalcitolo è un analogo sintetico del calcitriolo, la forma biologicamente attiva della vitamina D, con modifiche sulla catena laterale (D2) e sull’anello A (19-nor). A differenza del calcitriolo, il paracalcitolo e un attivatore selettivo del recettore della vitamina D (VDR). Il paracalcitolo stimola selettivamente i recettori della vitamina D a livello delle ghiandole paratiroidee senza provocare l’aumento dei recettori della vitamina D a livello intestinale e risulta meno attivo sul riassorbimento osseo. Il paracalcitolo stimola, inoltre, i recettori calcio-sensibili (CaSR) presenti a livello delle ghiandole paratiroidee. Di conseguenza, il paracalcitolo riduce i livelli di paratormone (PTH) inibendo la proliferazione delle paratiroidi e diminuendo la sintesi e la secrezione di PTH, con un impatto minimo sui livelli di calcio e fosforo; il paracalcitolo può agire direttamente sugli osteoblasti per preservare il volume osseo e migliorare le superfici di mineralizzazione. La correzione dei livelli alterati di paratormone, unitamente alla normalizzazione dell’omeostasi del calcio e del fosforo, può prevenire o curare la malattia ossea metabolica associata ad insufficienza renale cronica.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/04/2021

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Paracalcitolo Aurobindo sono state valutate in uno studio di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 29 pazienti pediatrici con insufficienza renale cronica allo stadio terminale, emodializzati, di età compresa tra 5 e 19 anni. Nello studio i sei pazienti più giovani trattati con paracalcitolo avevano un’età compresa tra 5 e 12 anni. La dose iniziale di paracalcitolo è stata rispettivamente di 0,04 mcg/kg 3 volte a settimana, se i livelli basali di iPTH erano inferiori a 500 pg/ml, oppure di 0,08 mcg/kg 3 volte a settimana se i livelli basali di iPTH erano ≥ 500 pg/ml. La dose di paracalcitolo è stata corretta con incrementi di 0,04 mcg/kg in base ai livelli sierici di iPTH, calcio e prodotto Ca x P. Hanno completato lo studio il 67% dei pazienti trattati con paracalcitolo ed il 14% dei pazienti trattati con placebo. Il 60% dei soggetti appartenenti al gruppo trattato con paracalcitolo ha avuto 2 diminuzioni consecutive del 30% dei livelli di iPTH rispetto al basale in confronto al 21% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo. A causa di eccessivi aumenti dei livelli di iPTH il 71% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo ha dovuto abbandonare lo studio. Nessun soggetto nè nel gruppo paracalcitolo nè nel gruppo placebo, ha sviluppato ipercalcemia. Non ci sono dati disponibili per pazienti con età inferiore ai 5 anni.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

La farmacocinetica di paracalcitolo è stata studiata in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) in emodialisi. Paricalcitolo è somministrato come iniezione di bolo endovenoso. Entro due ore dalla somministrazione di dosi che vanno da 0,04 a 0,24 microgram­mi/kg, le concentrazioni di paracalcitolo diminuiscono rapidamente; successivamente le concentrazioni di paracalcitolo diminuiscono logaritmicamente con un’emi-vita media di circa 15 ore. Nessun accumulo di paracalcitolo è stato osservato con dosi multiple. In vitro, il paracalcitolo ha mostrato un legame esteso con le proteine plasmatiche (>99,9%) e non saturabile nell’intevallo di concentrazione compreso tra 1–100 ng/ml.

Biotrasformazione

Diversi metaboliti non noti sono stati rilevati sia nelle urine che nelle feci, senza tracce rilevabili di paracalcitolo nelle urine. Questi metaboliti non sono stati caratterizzati né identificati. Nel complesso, questi metaboliti contribuiscono al 51 % della radioattvità urinaria e al 59 % della radioattività fecale.

Eliminazione

Nei soggetti sani è stato condotto uno studio con una singola dose di bolo endovenoso di 3H-paracalcitolo (n=4) di 0,16 microgrammi/kg e la radioattività del plasma è stata attribuita alla sostanza originale. Paracalcitolo è stato eliminato principalmente per escrezione epatobiliare, in quanto il 74 % della dose radioattiva è stata recuperata nelle feci e solamente il 16 % è stata trovata nelle urine.

Popolazioni Speciali

Genere, razza ed età : Nei pazienti adulti studiati, non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all’età o al genere. Non sono state identificate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/04/2021

Compromissione epatica : Le concentrazioni libere di paracalcitolo nei pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata, sono simili a quelle dei soggetti sani e in questa popolazione di pazienti non è necessario procedere ad una modifica del dosaggio. Non esiste alcuna esperienza in merito ai pazienti affetti da compromissione epatica grave.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati salienti emersi nel corso degli studi sulla tossicità a dose ripetuta nei roditori e nei cani sono generalmente attribuiti all’attività calcemica del paracalcitolo. Gli effetti che non sono risultati palesemente correlati all’ipercalcemia hanno incluso una diminuzione della conta dei globuli bianchi nei cani, l’insorgenza di atrofia timica nei cani e la presenza di valori alterati del tempo di tromboplastina parziale attivata (aumentato nei cani e diminuito nei ratti). Nel corso degli studi clinici effettuati, non sono state osservate modificazioni della conta dei globuli bianchi.

È stato osservato che il paracalcitolo non influenza negativamente la fertilità dei ratti e che non ci sono evidenze di attività teratogena né nei ratti né nei conigli. Dosi elevate di altri preparati a base di vitamina D assunti nel corso della gravidanza negli animali hanno indotto teratogenesi. E’ stato dimostrato che il paracalcitolo è in grado di influenzare la vitalità fetale e di promuovere un aumento significativo della mortalità peri- e post-natale dei ratti appena nati, quando è stato somministrato a dosi che sono risultate tossiche per la madre.

Nel corso di una serie di esami sulla tossicità genetica in vitro ed in vivo , è stato evidenziato che il paracalcitolo non possiede alcuna potenziale attività genotossica. Gli studi sulla cancerogenesi nei roditori non hanno indicato rischi particolari per l’uso umano. Le dosi somministrate e/o le esposizioni sistemiche al paracalcitolo sono risultate lievemente più elevate delle dosi terapeutiche/es­posizioni sistemiche.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Etanolo

Propilene glicole

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Data l’assenza di studi di incompatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Il propilene glicole interagisce con l’eparina e ne neutralizza gli effetti. La soluzione iniettabile di paracalcitolo contiene come eccipiente il propilene glicole e deve essere somministrato attraverso una via d’accesso diversa da quella per mezzo della quale si somministra eparina.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Usare immediatamente dopo l’apertura.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

La soluzione iniettabile di Paracalcitolo Aurobindo 5 mcg/1 ml è fornita in confezioni in fiale di vetro trasparente tipo I da 1 ml. Per facilitare la rottura, le fiale possono presentare un unico unico punto di rottura o possono essere “marcate”.

Le presentazioni di Paracalcitolo Aurobindo sono:

Una confezione contenente 5 fiale da 1 ml di soluzione iniettabile.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

I medicinali somministrati per via parenterale devono essere sottoposti a un’ispezione visiva per la presenza di particelle e di un eventuale intorbidimento, prima di procedere alla loro somministrazione. La soluzione è trasparente ed incolore.

Solo per uso singolo.

Il medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in accordo alle normative locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l.

Via San Giuseppe, 102

21047 – Saronno (VA)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045962014 – „5 microgrammi/ml soluzione iniettabile“ 5 fiale in vetro da 1 ml

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: