PANTOPRAZOLO AUROBINDO ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg compresse gastroresistenti

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa gastroresistente contiene 40 mg di pantoprazolo (equivalente a pantoprazolo sodico sesquidrato 45,16 mg)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa gastroresistente

Compressa gastroresistente ellittica, biconvessa, di colore giallo scuro

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Adulti ed adolescenti di 12 anni ed oltre

– Esofagite da reflusso.

Adulti

– Eradicazione dell'Helicobacter pylori (H. pylori) in combinazione con un'appropriata terapia antibiotica in pazienti con ulcere associate a H. Pylori.

– ulcera gastrica e duodenale

– Sindrome di Zollinger-Ellison ed altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione a­cida.

4.2

Posologia:

Adulti ed adolescenti a partire dai 12 anni di età:

Esofagite da reflusso

Una compressa gastroresistente di Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg al giorno. In casi particolari la dose può essere raddoppiata (aumento a 2 compresse di Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg al giorno) specialmente quando non si è ottenuta risposta ad altro trattamento.

Per il trattamento dell’esofagite da reflusso è normalmente richiesto un periodo di 4 settimane. Se questo non è sufficiente, la guarigione si ottiene solitamente prolungando la terapia per ulteriori 4 settimane.

Adulti

Eradicazione di H. pylori in combinazione con due antibiotici appropriati

Nei pazienti positivi per H. pylori affetti da ulcera gastrica e duodenale, l’eradicazione del batterio deve essere effettuata con una terapia combinata. Relativamente alla resistenza batterica e all'uso appropriato ed alla prescrizione di agenti antibatterici bisogna tenere in considerazione le linee guida locali ufficiali (es.

1Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

raccomandazioni nazionali). In funzione del tipo di resistenza, si raccomanda l’adozione dei seguenti schemi di terapia per l'eradicazione di H. pylori :

a) Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg una compressa gastroresistente due volte al dì

+ amoxicillina 1000 mg due volte al dì

+ claritromicina 500 mg due volte al dì

b) Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg una compressa gastroresistente due volte al dì

+ metronidazolo 400 – 500 mg (o tinidazolo 500 mg) due volte al dì

+ claritromicina 250 – 500 mg due volte al dì

c) Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg una compressa gastroresistente due volte al dì

+ amoxicillina 1000 mg due volte al dì

+ metronidazolo 400 – 500 mg (o tinidazolo 500 mg) due volte al dì

Durante la terapia combinata per l’eradicazione dell’infezione da H. pylori , la seconda compressa di Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg deve essere assunta 1 ora prima del pasto serale. La terapia combinata va generalmente effettuata per 7 giorni e può essere prolungata per ulteriori 7 giorni fino ad una durata totale di due settimane. Se, per assicurare la cicatrizzazione dell’ulcera, è indicato un ulteriore trattamento con pantoprazolo, si deve adottare la dose raccomandata per il trattamento dell’ulcera gastrica e duodenale. Se non è proponibile la terapia combinata, ad es. se il paziente è negativo per H. pylori , si applichino le seguenti linee guida per la monoterapia con Pantoprazolo Aurobindo Italia:

Trattamento di ulcera gastrica

Una compressa gastroresistente di Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg al giorno. In casi particolari la dose potrà essere raddoppiata (aumentata a 2 compresse di Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg al giorno) in special modo quando non si sia ottenuta risposta ad altro trattamento. Per il trattamento dell’ulcera gastrica è normalmente richiesto un periodo di 4 settimane. Se questo non è sufficiente, la cicatrizzazione si ottiene solitamente prolungando la terapia per ulteriori 4 settimane.

Trattamento di ulcera duodenale

Una compressa gastroresistente di Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg al giorno. In casi particolari la dose potrà essere raddoppiata (aumentata a 2 compresse di Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg al giorno) in special modo quando non si sia ottenuta risposta ad altro trattamento. La cicatrizzazione dell’ulcera duodenale si ottiene generalmente entro 2 settimane. Se un periodo di due settimane non è sufficiente, la guarigione si verifica nella quasi totalità dei casi, dopo altre 2 settimane di terapia.

Sindrome di Zollinger-Ellison ed altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione a­cida

Per il trattamento a lungo termine della sindrome di Zollinger-Ellison e degli altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida i pazienti devono iniziare il trattamento con una dose giornaliera di 80 mg (2 compresse di Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg). In seguito la dose può essere aumentata o diminuita al bisogno sulla base di valutazioni strumentali della secrezione acida individuale. Con dosaggi superiori a 80 mg/die, la dose deve essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere. È possibile incrementare temporaneamente la dose giornaliera al di sopra di 160 mg di pantoprazolo ma per periodi non superiori a quanto necessario per ottenere un adeguato controllo della secrezione acida.

La durata del trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison e degli altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida non ha restrizioni e deve essere adattata secondo le necessità cliniche.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

L’uso di Pantoprazolo Aurobindo Italia non è raccomandato nei bambini al di sotto di 12 anni di età a causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia di età.

Compromissione epatica

Non si deve superare una dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo (1 compressa da 20 mg di pantoprazolo) nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa. Pantoprazolo Aurobindo Italia non deve essere impiegato nel trattamento combinato per l’eradicazione di H. pylori nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a severa poichè attualmente non sono disponibili dati sull’efficacia e la sicurezza di Pantoprazolo Aurobindo Italia nel trattamento combinato di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Danno renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Pantoprazolo Aurobindo Italia non deve essere impiegato nel trattamento combinato per l’eradicazione di H. pylori nei pazienti con insufficienza renale poichè attualmente non sono disponibili dati sull’efficacia e la sicurezza di Pantoprazolo Aurobindo Italia nel trattamento combinato di questi pazienti.

Anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Modo di somministrazione:

Le compresse non devono essere masticate o frantumate, e devono essere o deglutite intere con un po' d'acqua un’ora prima di un pasto.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti, o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o di quelli dei medicinali assunti con la terapia combinata.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Compromissione epatica

Nei pazienti con grave compromissione epatica, durante la terapia con pantoprazolo si deve eseguire un controllo regolare degli enzimi epatici, specialmente nell’uso a lungo termine. In caso di aumento degli enzimi epatici si deve sospendere il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Terapia combinata

In caso di terapia combinata, deve essere osservato quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto dei rispettivi medicinali.

In presenza di sintomi allarmanti

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di ulcera gastrica, la natura maligna deve essere esclusa, in quanto il trattamento con pantoprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato deve essere considerata un’ulteriore indagine.

Co-somministrazione con atazanavir

Non è raccomandata la co-somministrazione di atazanavir con gli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5). Se la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico (es. carica virale) in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg utilizzando 100 mg di ritonavir. Non si deve superare una dose di pantoprazolo di 20 mg al giorno.

Influenza sull’assorbimento della vitamina B12

Nei pazienti con la sindrome di Zollinger-Ellison ed altre condizioni patologiche caratterizzate da ipersecrezione acida che richiedono un trattamento a lungo termine, pantoprazolo, come tutti i medicinali che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) come conseguenza di ipo- o acloridria.

Questa eventualità deve essere considerata nella terapia a lungo termine in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio che riducono l`assorbimento della vitamina B12 o se vengono osservati i relativi sintomi clinici.

3Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Trattamento a lungo termine

Nel trattamento a lungo termine, specialmente quando si supera un periodo di trattamento di 1 anno, i pazienti devono essere tenuti sotto regolare sorveglianza.

Fratture ossee

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (>1 anno), possono causare un lieve aumento del rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento può essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Ipomagnesiemia

E’ stato osservato che gli inibitori della pompa protonica (PPI) come pantoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiro e aritmia ventricolare.

Essi inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica.

Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici).

Infezioni gastrointestinali causate da batteri

Ci si potrebbe attendere che pantoprazolo, come tutti gli inibitori della pompa protonica (PPI), aumenti la conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale superiore. Il trattamento con pantoprazolo può portare ad un modesto incremento del rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri quali Salmonella e Campylobacter.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l'operatore sanitario deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con Pantoprazolo Aurobindo Italia. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica.

Interferenza con esami di laboratorio

Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con Pantoprazolo Aurobindo Italia deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica.

4.5

Effetto di pantoprazolo sull’assorbimento di altri medicinali

A causa della inibizione marcata e di lunga durata della secrezione acida gastrica, pantoprazolo può ridurre l’assorbimento di medicinali la cui biodisponibilità è dipendente dal pH gastrico, es. alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come erlotinib.

Medicinali anti-HIV (atazanavir)

La co-somministrazione di atazanavir e di altri farmaci anti-HIV il cui assorbimento è pH-dipendente con inibitori della pompa protonica può portare ad una riduzione sostanziale della biodisponibilità di questi medicinali anti-HIV e può modificare l’efficacia di questi medicinali. Pertanto, la co-somministrazione degli inibitori della pompa protonica con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin)

Sebbene negli studi clinici di farmacocinetica non siano state osservate interazioni durante il trattamento concomitante con fenprocumone o warfarin, alcuni casi isolati di variazione dell’International Normalized Ratio (INR) durante il trattamento concomitante sono stati rilevati nel periodo post-marketing. Quindi, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici (es. fenprocumone o warfarin), si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina/INR quando si inizia il trattamento con pantoprazolo, quando si interrompe o quando viene somministrato in maniera discontinua.

Metotrexato

È stato riferito che in alcuni pazienti l’uso concomitante di dosi elevate di metotrexato (ad es. 300 mg) e di inibitori della pompa protonica aumenta i livelli di metotrexato. Pertanto nei casi in cui viene usato metotrexato a dosi elevate, ad esempio, per il cancro e la psoriasi, può essere necessario considerare una temporanea sospensione della terapia con pantoprazolo.

Altri studi di interazioni

Pantoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La principale via di metabolizzazione è la demetilazione da parte del CYP2C19 e altre vie metaboliche includono l’ossidazione mediante il CYP3A4.

Studi di interazione con sostanze anch’esse metabolizzate attraverso questi sistemi enzimatici, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina, e un contraccettivo orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo non hanno rivelato interazioni clinicamente significative.

I risultati di una serie di studi di interazione dimostrano che pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate dal CYP1A2 (come caffeina, teofillina), CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (come metoprololo), CYP2E1 (come etanolo) e non interferisce con l’assorbimento della digossina mediato dalle p-glicoproteine.

Non si sono evidenziate interazioni con antiacidi somministrati contemporaneamente.

Sono stati anche condotti studi di interazione somministrando pantoprazolo in concomitanza con i rispettivi antibiotici (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state evidenziate interazioni clinicamente significative.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del pantoprazolo in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pantoprazolo non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di pantoprazolo nel latte materno. È stata riportata escrezione nel latte materno umano. Pertanto una decisione se continuare/sos­pendere l’allattamento al seno o continuare/sos­pendere la terapia con pantoprazolo deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia con pantoprazolo per le madri.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

5Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Possono manifestarsi reazioni avverse al farmaco quali capogiro e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8

Ci si può aspettare che circa il 5% dei pazienti manifesti reazioni avverse al farmaco (ADRs). Le ADRs più comunemente riportate sono diarrea e mal di testa, entrambe riscontrabili in circa l’1% dei pazienti.

La tabella seguente elenca le reazioni avverse riportate con pantoprazolo, disposte secondo la seguente classificazione di frequenza:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Per tutte le reazioni avverse rilevate nell’esperienza post-marketing, non è possibile stabilire alcuna frequenza di Reazione Avversa e quindi esse sono indicate con frequenza “non nota”.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse con pantoprazolo negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

6Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta all’indirizzo

7Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

4.9 sovradosaggio

Non sono noti sintomi da sovradosaggio nell'uomo.

E’ stata ben tollerata l’esposizione sistemica fino a 240 mg somministrati per via endovenosa in due minuti. Poiché pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non è prontamente dializzabile.

In caso di sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, non possono essere fatte specifiche raccomandazioni terapeutiche, tranne per un trattamento sintomatico e di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della pompa protonica, Codice ATC: A02BC02

Meccanismo d’azione

Il pantoprazolo è un derivato benzimidazolico che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco tramite un blocco specifico sulle pompe protoniche delle cellule parietali.

Il pantoprazolo viene convertito nella sua forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali, ove inibisce l'enzima H+, K+ -ATPasi, cioè lo stadio finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. Tale inibizione è dose-dipendente e interessa la secrezione acida sia basale che stimolata. Nella maggior parte dei pazienti, la sintomatologia si risolve entro due settimane. Analogamente ad altri inibitori della pompa protonica e ad inibitori del recettore H2 , il trattamento con pantoprazolo riduce l'acidità nello stomaco e conseguentemente aumenta la gastrina in modo proporzionale alla riduzione dell'acidità. L'incremento di gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all'enzima in posizione distale rispetto al recettore cellulare, esso può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L'effetto è lo stesso dopo somministrazione del prodotto per via sia orale sia endovenosa.

I valori di gastrina a digiuno aumentano durante il trattamento con pantoprazolo. Nell’uso a breve termine, nella maggioranza dei casi i valori non superano i limiti superiori della norma. Durante trattamenti a lungo termine i livelli di gastrina, nella maggior parte dei casi, raddoppiano. Un aumento eccessivo, tuttavia, si verifica solo in casi isolati. Di conseguenza, durante il trattamento a lungo termine, in una minoranza di casi, si osserva nello stomaco un aumento, da lieve a moderato, del numero di cellule endocrine specifiche (ECL) (iperplasia da semplice ad adenomatoide). Tuttavia, in base agli studi sinora eseguiti non è stata osservata nell’uomo la formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici così come trovati negli esperimenti sull'animale (vedere paragrafo 5.3).

Sulla base dei risultati degli studi nell'animale, non si può escludere completamente un’influenza sui parametri endocrini della tiroide di un trattamento con pantoprazolo a lungo termine superiore ad un anno.

Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini.

Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con PPI, di tornare entro il range di riferimento.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il pantoprazolo viene assorbito rapidamente e le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono già dopo una singola dose orale di 40 mg. Le concentrazioni sieriche massime di circa 2–3 µg/ml vengono raggiunte in media circa 2,5 ore dopo la somministrazione, e tali valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute.

Le caratteristiche farmacocinetiche non si modificano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell'intervallo di dosi tra 10 e 80 mg, la cinetica plasmatica del pantoprazolo è lineare dopo somministrazione sia orale sia endovenosa.

La biodisponibilità assoluta della compressa è circa del 77%. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’AUC, la concentrazione sierica massima e, quindi, la biodisponibilità. Solo la variabilità del tempo di latenza sarà aumentata dalla contemporanea assunzione di cibo.

Distribuzione

Il legame del pantoprazolo alle proteine sieriche è circa del 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg.

Biotrasformazione

La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente a livello epatico. La principale via metabolica è la demetilazione da parte del CYP2C19 con successiva coniugazione con solfato, l’altra via metabolica include l’ossidazione mediante il CYP3A4. L'emivita della fase terminale è di circa 1 ora e la clearance è intorno a 0,1 l/h/kg. Si sono osservati alcuni casi di rallentata eliminazione del farmaco.

A causa dello specifico legame del pantoprazolo alle pompe protoniche delle cellule parietali l'emivita di eliminazione non si correla con la più prolungata durata d'azione (inibizione della secrezione acida). L'eliminazione renale rappresenta la principale via di escrezione (circa 80%) dei metaboliti di pantoprazolo, il rimanente viene escreto con le feci. Il principale metabolita, sia nel siero sia nelle urine, è il desmetilpanto­prazolo che è coniugato con il solfato. L'emivita del metabolita principale (circa 1,5 h) non è molto più elevata di quella del pantoprazolo.

Caratteristiche in pazienti/gruppi particolari di soggetti

Circa il 3% della popolazione europea presenta una mancanza di funzionalità dell’enzima CYP2C19 e sono chiamati lenti metabolizzatori. In questi individui è probabile che il metabolismo del pantoprazolo sia catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo una singola somministrazione di pantoprazolo 40 mg, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica–tempo è stata di circa 6 volte più elevata nei lenti metabolizzatori che nei soggetti che hanno un enzima CYP2C19 funzionante (rapidi metabolizzatori). Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche era aumentato di circa il 60%. Queste evidenze non hanno implicazioni sulla posologia di pantoprazolo.

Non è raccomandata una riduzione della dose quando si somministra pantoprazolo a pazienti con funzione renale ridotta (compresi pazienti in dialisi). L'emivita del pantoprazolo è breve come si osserva nei soggetti sani. Solo quantità molto piccole di pantoprazolo sono dializzate. Sebbene l'emivita del principale metabolita sia moderatamente aumentata (2–3h), l'escrezione è comunque rapida e dunque non si verifica accumulo.

Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classe A e B secondo Child), i valori dell'emivita aumentino fino a 7–9 ore ed i valori di AUC aumentino di un fattore pari a 5–7, la massima concentrazione sierica è solo modestamente aumentata di un fattore 1,5 rispetto a quella dei soggetti sani.

Un leggero aumento dei valori di AUC e Cmax che si osserva nei soggetti anziani rispetto al gruppo dei soggetti più giovani è anch'esso clinicamente non rilevante.

Popolazione pediatrica Dopo la somministrazione di singole dosi orali di 20 o 40 mg di pantoprazolo a bambini di 5 – 16 anni d’età AUC e Cmax erano nel range dei corrispondenti valori negli adulti.

Dopo somministrazione di singole dosi e.v. di 0,8 o 1,6 mg/kg di pantoprazolo a bambini di 2 – 16 anni non si è rilevata alcuna associazione significativa tra la clearance di pantoprazolo e l’età o il peso.

AUC e volume di distribuzione erano in accordo con i dati rilevati per gli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano speciali pericoli per l’essere umano sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

9Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Negli studi di carcinogenesi a 2 anni nel ratto sono stati evidenziati tumori neuroendocrini. Inoltre, sono stati riscontrati papillomi a cellule squamose nella parte anteriore dello stomaco dei ratti. Il meccanismo con cui i derivati benzimidazolici inducono la formazione di carcinoidi gastrici è stato accuratamente studiato, portando alla conclusione che si tratti di una reazione secondaria allo spiccato aumento dei livelli sierici di gastrina che si verifica nel ratto nel corso del trattamento cronico ad alte dosi.

In studi a 2 anni sui roditori, si è osservato un aumento del numero di alterazioni neoplastiche a livello epatico nei ratti e nel topo femmina, interpretato come dovuto alla elevata metabolizzazione del pantoprazolo nel fegato.

Un leggero aumento di alterazioni neoplastiche della tiroide è stato osservato nel gruppo di ratti trattati con la dose più alta (200 mg/kg). L'insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni, indotte da pantoprazolo, nel catabolismo della tiroxina a livello epatico nel ratto. Poiché la dose terapeutica per l'uomo è bassa, non sono da attendersi effetti dannosi a carico delle ghiandole tiroidee.

In studi di riproduzione nell’animale, sono stati osservati segni di lieve fetotossicità a dosi superiori a 5 mg/kg.

Gli studi effettuati non hanno dimostrato alcuna compromissione della fertilità né effetti teratogeni.

Il passaggio transplacentare è stato studiato nel ratto e aumenta con il progredire della gestazione. Di conseguenza, la concentrazione di pantoprazolo nel feto aumenta subito prima della nascita.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Mannitolo

Sodio carbonato anidro

Carbossimetilamido sodico (Tipo A)

Butile metacrilato copolimero basico (Eudragit E PO)

Calcio stearato

Rivestimento intermedio :

Opadry bianco OY-D-7233; composto da:

Ipromellosa

Titanio diossido E171

Talco

Macrogol 400

Sodio laurilsolfato

Rivestimento enterico:

Kollicoat MAE 30 DP, giallo; composto da:

Acido metacrilico – etile acrilato copolimero dispersione

Glicole propilenico

Ferro ossido giallo (E 172)

Titanio diossido (E171)

Talco

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

1D0ocumento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

4 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5

Contenitore per compresse (HDPE) con tappo in LDPE ed essiccante.

Confezione blister in Alluminio/Alluminio

Dimensioni delle confezioni :

Contenitore per compresse: 30, 100, 250 compresse

Blister: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 100 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione per l’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. – via San Giuseppe 102, 21047 Saronno (VA))

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

038740142 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 7 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740155 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740167 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 15 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740179 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740181 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740193 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740205 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740217 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740229 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740231 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740243 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 30 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE 038740256 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 100 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

038740268 – „40 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 250 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Determinazione AIC n. 1249 del 8/6/2009– Supplemento in G.U. n. 104 del 8/7/2009

Data del rinnovo più recente: 03.05.2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Pantoprazolo Aurobindo Italia 20 mg compresse gastroresistenti

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa gastroresistente contiene 20 mg di pantoprazolo (equivalente a pantoprazolo sodico sesquidrato 22,58 mg)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa gastroresistente

Compressa gastroresistente ellittica, biconvessa, di colore giallo chiaro

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Adulti ed adolescenti di 12 anni ed oltre

Sintomi da reflusso gastroesofageo.

Trattamento a lungo termine e prevenzione delle recidive delle esofagiti da reflusso.

Adulti

Prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi in pazienti a rischio che necessitano una trattamento continuativo con FANS (vedere paragrafo 4.4).

4.3

Posologia:

Adulti ed adolescenti di 12 anni ed oltre:

Sintomi da reflusso gastroesofageo

La dose raccomandata per somministrazione orale è di una compressa gastroresistente di Pantoprazolo Aurobindo Italia 20 mg al giorno. Il sollievo dei sintomi si ottiene, generalmente, in 2–4 settimane.

Se tale periodo non è sufficiente, il sollievo dei sintomi si otterrà solitamente entro ulteriori 4 settimane. Una volta ottenuto il sollievo dei sintomi, si può controllare il ripresentarsi dei sintomi utilizzando, quando necessario, un trattamento al bisogno di 20 mg di pantoprazolo al giorno.

Nei casi in cui con la somministrazione al bisogno non può essere mantenuto un soddisfacente controllo dei sintomi andrebbe valutato il passaggio ad una terapia continuativa.

Trattamento a lungo termine e prevenzione delle recidive delle esofagiti da reflusso

Per il trattamento a lungo termine si raccomanda una dose di mantenimento di una compressa gastroresistente di Pantoprazolo Aurobindo Italia 20 mg al giorno, aumentando a 40 mg di pantoprazolo al giorno in caso di recidiva. Per questi casi è disponibile Pantoprazolo Aurobindo Italia 40 mg. Dopo guarigione della recidiva la dose può essere ridotta nuovamente a 20 mg di pantoprazolo.

1D2ocumento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Adulti

Prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi in pazienti a rischio che necessitano una trattamento continuativo con FANS

La dose raccomandata per somministrazione orale è una compressa gastroresistente di Pantoprazolo Aurobindo Italia 20 mg al giorno.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

L’uso di Pantoprazolo Aurobindo Italia non è raccomandato nei bambini al di sotto di 12 anni di età a causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia di età.

Compromissione epatica

Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare una dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo (vedere paragrafo 4.4).

Danno renale

Nei pazienti con funzionalità renale ridotta non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Modo di somministrazione

Le compresse non devono essere masticate o frantumate, e devono essere deglutite intere con un po’ di acqua 1 ora prima di un pasto.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Compromissione epatica

Nei pazienti con grave compromissione epatica, durante la terapia con pantoprazolo si deve eseguire un controllo regolare degli enzimi epatici, specialmente nell’ uso a lungo termine. In caso di aumento degli enzimi epatici si deve sospendere il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Co-somministrazione con FANS

L’impiego di 20 mg di pantoprazolo nella prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi deve essere limitato a pazienti che richiedano un trattamento continuativo con FANS e che presentino un aumentato rischio di complicanze gastrointestinali. La valutazione dell’accresciuto rischio deve essere effettuata in base alla presenza di fattori di rischio individuali, ad es. età elevata (>65 anni), anamnesi positiva per ulcera gastrica o duodenale o per il sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore.

In presenza di sintomi allarmanti

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di ulcera gastrica, la natura maligna deve essere esclusa, in quanto il trattamento con pantoprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato deve essere considerata un’ulteriore indagine.

Co-somministrazione con atazanavir

1D3ocumento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Non è raccomandata la co-somministrazione di atazanavir con gli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5). Se la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico (es. carica virale) in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg utilizzando 100 mg di ritonavir. Non si deve superare una dose di pantoprazolo di 20 mg al giorno.

Influenza sull’assorbimento della vitamina B12

Il pantoprazolo, come tutti i farmaci inibitori della secrezione acida, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) come conseguenza di ipo- o acloridria.

Questa eventualità deve essere considerata nella terapia a lungo termine o nel caso si osservino i relativi sintomi clinici in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12.

Trattamento a lungo termine

Nel trattamento a lungo termine, specialmente quando si supera un periodo di trattamento di 1 anno, i pazienti devono essere tenuti sotto regolare sorveglianza.

Fratture ossee

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), possono causare un lieve aumento del rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento può essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Ipomagnesiemia

E’ stato osservato che gli inibitori della pompa protonica (PPI) come pantoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiro e aritmia ventricolare.

Essi inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici).

Infezioni gastrointestinali causate da batteri

Ci si potrebbe attendere che pantoprazolo, come tutti gli inibitori della pompa-protonica (PPI), aumenti la conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale superiore. Il trattamento con pantoprazolo può portare ad un modesto aumento del rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri quali Salmonella, Campylobacter o C. difficile.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l'operatore sanitario deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con Pantoprazolo Aurobindo Italia La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica.

Interferenza con esami di laboratorio

Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con Pantoprazolo Aurobindo Italia deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e

1D4ocumento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale,occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di pantoprazolo sull’assorbimento di altri medicinali

A causa della inibizione marcata e di lunga durata della secrezione acida gastrica, pantoprazolo può ridurre l’assorbimento di medicinali la cui biodisponibilità è dipendente dal pH gastrico, es. alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come erlotinib.

Medicinali anti-HIV (atazanavir)

La co-somministrazione di atazanavir e di altri farmaci anti-HIV il cui assorbimento è pH-dipendente con inibitori della pompa protonica può portare ad una riduzione sostanziale della biodisponibilità di questi medicinali anti-HIV e può modificare l’efficacia di questi medicinali. Pertanto, la co-somministrazione degli inibitori della pompa protonica con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin)

Sebbene negli studi clinici di farmacocinetica non siano state osservate interazioni durante il trattamento concomitante con fenprocumone o warfarin, alcuni casi isolati di variazione dell’International Normalized Ratio (INR) durante il trattamento concomitante sono stati rilevati nel periodo post-marketing. Quindi, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici (es. fenprocumone o warfarin), si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina/INR quando si inizia il trattamento con pantoprazolo, quando si interrompe o quando viene somministrato in maniera discontinua.

Metotrexato

È stato riferito che in alcuni pazienti l’uso concomitante di dosi elevate di metotrexato (ad es. 300 mg) e di inibitori della pompa protonica aumenta i livelli di metotrexato. Pertanto nei casi in cui viene usato metotrexato a dosi elevate, ad esempio, per il cancro e la psoriasi, può essere necessario considerare una temporanea sospensione della terapia con pantoprazolo.

Altri studi di interazioni

Pantoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La principale via di metabolizzazione è la demetilazione da parte del CYP2C19 e altre vie metaboliche includono l’ossidazione mediante il CYP3A4.

Studi di interazione con sostanze anch’esse metabolizzate attraverso questi sistemi enzimatici, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina, e un contraccettivo orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo non hanno rivelato interazioni clinicamente significative.

I risultati di una serie di studi di interazione dimostrano che pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate dal CYP1A2 (come caffeina, teofillina), CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (come metoprololo), CYP2E1 (come etanolo) e non interferisce con l’assorbimento della digossina mediato dalle p-glicoproteine.

Non si sono evidenziate interazioni con antiacidi somministrati contemporaneamente.

Sono stati anche condotti studi di interazione somministrando pantoprazolo in concomitanza con i rispettivi antibiotici (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state evidenziate interazioni clinicamente significative.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del pantoprazolo in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pantoprazolo non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

1D5ocumento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato l'escrezione di pantoprazolo nel latte materno. È stata riportata escrezione nel latte materno umano. Pertanto una decisione se continuare/sos­pendere l’allattamento al seno o continuare/sos­pendere la terapia con pantoprazolo deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia con pantoprazolo per le madri.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Possono manifestarsi reazioni avverse al farmaco quali capogiri e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.9

Ci si può aspettare che circa il 5% dei pazienti manifesti reazioni avverse al farmaco (ADRs). Le ADRs più comunemente riportate sono diarrea e mal di testa, entrambe riscontrabili in circa l’1% dei pazienti.

La tabella seguente elenca le reazioni avverse riportate con pantoprazolo, disposte secondo la seguente classificazione di frequenza:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Per tutte le reazioni avverse rilevate nell’esperienza post-marketing, non è possibile stabilire alcuna frequenza di Reazione Avversa e quindi esse sono indicate con frequenza “non nota”.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse con pantoprazolo negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

1D6ocumento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

1D7ocumento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non sono noti sintomi da sovradosaggio nell'uomo.

L’esposizione sistemica fino a 240 mg somministrata per via endovenosa in due minuti è stata ben tollerata. Dato che il pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, esso non è prontamente dializzabile.

In caso di sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, non possono essere fatte specifiche raccomandazioni terapeutiche, tranne per un trattamento sintomatico e di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della pompa protonica, Codice ATC: A02BC02

Meccanismo d’azione

Il pantoprazolo è un derivato benzimidazolico che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco, tramite un blocco specifico sulle pompe protoniche delle cellule parietali.

Il pantoprazolo viene convertito nella sua forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali, dove inibisce l'enzima H+, K+ -ATPasi, cioè lo stadio finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. Tale inibizione è dose-dipendente e interessa la secrezione acida sia basale che stimolata. Nella maggior parte dei pazienti, la sintomatologia si risolve entro due settimane. Analogamente ad altri inibitori della pompa protonica e a inibitori del recettore H2, il trattamento con pantoprazolo riduce l'acidità nello stomaco e conseguentemente aumenta la gastrina in modo proporzionale alla riduzione dell'acidità. L'incremento di gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all'enzima in posizione distale rispetto al recettore cellulare, esso può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina).

L'effetto è lo stesso dopo somministrazione del prodotto sia per via orale sia endovenosa.

I valori di gastrina a digiuno aumentano durante il trattamento con pantoprazolo. In trattamenti a breve termine, nella maggioranza dei casi i valori non superano i limiti superiori della norma. Durante trattamenti a lungo termine i livelli di gastrina, nella maggior parte dei casi, raddoppiano. Un aumento eccessivo, tuttavia, si verifica solo in casi isolati. Di conseguenza, durante il trattamento a lungo termine, in una minoranza di casi, si osserva nello stomaco un aumento, da lieve a moderato, del numero di cellule endocrine specifiche (ECL) (iperplasia da semplice ad adenomatoide). Tuttavia, in base agli studi sinora eseguiti, non è stata osservata nell’uomo la formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici così come trovati negli esperimenti sull'animale (vedere paragrafo 5.3).

Sulla base degli studi nell'animale, non si può escludere completamente un’influenza dei trattamenti con pantoprazolo a lungo termine superiori ad un anno, sui parametri endocrini della tiroide e degli enzimi epatici.

Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici pertumori neuroendocrini.

1D8ocumento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con PPI, di tornare entro il range di riferimento.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il pantoprazolo viene assorbito rapidamente e le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono già dopo una singola dose orale di 20 mg. Le concentrazioni sieriche massime di circa 1–1,5 µg/ml vengono raggiunte in media circa 2,0 h – 2,5 ore dopo la somministrazione, e tali valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute.

Le caratteristiche farmacocinetiche non si modificano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell'intervallo di dosi tra 10 e 80 mg, la cinetica plasmatica del pantoprazolo è lineare dopo somministrazione sia orale sia endovenosa.

La biodisponibilità assoluta della compressa è circa del 77%. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’AUC, la concentrazione sierica massima e, quindi, la biodisponibilità. Solo la variabilità del tempo di latenza sarà aumentata dalla contemporanea assunzione di cibo.

Distribuzione

Il legame di pantoprazolo alle proteine sieriche è di circa il 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg.

Biotrasformazione

La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente a livello epatico. La principale via metabolica è la demetilazione da parte del CYP2C19 con successiva coniugazione con solfato, l’altra via metabolica include l’ossidazione mediante il CYP3A4. L'emivita della fase terminale è di circa 1 ora e la clearance è intorno a 0,1 l/h/kg. Si sono osservati alcuni casi di rallentata eliminazione del farmaco.

A causa dello specifico legame del pantoprazolo alle pompe protoniche delle cellule parietali l'emivita di eliminazione non si correla con la più prolungata durata d'azione (inibizione della secrezione acida).

L'eliminazione renale rappresenta la principale via di escrezione (circa 80%) per i metaboliti di pantoprazolo, il rimanente viene escreto con le feci. Il principale metabolita sia nel siero sia nelle urine è il desmetilpanto­prazolo che è coniugato con solfato. L'emivita del metabolita principale (circa 1,5 ore) non è molto più prolungata di quella di pantoprazolo.

Caratteristiche in pazienti/gruppi particolari di soggetti

Circa il 3% della popolazione europea presenta una mancanza di funzionalità dell’enzima CYP2C19 e sono chiamati lenti metabolizzatori. In questi individui è probabile che il metabolismo del pantoprazolo sia catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo una singola somministrazione di pantoprazolo 40 mg, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica–tempo è stata di circa 6 volte più elevata nei lenti metabolizzatori che nei soggetti che hanno un enzima CYP2C19 funzionante (rapidi metabolizzatori). Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche era aumentato di circa il 60%. Queste evidenze non hanno implicazioni sulla posologia di pantoprazolo.

Non è raccomandata una riduzione della dose quando si somministra pantoprazolo a pazienti con funzione renale ridotta (compresi pazienti in dialisi). L'emivita del pantoprazolo è breve come si osserva nei soggetti sani. Solo quantità molto piccole di pantoprazolo sono dializzate. Sebbene l'emivita del principale metabolita sia moderatamente aumentata (2–3 h), l'escrezione è comunque rapida e dunque non si verifica accumulo.

Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classe A e B secondo Child), i valori dell'emivita aumentino fino a 3–6 ore e i valori di AUC aumentino di un fattore pari a 3–5, la massima concentrazione sierica è solo modestamente aumentata di un fattore 1,3 volte rispetto a quella dei soggetti sani.

Un leggero aumento dei valori di AUC e Cmax che si osserva nei soggetti anziani rispetto al gruppo dei soggetti più giovani è anch'esso clinicamente non rilevante.

Popolazione pediatrica

1D9ocumento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Dopo la somministrazione di singole dosi orali di 20 o 40 mg di pantoprazolo a bambini di 5 – 16 anni d’età AUC e Cmax erano nel range dei corrispondenti valori negli adulti.

Dopo somministrazione di singole dosi e.v. di 0,8 o 1,6 mg/kg di pantoprazolo a bambini di 2 – 16 anni non si è rilevata alcuna associazione significativa tra la clearance di pantoprazolo e l’età o il peso.

AUC e volume di distribuzione erano in accordo con i dati rilevati per gli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano speciali pericoli per l’essere umano sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazioni ripetute e genotossicità.

Negli studi di carcinogenesi a 2 anni nel ratto sono stati evidenziati tumori neuroendocrini. Inoltre, sono stati riscontrati papillomi a cellule squamose nella parte anteriore dello stomaco dei ratti. Il meccanismo con cui i derivati benzimidazolici inducono la formazione di carcinoidi gastrici è stato accuratamente studiato, portando alla conclusione che si tratti di una reazione secondaria allo spiccato aumento dei livelli sierici di gastrina che si verifica nel ratto nel corso del trattamento cronico ad alte dosi.

In studi a 2 anni sui roditori, si è osservato un aumento del numero di alterazioni neoplastiche a livello epatico nei ratti e nel topo femmina, interpretato come dovuto alla elevata metabolizzazione del pantoprazolo nel fegato.

Un leggero aumento di alterazioni neoplastiche della tiroide è stato osservato nel gruppo di ratti trattati con la dose più alta (200 mg/kg). L'insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni, indotte dal pantoprazolo, nel catabolismo della tiroxina a livello epatico nel ratto. Poiché la dose terapeutica per l'uomo è bassa, non sono da attendersi effetti dannosi a carico delle ghiandole tiroidee.

In studi di riproduzione nell’animale, sono stati osservati segni di lieve fetotossicità a dosi superiori a 5 mg/kg. Gli studi effettuati non hanno dimostrato alcuna compromissione della fertilità né effetti teratogeni.

Il passaggio transplacentare, è stato studiato nel ratto e aumenta con il progredire della gestazione. Di conseguenza, la concentrazione di pantoprazolo nel feto aumenta subito prima della nascita.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa :

mannitolo

Sodio carbonato anidro

Carbossimetilamido sodico (tipo A) Butile metacrilato copolimero basico (Eudragit E PO )

Calcio stearato

Rivestimento intermedio :

Opadry bianco OY-D-7233; composto da:

Ipromellosa

Titanio diossido E171

Talco

Macrogol 400

Sodio laurilsolfato

Rivestimento enterico :

Kollicoat MAE 30 DP, giallo; composto da:

Acido metacrilico–etile acrilato copolimero dispersione Glicole propilenico Ferro ossido giallo (E 172) Titanio diossido (E171)

Talco

2D0ocumento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

4 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.6

Contenitore per compresse (HDPE) con tappo in LDPE ed essiccante.

Confezione blister in Alluminio/Alluminio

Confezioni:

Contenitore per compresse: 30, 100, 250 compresse

Blister: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 100 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione per l’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. – via San Giuseppe 102, 21047 Saronno (VA)

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

038740015 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 7 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740027 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740039 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 15 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740041 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740054 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740066 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740078 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740080 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740092 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740104 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 038740116 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 30 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE 038740128 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 100 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

038740130 – „20 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI“ 250 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

2D1ocumento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Data della prima autorizzazione: Determinazione AIC n. 1249 del 8/6/2009– Supplemento in G.U. n. 104 del 8/7/2009

Data del rinnovo più recente: 03.05.2013