1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Palynziq 2,5 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Palynziq 10 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Palynziq 20 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni siringa preriempita da 2,5 mg contiene 2,5 mg di pegvaliase (pegvaliasum ) in 0,5 mL di soluzione.

Ogni siringa preriempita da 10 mg contiene 10 mg di pegvaliase (pegvaliasum ) in 0,5 mL di soluzione. Ogni siringa preriempita da 20 mg contiene 20 mg di pegvaliase (pegvaliasum ) in 1 mL di soluzione.

Il dosaggio indica la quantità della porzione di fenilalanina ammoniaca liasi (rAvPAL) di pegvaliase senza tenere conto della PEGilazione.

Il principio attivo è un coniugato covalente della proteina fenilalanina ammoniaca liasi (rAvPAL)* con NHS-metossipolieti­lenglicole (NHS-PEG).

* rAvPAL di Anabaena variabilis prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli.

La potenza di questo medicinale non deve essere confrontata con nessun’altra proteina PEGilata o non PEGilata della stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile).

Soluzione da incolore a giallo chiaro, da limpida a leggermente opalescente con pH 6,6 – 7,4.

Siringa preriempita da 2,5 mg:

Osmolalità: 260 – 290 mOsm/kg

Siringa preriempita da 10 mg e da 20 mg:

Osmolalità: 285 – 315 mOsm/kg, soluzione viscosa

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Palynziq è indicato per il trattamento di pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU), di età pari e superiore ai 16 anni, che hanno un controllo inadeguato della fenilalanina ematica (livelli ematici di fenilalanina maggiori di 600 micromol/L) nonostante il trattamento precedente con le opzioni terapeutiche disponibili.

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4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Palynziq deve essere condotto da medici esperti nella gestione della PKU.

Posologia

Prima di iniziare il trattamento, è necessario misurare il livello ematico di fenilalanina. Si raccomanda di monitorare il livello ematico di fenilalanina una volta al mese.

L’assunzione di fenilalanina alimentare deve rimanere costante fino a quando non sia stata stabilita una dose di mantenimento.

Regimi posologici

Induzione

La dose iniziale raccomandata di Palynziq è 2,5 mg somministrati una volta alla settimana

per 4 settimane.

Titolazione

La dose deve essere aumentata gradualmente in base alla tollerabilità fino alla dose di mantenimento giornaliera necessaria per raggiungere un livello ematico di fenilalanina compreso tra 120 e 600 micromol/L, secondo la Tabella 1.

Mantenimento

La dose di mantenimento è personalizzata per raggiungere il controllo della fenilalanina ematica del paziente (ovvero un livello di fenilalanina compreso tra 120 e 600 micromol/L), tenendo conto della tollerabilità del paziente a Palynziq e dell’apporto proteico alimentare (vedere Tabella 1).

Tabella 1. Regime posologico raccomandato

1 Se i livelli ematici di fenilalanina sono inferiori a 30 micromol/L, l’apporto proteico alimentare deve essere aumentato fino a livelli appropriati e quindi, se necessario, la dose di Palynziq deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.4, Ipofenilalani­nemia).

2 Potrebbe essere necessario più tempo prima di ciascun aumento della dose, in base alla tollerabilità del paziente a Palynziq.

³ La dose di mantenimento è personalizzata per raggiungere livelli ematici di fenilalanina compresi tra 120 e 600 micromol/L.

4 Se sono necessarie più iniezioni per una singola dose, devono essere somministrate alla stessa ora del giorno e le sedi di iniezione devono essere ad almeno 5 cm di distanza l’una dall’altra. Le dosi non devono essere suddivise nel corso della giornata (vedere Modo di somministrazione).

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Aggiustamenti posologici

Durante la titolazione e il mantenimento del trattamento con Palynziq, i pazienti potrebbero sviluppare livelli ematici di fenilalanina inferiori a 30 micromol/L. Per gestire l’ipofenilala­ninemia, l’apporto proteico alimentare deve essere aumentato fino a livelli appropriati e quindi, se necessario, la dose di Palynziq deve essere ridotta. Nei pazienti che manifestano ipofenilalaninemia nonostante livelli appropriati di apporto proteico, si prevede che le riduzioni della dose siano la misura più efficace per gestire l’ipofenilala­ninemia(vedere paragrafo 5.2, Relazione esposizione-effetto). I pazienti devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli ematici di fenilalanina non rientrano in un intervallo clinicamente accettabile (vedere paragrafo 4.4, Ipofenilalani­nemia).

Se si sviluppa ipofenilalaninemia prima che venga raggiunta la posologia giornaliera, la dose di Palynziq può essere ridotta a quella di titolazione precedente. Se si sviluppa ipofenilalaninemia dopo che è stata raggiunta la posologia giornaliera, la dose può essere ridotta con decrementi di almeno 10 mg per ottenere e mantenere livelli ematici di fenilalanina compresi nell’intervallo clinicamente accettabile. Nei pazienti che manifestano ipofenilalaninemia alla dose di 10 mg/giorno, la dose può essere ridotta a 5 mg/giorno.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Palynziq in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 16 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

I dati attualmente disponibili relativi ai pazienti di età compresa tra 16 e 18 anni sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1. In questi pazienti la posologia è la stessa degli adulti.

Modo di somministrazione

Uso sottocutaneo. Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso.

In considerazione della possibilità di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, prima di ogni dose è necessaria una premedicazione durante l’induzione e la titolazione (periodo precedente al raggiungimento di livelli ematici di fenilalanina inferiori a 600 micromol/L durante la somministrazione di una dose stabile; vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti ad assumere una premedicazione con un antagonista dei recettori H1, un antagonista dei recettori H2 e un antipiretico. Durante il mantenimento, potrà essere rivalutata la premedicazione per le iniezioni successive, in base alla tollerabilità del paziente a Palynziq.

La somministrazione o le somministrazioni iniziali devono essere eseguite sotto la supervisione di un operatore sanitario e i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per almeno 60 minuti dopo ciascuna di queste iniezioni iniziali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Prima della prima dose di Palynziq, il paziente deve essere istruito a riconoscere i segni e i sintomi di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, a cercare immediatamente assistenza medica nel caso in cui si verifichi una reazione e addestrato alla somministrazione corretta di adrenalina con un dispositivo di iniezione (auto-iniettore o siringa/penna preriempita).

I pazienti devono essere istruiti a portare un dispositivo di iniezione di adrenalina sempre con sé durante il trattamento con Palynziq.

Per almeno i primi 6 mesi di trattamento, quando il paziente si auto-inietta il medicinale (ovvero quando la somministrazione non avviene sotto la supervisione di un operatore sanitario), deve essere

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presente un osservatore durante ogni somministrazione e per almeno i 60 minuti successivi. Un osservatore è qualcuno che:

acuta, che, se necessario, sia in grado di chiamare l’assistenza medica di emergenza e somministri l’adrenalina.

Dopo 6 mesi di trattamento con Palynziq, la necessità di un osservatore potrà essere rivalutata.

Prima dell’auto-iniezione indipendente, un operatore sanitario deve:

Risomministrazione in seguito a reazioni da ipersensibilità sistemica acuta da lievi a moderate: il medico prescrittore deve tenere conto dei rischi e dei benefici della risomministrazione del medicinale dopo la risoluzione della prima reazione da ipersensibilità sistemica acuta da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La risomministrazione della prima dose deve essere effettuata sotto la supervisione di un operatore sanitario in grado di gestire le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta.

Le sedi di iniezione raccomandate nel corpo sono: la parte anteriore centrale delle cosce e la parte inferiore dell’addome, eccetto i 5 cm immediatamente intorno all’ombelico. Se l’iniezione è somministrata da una persona che presta le cure, anche la parte superiore dei glutei e la parte posteriore superiore delle braccia sono sedi di iniezione appropriate.

Palynziq non deve essere iniettato in nei, cicatrici, voglie, lividi, eruzioni cutanee o aree in cui la cute sia indurita, dolorante, arrossata, danneggiata, bruciata, infiammata o tatuata. Verificare eventuale arrossamento, tumefazione o dolorabilità nella sede di iniezione.

I pazienti o la persona che presta le cure devono essere istruiti ad alternare le sedi delle iniezioni sottocutanee. Se è necessaria più di una iniezione per una singola dose, le sedi di iniezione devono essere almeno a 5 cm di distanze le une dalle altre.

Palynziq è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro. La soluzione non deve essere utilizzata in presenza di alterazione del colore, torbidità o particelle visibili.

4.3 controindicazioni

Reazione da ipersensibilità sistemica severa o recidiva di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta da lieve a moderata a pegvaliase, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a un altro medicinale PEGilato (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni da ipersensibilità

L’espressione reazioni da ipersensibilità copre un gruppo di termini che comprende reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, altre reazioni da ipersensibilità sistemica, quali angioedema e malattia da siero che potrebbero avere una presentazione acuta o cronica, e reazioni da ipersensibilità locale, quali reazioni in sede di iniezione o altre reazioni cutanee. Nei pazienti trattati con Palynziq sono state

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segnalate reazioni da ipersensibilità, inclusa l’anafilassi, che possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Palynziq può inoltre aumentare l’ipersensibilità ad altri medicinali iniettabili PEGilati (vedere Effetto di Palynziq su altri medicinali iniettabili PEGilati). Il rischio di una reazione da ipersensibilità è 2,6 volte più elevato nella fase di induzione/tito­lazione rispetto alla fase di mantenimento.

La gestione delle reazioni da ipersensibilità deve essere basata sulla severità della reazione; nelle sperimentazioni cliniche, ciò ha comportato aggiustamento della dose, interruzione o sospensione del trattamento, integrazione di antistaminici, antipiretici, corticosteroidi, adrenalina e/o ossigeno (vedere paragrafi 4.2, Modo di somministrazione, e 4.8).

Reazioni da ipersensibilità sistemica acuta (tipo III)

Il meccanismo alla base delle reazioni da ipersensibilità sistemica acuta osservate nelle sperimentazioni cliniche era una ipersensibilità di tipo III non mediata da IgE (mediata da immunocomplessi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Le manifestazioni da reazioni da ipersensibilità sistemica acuta hanno incluso una combinazione dei seguenti segni e sintomi acuti: sincope, ipotensione, ipossia, dispnea, respiro sibilante, fastidio al torace/costrizione toracica, tachicardia, angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, degli occhi e della lingua), rossore, eruzione cutanea, orticaria, prurito e sintomi gastrointestinali (vomito, nausea e diarrea). Le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta sono state considerate severe in base alla presenza di cianosi o saturazione d’ossigeno (SpO2) inferiore o pari al 92%, ipotensione (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mm Hg negli adulti) o sincope. Quattro pazienti su 16 (1%, 4/285) hanno manifestato complessivamente 5 episodi di reazioni da ipersensibilità sistemica acuta che sono stati considerati severi. Il rischio che si verifichi una reazione da ipersensibilità sistemica acuta è 6 volte più elevato nella fase di induzione/tito­lazione rispetto alla fase di mantenimento.

Le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta necessitano di trattamento con adrenalina e immediato intervento medico. Ai pazienti trattati con questo medicinale deve essere prescritto un dispositivo di iniezione di adrenalina (auto-iniettore o siringa/penna preriempita). I pazienti devono essere istruiti a portare un dispositivo di iniezione di adrenalina sempre con sé durante il trattamento con Palynziq. I pazienti e l’osservatore devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi delle reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, addestrati all’uso di emergenza corretto del dispositivo di iniezione di adrenalina e informati della necessità di cercare immediatamente assistenza medica. Quando si prescrive Palynziq, si devono rivalutare i rischi associati all’uso di adrenalina. Per informazioni complete, vedere il foglio illustrativo dell’adrenalina. In caso di recidiva di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta da lieve a moderata, i pazienti devono cercare immediatamente assistenza medica e Palynziq deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafo 4.3).

In considerazione della possibilità di reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, prima di ogni dose è necessaria una premedicazione durante l’induzione e la titolazione (vedere paragrafo 4.2, Modo di somministrazione). I pazienti devono essere istruiti ad assumere una premedicazione con un antagonista dei recettori H1, un antagonista dei recettori H2 e un antipiretico. Durante il mantenimento, si potrebbe valutare la premedicazione per le iniezioni successive, in base alla tollerabilità del paziente a Palynziq. Per almeno i primi 6 mesi di trattamento, quando il paziente si auto-inietta il medicinale (ovvero quando la somministrazione non avviene sotto la supervisione di un operatore sanitario), deve essere presente un osservatore durante ogni somministrazione e per almeno i 60 minuti successivi (vedere paragrafo 4.2, Modo di somministrazione).

Altre reazioni da ipersensibilità sistemica

In caso di altre severe reazioni da ipersensibilità sistemica (per es. anafilassi, angioedema severo e malattia da siero severa), i pazienti devono cercare immediatamente assistenza medica e Palynziq deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafo 4.3).

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Risomministrazione a seguito di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta

Il medico prescrittore deve tenere conto dei rischi e dei benefici della risomministrazione del medicinale dopo la risoluzione della prima reazione da ipersensibilità sistemica acuta da lieve a moderata. In caso di risomministrazione, la prima dose deve essere somministrata con la premedicazione, sotto la supervisione di un operatore sanitario in grado di gestire le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta. Il medico prescrittore deve continuare o considerare di riprendere l’uso della premedicazione.

Titolazione della dose e tempo per raggiungere una risposta

Il tempo alla risposta (raggiungimento di livelli ematici di fenilalanina ≤600 micromol/L) varia da paziente a paziente. Il tempo per raggiungere una risposta è compreso tra 0,5 e 54 mesi. La maggior parte dei pazienti (67%) ha raggiunto una risposta entro 18 mesi di trattamento totale. Un altro 8% dei pazienti ha risposto a Palynziq dopo 18 mesi di trattamento. Se un paziente non raggiunge una riduzione clinicamente rilevante della fenilalanina ematica dopo 18 mesi di trattamento, la continuazione della terapia deve essere rivalutata. Il medico può decidere, insieme al paziente, di continuare il trattamento con Palynziq in presenza di altri effetti benefici (per es., capacità di aumentare l’apporto proteico da alimenti normali o miglioramento dei sintomi neurocognitivi).

Effetto di Palynziq su altri medicinali iniettabili PEGilati

Le proteine PEGilate hanno il potenziale di suscitare una risposta immunitaria. Poiché gli anticorpi si legano alla porzione PEG di pegvaliase, potrebbe esistere la possibilità di un legame con altri prodotti terapeutici PEGilati e un aumento dellֹ’ipersen­sibilità ad altri prodotti iniettabili PEGilati. In uno studio con dose singola di Palynziq somministrata a pazienti adulti affetti da PKU, due pazienti trattati con iniezioni concomitanti di sospensione di medrossiproges­terone acetato contenente PEG hanno manifestato reazioni da ipersensibilità. Uno dei due pazienti ha manifestato una reazione da ipersensibilità nel 15° giorno dopo una singola somministrazione di Palynziq, entro 15 minuti dalla somministrazione di medrossiproges­terone acetato, e successivamente ha manifestato una reazione da ipersensibilità sistemica acuta nel giorno 89, entro 30 minuti dalla dose successiva di sospensione iniettabile di medrossiproges­terone acetato. Il secondo paziente ha manifestato una reazione da ipersensibilità nel 40° giorno dopo una singola somministrazione di Palynziq, entro 10 minuti dalla somministrazione della sospensione iniettabile di medrossiproges­terone acetato. Nelle sperimentazioni cliniche su Palynziq, la maggior parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgM e IgG anti-PEG dopo il trattamento con Palynziq (vedere paragrafo 4.8). L’impatto degli anticorpi anti-PEG sugli effetti clinici di altri medicinali contenenti PEG non è noto.

Ipofenilalani­nemia

Nelle sperimentazioni cliniche, il 46% dei pazienti ha sviluppato ipofenilalaninemia (livelli ematici di fenilalanina inferiori a 30 micromol/L in due misurazioni consecutive). Il rischio che si verifichi ipofenilalaninemia è 2,1 volte più elevato nella fase di mantenimento rispetto alla fase di induzione/tito­lazione (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di monitorare il livello ematico di fenilalanina una volta al mese. In caso di ipofenilalaninemia, l’apporto proteico alimentare deve essere aumentato fino a livelli appropriati e quindi, se necessario, il dosaggio di Palynziq deve essere ridotto (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che manifestano ipofenilalaninemia nonostante livelli appropriati di apporto proteico, si prevede che le riduzioni della dose siano la misura più efficace per gestire l’ipofenilala­ninemia. I pazienti che sviluppano ipofenilalaninemia devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli ematici di fenilalanina non rientrano in un intervallo clinicamente accettabile. Le conseguenze cliniche a lungo termine dell’ipofenila­laninemia cronica non sono note.

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In base agli studi sugli animali, l’ipofenilala­ninemia nelle donne in gravidanza affette da PKU, trattate con Palynziq, può essere associata a esiti avversi per il feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). I livelli ematici di fenilalanina devono essere monitorati con maggiore frequenza prima e durante la gravidanza.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per siringa preriempita, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Palynziq in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva nella madre, associata a riduzioni delle concentrazioni ematiche di fenilalanina al di sotto dei livelli normali (vedere paragrafo 5.3).

Livelli ematici non controllati di fenilalanina (iperfenilala­ninemia) prima e durante la gravidanza sono associati a un aumento del rischio di aborto spontaneo, difetti alla nascita maggiori (tra cui microcefalia e malformazioni cardiache maggiori), ritardo di crescita fetale intrauterina e futura disabilità intellettiva con basso QI. In caso di ipofenilalaninemia durante la gravidanza, esiste il rischio di ritardo di crescita fetale intrauterina. L’ulteriore rischio per il feto dovuto all’ipofenila­laninemia non è stato stabilito.

I livelli ematici materni di fenilalanina devono essere rigorosamente compresi

tra 120 e 360 micromol/L prima e durante la gravidanza. Palynziq non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che la condizione clinica della donna non richieda il trattamento con pegvaliase e siano state esaurite le strategie alternative per controllare i livelli di fenilalanina.

Allattamento

Non è noto se pegvaliase venga escreto nel latte umano. I dati tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato escrezione di pegvaliase nel latte. Nei piccoli di questi animali non è stata rilevata un’esposizione sistemica a pegvaliase. Il rischio per i bambini non può essere escluso. In considerazione della mancanza di dati relativi alla specie umana, Palynziq deve essere somministrato alle donne che allattano al seno solo se si ritiene che il possibile beneficio superi il rischio potenziale per il neonato.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi alla specie umana. Dopo la somministrazione di Palynziq sono stati osservati impianti ridotti in femmine di ratto normali (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Palynziq altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Le reazioni da ipersensibilità che includono sintomi quali capogiro o sincope possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nelle sperimentazioni cliniche, la maggior parte dei pazienti ha manifestato reazioni in sede di iniezione (93%), artralgia (86%) e reazioni da ipersensibilità (75%). Le reazioni da ipersensibilità più significative clinicamente comprendono reazione da ipersensibilità sistemica acuta (6%), angioedema (7%) e malattia da siero (2%) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Nelle sperimentazioni cliniche, i tassi di reazioni avverse erano massimi nelle fasi di induzione e titolazione (periodo precedente al raggiungimento di livelli ematici di fenilalanina inferiori a 600 micromol/L durante la somministrazione di una dose stabile), che sono coincise con il periodo in cui sono stati osservati i titoli di anticorpi IgM e anti-PEG più elevati. I tassi sono diminuiti nel tempo con la maturazione della risposta immunitaria (vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate).

Elenco tabulare delle reazioni avverse

Nella Tabella 2 sono riportate le reazioni avverse manifestatesi nelle sperimentazioni cliniche nei pazienti trattati con Palynziq.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

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1 La fase di induzione e di titolazione riflette il periodo precedente al raggiungimento di livelli ematici di fenilalanina inferiori a 600 micromol/L durante la somministrazione di una dose stabile. Dopo aver raggiunto livelli ematici di fenilalanina inferiori a 600 micromol/L durante la somministrazione di una dose stabile, i pazienti sono stati successivamente considerati nella fase di mantenimento.

2 L’espressione reazioni da ipersensibilità copre un gruppo di termini, incluse le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, che possono manifestarsi sotto forma di una gamma di sintomi, tra cui angioedema, dispnea, eruzione cutanea, malattia da siero e orticaria.

³ Vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.

4 La frequenza dell’anafilassi nel contesto post-marketing non può essere definita.

5 L’espressione dolore addominale riflette i seguenti termini: dolore addominale, dolore addominale superiore e fastidio addominale.

6 La riduzione del fattore del complemento C3/C4 è definita dal cambiamento da un valore basale normale o elevato del complemento a un valore post-basale basso.

7 Riflette livelli di PCR ad alta sensibilità (hs-PCR) al di sopra del limite superiore della norma (maggiore di 0,287 mg/dL) in un periodo di 6 mesi.

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Artralgia e altri segni e sintomi correlati alle articolazioni

Nelle sperimentazioni cliniche l’86% dei pazienti ha manifestato episodi compatibili con artralgia (tra cui dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, dolore a un arto e dolore al collo). L’artralgia si è verificata già con la prima dose e può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Il rischio che si verifichi artralgia è 3,1 volte più elevato nella fase di induzione/tito­lazione rispetto alla fase di mantenimento.

Il 5% dei pazienti ha manifestato artralgia severa (dolore severo che limita le attività di cura personale della vita quotidiana). Gli episodi di artralgia sono stati gestiti con medicinali concomitanti (per es. farmaci antinfiammatori non steroidei, glucocorticoidi e/o antipiretici), riduzione della dose, interruzione del trattamento o ritiro dal trattamento e il 97% degli episodi di artralgia si è risolto entro il periodo di completamento dello studio.

Si è verificata artralgia persistente (durata almeno 6 mesi) nel 7% dei pazienti. La dose non è stata modificata per il 96% degli episodi e tutti gli episodi di artralgia persistente si sono risolti senza conseguenze.

Reazioni in sede di iniezione

Sono state segnalate reazioni in sede di iniezione nel 93% dei pazienti. Le reazioni in sede di iniezione più comuni (verificatisi in almeno il 10% dei pazienti) sono state reazione, eritema, lividura, prurito, dolore, tumefazione, eruzione cutanea, indurimento e orticaria. Il rischio che si verifichino reazioni in sede di iniezione è 5,2 volte più elevato nella fase di induzione/tito­lazione rispetto alla fase di mantenimento.

Le reazioni in sede di iniezione si sono verificate già con la prima dose e possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. La durata media delle reazioni in sede di iniezione è stata di 10 giorni e il 99% delle reazioni in sede di iniezione si è risolto entro il periodo di completamento dello studio.

Sono state segnalate tre reazioni in sede di iniezione compatibili con lesioni cutanee granulomatose (ciascuna reazione si è verificata in un paziente): dermatite granulomatosa (verificatasi 15 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 16 giorni), xantogranuloma (verificatasi 12 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 21 mesi) e necrobiosi lipoidica diabeticorum (verificatasi 9 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 9 mesi). La necrobiosi lipoidica diabeticorum è stata trattata con iniezioni di steroidi ed è stata complicata da infezione da Pseudomonas. Tutte le reazioni in sede di iniezione si sono risolte. Un paziente ha segnalato infezione del tessuto molle associata a pannicolite mesenterica, che ha determinato la sospensione del trattamento.

Reazioni cutanee (non limitate alla sede di iniezione) di durata ≥14 giorni

Nelle sperimentazioni cliniche, il 47% dei pazienti trattati con Palynziq ha manifestato reazioni cutanee (non limitate alla sede di iniezione) durate almeno 14 giorni. Il rischio che si verifichino reazioni cutanee della durata di almeno 14 giorni è 1,5 volte più elevato nella fase di induzione/tito­lazione rispetto alla fase di mantenimento.

Le reazioni cutanee più comuni (almeno il 5% dei pazienti) segnalate sono state prurito, eruzione cutanea, eritema e orticaria. Altre reazioni segnalate hanno incluso esfoliazione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione eritematosa, eruzione maculo-papulare ed esantema pruriginoso. La durata media (DS) di queste reazioni è stata di 63 (76) giorni e l’86% di queste reazioni si è risolto entro il periodo di completamento dello studio.

Immunogenicità

Tutti i pazienti trattati con Palynziq hanno sviluppato una risposta sostenuta dell’anticorpo totale anti-pegvaliase (TAb) con quasi tutti i pazienti diventati positivi entro la Settimana 4. I titoli medi di TAb sono stati mantenuti per l’intero trattamento a lungo termine (oltre 3 anni dopo l’inizio del

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trattamento). Sono state rilevate IgM anti-fenilalanina ammoniaca liasi (PAL) in quasi tutti i pazienti trattati entro 2 mesi dopo l’inizio del trattamento, con incidenza e titoli medi che sono gradualmente diminuiti nel tempo. Sono state rilevate IgG anti-PAL in quasi tutti i pazienti entro 4 mesi e i titoli medi sono rimasti relativamente stabili per l’intero trattamento a lungo termine. In quasi tutti i pazienti sono state rilevate risposte di IgM e IgG anti-PEG indotte da pegvaliase; i titoli medi hanno raggiunto il valore di picco da 1 a 3 mesi dopo l’inizio del trattamento e sono tornati ai livelli basali nella maggior parte dei pazienti da 6 a 9 mesi dopo l’inizio del trattamento. Nella maggioranza dei pazienti, sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti (NAb) in grado di inibire l’attività enzimatica di PAL entro un anno dopo l’inizio del trattamento e i titoli medi sono rimasti relativamente stabili per l’intero trattamento a lungo termine.

Tutti i 16 pazienti che hanno manifestato reazioni da ipersensibilità sistemica acuta sono risultati negativi alle IgE pegvaliase-specifiche al momento o intorno al momento dell’episodio di reazione da ipersensibilità sistemica acuta. Queste reazioni erano compatibili con un meccanismo di ipersensibilità di tipo III mediata da immunocomplessi e sono state più frequenti nelle prime fasi del trattamento (durante i periodi di induzione e di titolazione), quando la risposta immunitaria iniziale era dominata da risposte PEG IgM, PEG IgG e PAL IgM e i livelli di C3/C4 erano al minimo. Le reazioni da ipersensibilità sono diminuite nel tempo durante il mantenimento, man mano che è diminuita l’incidenza di questi anticorpi, e i livelli di C3/C4 sono tornati verso i valori basali. La presenza di titoli anticorpali non era predittiva di reazioni da ipersensibilità.

Nelle sperimentazioni cliniche, è stata osservata una correlazione diretta tra l’esposizione plasmatica a pegvaliase e la riduzione della fenilalanina ematica. L’esposizione plasmatica a pegvaliase dipendeva principalmente dalla risposta immunitaria a pegvaliase. I pazienti con titoli anticorpali inferiori per tutti gli analiti anticorpali, incluso NAb, presentavano concentrazioni di pegvaliase più elevate a causa di una minore clearance immuno-mediata di pegvaliase. Di conseguenza, questi pazienti avevano una maggiore probabilità di sviluppare ipofenilalaninemia. I pazienti con titoli anticorpali più elevati avevano necessità di dosi maggiori per superare la clearance e ottenere una riduzione della fenilalanina ematica. Tuttavia, in considerazione della notevole variabilità dei titoli anticorpali tra i pazienti, nessun titolo anticorpale specifico era predittivo della dose di pegvaliase necessaria per raggiungere una riduzione sostanziale della fenilalanina ematica o per lo sviluppo di ipofenilalaninemia.

Durante le fasi iniziali del trattamento (meno di 6 mesi dalla somministrazione di Palynziq), quando la clearance immuno-mediata era elevata e le dosi erano basse, i pazienti con titoli anticorpali più elevati hanno ottenuto una riduzione inferiore della fenilalanina ematica. Dopo la maturazione della risposta immunitaria iniziale (oltre 6 mesi dopo la somministrazione di Palynziq) e l’aggiustamento posologico per la gestione del controllo della fenilalanina ematica nel trattamento a lungo termine, i livelli ematici medi di fenilalanina hanno continuato a diminuire nei pazienti che hanno proseguito il trattamento (vedere paragrafo 5.1). I titoli anticorpali sono rimasti stabili con il trattamento a lungo termine e gli incrementi della dose non sono stati associati a un aumento dei titoli anticorpali. Quindi, anche i livelli posologici medi si sono stabilizzati con il trattamento a lungo termine, con un effetto terapeutico duraturo.

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti pediatrici di età inferiore ai 16 anni.

Dodici pazienti (11 pazienti dello Studio 301) di età compresa tra 16 e 18 anni sono stati trattati con Palynziq. Le reazioni avverse sono state simili, per tipo e frequenza, a quelle dei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

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4.9 Sovradosaggio

Nelle sperimentazioni cliniche, sono state valutate dosi di pegvaliase fino a 150 mg/giorno senza che a seguito di queste dosi più elevate venissero identificati segni o sintomi specifici. Non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza. Per la gestione delle reazioni avverse, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti del tratto alimentare e del metabolismo, enzimi, codice ATC: A16AB19

Pegvaliase è un rAvPAL coniugato con NHS-PEG lineare da 20 kDa a un grado di sostituzione di 28 – 44 moli di polimero/moli di proteina. La massa molecolare media è di circa 1.000 kDa, di cui la porzione proteica costituisce circa 248 kDa.

Meccanismo d’azione

Pegvaliase è un enzima fenilalanina ammoniaca liasiPEGilato ricombinante che converte la fenilalanina in ammoniaca e acido trans- cinnamico, che vengono prevalentemente eliminati dal metabolismo epatico.

Efficacia e sicurezza clinica

Gli effetti di Palynziq nel trattamento della PKU nei pazienti affetti da fenilchetonuria sono stati dimostrati nello Studio 301, uno studio in aperto per iniziare il trattamento con Palynziq, e nello Studio 302, uno studio di follow-on per la valutazione dell’efficacia.

Studio 301: inizio del trattamento (induzione e titolazione)

Lo Studio 301 è uno studio in aperto randomizzato (1:1), multicentrico, condotto su pazienti affetti da PKU per valutare la sicurezza e la tollerabilità di Palynziq auto-somministrato in un regime di trattamento di induzione/tito­lazione/mante­nimento. I 261 pazienti arruolati erano di età compresa tra 16 e 55 anni (media: 29 anni) e avevano una fenilalanina ematica media basale

di 1.233 micromol/L. All’inizio del trattamento, 253 (97%) pazienti avevano un controllo inadeguato della fenilalanina ematica (livelli ematici di fenilalanina superiori a 600 micromol/L) e 8 pazienti avevano livelli ematici di fenilalanina inferiori o pari a 600 micromol/L. I pazienti precedentemente trattati con sapropterina dovevano sospendere il trattamento almeno 14 giorni prima della prima dose di Palynziq. Al basale, 149 (57%) pazienti stavano ricevendo parte dell’apporto proteico totale da alimenti medici e 41 pazienti su 261 (16%) seguivano un’alimentazione a contenuto limitato di fenilalanina (definiti come soggetti che ricevevano oltre il 75% dell’apporto proteico totale da alimenti medici). I pazienti hanno iniziato il trattamento con Palynziq con un regime di induzione (2,5 mg una volta alla settimana per 4 settimane) e sono stati titolati in maniera graduale (aumento della dose e della frequenza) fino a raggiungere la dose bersaglio randomizzata di 20 mg una volta al giorno o 40 mg una volta al giorno. La durata della titolazione è stata variabile tra i pazienti ed era basata sulla tollerabilità dei singoli pazienti (fino a 30 settimane). Per questo studio, il periodo di mantenimento era definito come almeno 3 settimane di somministrazione alla dose randomizzata di 20 mg o 40 mg una volta al giorno.

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Dei 261 pazienti arruolati, 195 (75%) hanno raggiunto la dose di mantenimento randomizzata (103 pazienti nel braccio di 20 mg una volta al giorno, 92 pazienti nel braccio di 40 mg una volta al giorno). I pazienti nel braccio randomizzato di 20 mg una volta al giorno hanno raggiunto la dose di mantenimento dopo un periodo di tempo mediano di 10 settimane (intervallo: da 9 a 29 settimane) e i pazienti nel braccio di 40 mg una volta al giorno hanno raggiunto la dose di mantenimento dopo un periodo di tempo mediano di 11 settimane (intervallo: da 10 a 33 settimane). Dei 261 pazienti arruolati nello Studio 301, 152 pazienti hanno proseguito fino al periodo di eleggibilità dello Studio 302, mentre 51 pazienti sono passati direttamente dallo Studio 301 al periodo di estensione a lungo termine dello Studio 302.

Studio 302: valutazione dell’efficacia

Lo Studio 302 era uno studio di follow-on (dello Studio 301) e comprendeva: un periodo di eleggibilità in aperto; un periodo di sperimentazione con sospensione randomizzata (RDT) in doppio cieco, controllata con placebo e un periodo di estensione in aperto a lungo termine.

Periodo di eleggibilità

Complessivamente, 164 pazienti trattati in precedenza con Palynziq (152 pazienti nello

Studio 301 e 12 pazienti in altre sperimentazioni su Palynziq) hanno continuato il trattamento fino a 13 settimane.

Dei 164 pazienti inclusi nel periodo di eleggibilità dello Studio 302, 86 hanno soddisfatto il criterio di eleggibilità (raggiungimento di almeno il 20% di riduzione della fenilalanina ematica media dal basale pre-trattamento alla dose randomizzata entro 13 settimane) e sono passati alla RDT, 12 pazienti hanno sospeso il trattamento e 57 pazienti non sono stati inclusi nella RDT e hanno continuato il trattamento con Palynziq nel periodo di estensione a lungo termine dello Studio 302, dove hanno potuto aumentare la dose.

Periodo di sperimentazione con sospensione randomizzata (RDT)

Nella RDT in doppio cieco, controllata con placebo, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a continuare il trattamento alla posologia randomizzata (20 mg/giorno o 40 mg/giorno) oppure a ricevere un placebo corrispondente per 8 settimane.

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L'endpoint primario era la variazione dei livelli ematici di fenilalanina dal basale della RDT alla Settimana 8 della RDT. I pazienti trattati con Palynziq sono stati in grado di mantenere le riduzioni della fenilalanina ematica rispetto ai pazienti trattati con placebo, i cui livelli ematici di fenilalanina sono tornati ai livelli basali pre-trattamento dopo 8 settimane (p <0,0001, vedere Tabella 3).

Tabella 3. Variazione della media dei minimi quadrati della concentrazione ematica di fenilalanina (micromol/L) dal basale della RDT alla Settimana 8 della RDT in pazienti affetti da PKU (Studio 302)

1 Livello ematico di fenilalanina prima dellֹ’inizio del trattamento con Palynziq.

2 In base al metodo del modello misto per misure ripetute (MMRM), con braccio di trattamento, visita e interazione braccio di trattamento-visita (il profilo temporale delle variazioni della fenilalanina ematica viene valutato separatamente per ciascun braccio di trattamento) come fattori di aggiustamento della concentrazione ematica basale di fenilalanina.

³ Nove pazienti dei bracci di trattamento con Palynziq (20 mg/giorno o 40 mg/giorno) sono stati esclusi dall’analisi della Settimana 8: 4 pazienti non hanno portato a termine la RDT a causa di eventi avversi (1 paziente ha sospeso il trattamento e 3 pazienti sono passati al periodo di estensione a lungo termine) e gli altri 5 pazienti non sono stati sottoposti alla valutazione della fenilalanina entro la finestra per la Settimana 8 (dal Giorno 43 al Giorno 56).

4 Cinque pazienti dei bracci di trattamento con placebo (20 mg/giorno o 40 mg/giorno) sono stati esclusi dall’analisi della Settimana 8:

1 paziente non ha portato a termine la RDT a causa di evento avverso ed è passato al periodo di estensione a lungo termine e gli altri 4 pazienti non sono stati sottoposti alla valutazione della fenilalanina entro la finestra per la Settimana 8 (dal Giorno 43 al Giorno 56).

Durante questo periodo sono stati valutati anche i sintomi di disattenzione e umore. Durante questo periodo di 8 settimane, non sono state osservate differenze nell’attenzione e nell’umore tra i pazienti randomizzati al placebo e quelli randomizzati a Palynziq.

Periodo di estensione a lungo termine

I pazienti hanno continuato il trattamento con Palynziq nel periodo di estensione in aperto a lungo termine e la dose è stata aggiustata (5, 10, 20, 40 e 60 mg/giorni) dal medico per ottenere ulteriori riduzioni di fenilalanina ematica e mantenere i livelli di fenilalanina raggiunti in precedenza.

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Esperienza di trattamento generale dello Studio 301 e Studio 302

Alla data di completamento degli studi, 188 pazienti su 261 sono stati trattati per almeno 1 anno, 4 pazienti hanno portato a termine il trattamento e 69 lo hanno sospeso nel primo anno. Di questi 188 pazienti, 165 sono stati trattati per almeno 2 anni, 22 pazienti hanno sospeso il trattamento nel secondo anno e 9 lo hanno sospeso dopo 2 anni. Dei 100 pazienti che hanno sospeso il trattamento, 40 lo hanno sospeso a causa di un evento avverso, 29 pazienti per propria decisione, 10 per decisione del medico e 21 per altri motivi (per es. perdita al follow-up, gravidanza o deviazione dal protocollo).

I risultati di efficacia nel tempo sono presentati nella Tabella 4 e nella Figura 1.

Livelli di fenilalanina nel tempo

I livelli ematici medi di fenilalanina si sono ridotti da 1.233 micromol/L al basale a 565 micromol/L al Mese 12 (n=164) e a 333 micromol/L al Mese 24 (n=89); queste riduzioni dei livelli ematici medi di fenilalanina sono stati mantenuti fino al Mese 36 (371 micromol/L; n=84) (vedere Tabella 4 e Figura 1). La variazione mediana rispetto al basale è risultata di –634 micromol/L al Mese 12, –968 micromol/L al Mese 24 e – 895 micromol/L al Mese 36.

Disattenzione di ADHD e confusione di PKU-POMS nel tempo

I sintomi di disattenzione sono stati valutati utilizzando la sottoscala di disattenzione della scala di classificazione del disturbo di deficit d’attenzione e iperattività (ADHD-RS IV) valutata dallo sperimentatore. La sottoscala di disattenzione ADHD-RS IV va da 0 a 27, dove i punteggi più elevati indicano un grado maggiore di compromissione e un valore inferiore a 9 indica che il paziente è asintomatico (ovvero ha un punteggio che rientra nell’intervallo normale). I risultati della sottoscala di disattenzione di ADHD nel tempo sono riportati nella Tabella 4. La riduzione media (che suggerisce un miglioramento) rispetto alla disattenzione valutata al basale con la scala ADHD-RS è risultata superiore alla differenza minima clinicamente importante (MCID) per gli adulti con ADHD (definita come una riduzione di almeno 5,2) al Mese 18 (n=168; una riduzione di 5,3), al Mese 24 (n=159; una riduzione di 5,9) e al Mese 36 (n=142; una riduzione di 6,6). Nei pazienti con punteggi basali di disattenzione di ADHD >9 (che suggeriscono sintomi di disattenzione al basale), la riduzione media del punteggio di disattenzione di ADHD rispetto al basale (che suggerisce un miglioramento) è risultata superiore alla MCID stimata per gli adulti affetti da ADHD al Mese 12 (n=80; una riduzione di 7,8), al Mese 18 (n=78; una riduzione di 8,9), al Mese 24 (n=76; una riduzione di 9,6) e al Mese 36 (n=66; una riduzione di 10,7).

I sintomi relativi all’umore (domini di confusione, stanchezza, depressione, tensione-ansia, vigore e collera) sono stati valutati utilizzando lo strumento POMS (Profile of Mood States, profilo degli stati dell’umore) modificato per essere specifico per la PKU (PKU-POMS). La sottoscala di confusione dello strumento PKU-POMS (che va da 0 a 12 punti, dove i punteggi più elevati indicano un grado maggiore di compromissione) è stata considerata più sensibile ai cambiamenti dei livelli ematici di fenilalanina. I risultati della sottoscala di confusione dello strumento PKU-POMS nel tempo sono mostrati nella Tabella 4. La variazione media rispetto al punteggio basale sulla sottoscala di confusione dello strumento PKU-POMS (che suggerisce un miglioramento) è risultata superiore alla MCID (definita come una riduzione di almeno 1) al Mese 12 (n=130; una riduzione di 1,6), al Mese 18 (n=123; una riduzione di 2), al Mese 24 (n=116; una riduzione di 2,2) e al Mese 36 (n=103; una riduzione di 2,2).

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Variazioni nel tempo dell’apporto proteico da alimenti normali

L’apporto proteico mediano da alimenti normali è aumentato al Mese 12 (4 g di aumento rispetto al basale), al Mese 24 (14 g di aumento rispetto al basale) e al Mese 36 (20 g di aumento rispetto al basale).

Figura 1. Livelli medi (ES) di fenilalanina nel tempo

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1 I valori post-basali di fenilalanina sono stati mappati alla visita mensile più vicina (ovvero entro una finestra di 1 mese).

2 Riflette il numero di pazienti che hanno raggiunto il punto temporale

(Mese 12/Mese 18/Mese 24/Mese 36) del trattamento alla data di cut-off dei dati e sono stati sottoposti a una valutazione programmata della fenilalanina per tale punto temporale.

³ I valori post-basali di disattenzione di ADHD/confusione PKU-POMS sono stati mappati alla visita trimestrale più vicina (ovvero entro una finestra di 3 mesi).

4 La variazione rispetto al basale è stata basata sui soggetti con misurazioni disponibili in entrambi i punti temporali. Non tutti i soggetti disponevano di un punteggio basale di disattenzione di ADHD e un punteggio di confusione POMS all’inizio dello studio.

Dei 253 pazienti che presentavano un controllo inadeguato della fenilalanina ematica (livelli ematici di fenilalanina superiori a 600 micromol/L al basale nello Studio 301:

Impatto della riduzione della fenilalanina ematica sulla disattenzione di ADHD e sulla confusione PKU-POMS

Un’analisi delle sottoscale di disattenzione di ADHD e di confusione PKU-POMS per quanto riguarda la variazione della fenilalanina ematica rispetto ai quartili basali ha mostrato che i pazienti con le riduzioni più marcate della fenilalanina hanno presentato i miglioramenti maggiori nelle sottoscale di disattenzione di ADHD e di confusione PKU-POMS.

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti pediatrici di età inferiore ai 16 anni.

Dei 261 pazienti inclusi nello Studio 301, 11 erano di età compresa tra 16 e 18 anni alla data dell’arruolamento. Tutti gli 11 pazienti presentavano un controllo inadeguato della fenilalanina ematica (livelli ematici di fenilalanina superiori a 600 micromol/L) al basale. Questi pazienti sono stati trattati in questo studio con lo stesso regime di induzione/tito­lazione/mante­nimento dei pazienti di età pari e superiore a 18 anni. La variazione media (DS) rispetto al basale è risultata di 20 (323) micromol/L al Mese 12 (n=9), –460 (685) micromol/L al Mese 24 (n=5) e –783 (406) micromol/L al Mese 36 (n=5). Degli 11 pazienti inizialmente arruolati nello Studio 301, 3 pazienti hanno raggiunto livelli ematici di fenilalanina ≤600 micromol/L entro 12 mesi, 7 pazienti hanno raggiunto questa soglia entro 24 mesi e 8 pazienti l’hanno raggiunta entro 36 mesi.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Palynziq in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’iperfeni­lalaninemia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Pegvaliase è un enzima fenilalanina ammoniaca liasiPEGilato ricombinante (rAvPAL), derivato dal cianobatterio Anabaena variabilis espresso nell’Escherichia coli. La PEGilazione di rAvPAL ha lo scopo di ridurre il riconoscimento immunitario della proteina batterica rAvPAL e di aumentare l’emivita.

La farmacocinetica di pegvaliase mostra un’elevata variabilità inter-paziente e intra-paziente a causa dell’eterogeneità della risposta immunitaria nei pazienti adulti affetti da PKU. La risposta immunitaria influisce sulla clearance e sul tempo di raggiungimento dello stato stazionario. La risposta immunitaria si stabilizza in 6 – 9 mesi di trattamento totale.

Assorbimento

Dopo una singola dose sottocutanea (0,01, 0,03 o 0,1 mg/kg), pegvaliase viene assorbito lentamente con un tmax mediano di 3,5 – 4 giorni (intervallo individuale da 2,5 a 7 giorni). Le diverse sedi di iniezione nel corpo (vedere paragrafo 4.2) non influiscono sulla biodisponibilità. La biodisponibilità assoluta nell’uomo non è nota.

Distribuzione

La media (DS) del volume di distribuzione apparente (Vz/F) allo stato stazionario dopo dosi da 20 mg e da 40 mg era rispettivamente di 26,4 L (64,8 L) e 22,2 L (19,7 L).

Biotrasformazione

Si prevede che, dopo la captazione cellulare, il metabolismo della fenilalanina ammoniaca liasi (PAL) avvenga attraverso vie cataboliche e l’enzima venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi; la molecola PEG è stabile dal punto di visto metabolico e si prevede che venga separata dalla proteina PAL ed eliminata primariamente per filtrazione renale.

Eliminazione

Dopo dosi ripetute, pegvaliase viene eliminato primariamente da meccanismi immuno-mediati. Negli studi clinici, gli anticorpi anti-PAL, anti-PEG e anti-pegvaliase sono stati identificati prevalentemente come IgG e IgM. Sono stati inoltre osservati titoli relativamente bassi di IgE. Nella fase di mantenimento del trattamento, si prevede che lo stato stazionario venga raggiunto da 4 a 24 settimane dopo l’inizio della dose di mantenimento. L’emivita media (DS) a 20 mg e a 40 mg è stata rispettivamente di 47,3 ore (41,6 ore) e 60,2 ore (44,6 ore). I singoli valori dell’emivita variano da 14 a 132 ore. Si prevede che la molecola PEG venga eliminata primariamente per filtrazione renale.

Linearità/Non linearità

Durante l’aumento della dose da 20 mg/giorno a 40 mg/giorno e da 40 mg/giorno a 60 mg/giorno, è stato osservato un maggiore aumento dell’esposizione, proporzionale alla dose.

Popolazioni particolari

L’analisi dei dati relativi alla concentrazione di pegvaliase ottenuti dalle sperimentazioni cliniche hanno indicato che il peso corporeo, il sesso e l’età non determinavano un effetto degno di nota sulla farmacocinetica di pegvaliase. Non sono stati effettuati studi clinici per valutare l’effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di pegvaliase.

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Relazione esposizione-effetto

Un’analisi farmacocineti­ca/farmacodina­mica condotta in base ai dati della Fase III ha dimostrato una relazione inversa tra esposizione a pegvaliase e risposta a fenilalanina, che potrebbe essere influenzata dall’apporto di fenilalanina alimentare. Con concentrazioni plasmatiche Ctrough di pegvaliase < 10.000 ng/mL, i pazienti con una maggiore assunzione di fenilalanina alimentare tendono a mostrare livelli ematici di fenilalanina più elevati rispetto ai pazienti con la stessa concentrazione Ctrough e una minore assunzione di fenilalanina alimentare, a suggerire una saturazione dell’enzima (ovvero rAvPAL). Con concentrazioni Ctrough ≥10.000 ng/mL, la maggior parte dei livelli ematici di fenilalanina (97%) è ≤30 micromol/L anche quando l’assunzione di fenilalanina alimentare è elevata. Pertanto è necessario valutare una riduzione della dose di pegvaliase in pazienti che manifestano ipofenilalaninemia nonostante livelli appropriati di assunzione di proteine (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Riduzioni dose-dipendenti del guadagno ponderale, attribuite a livelli plasmatici di fenilalanina ridotti fino a livelli inferiori alla norma in animali normali (scimmie, ratti e conigli), sono state osservate in studi di tossicità a dosi singole e a dosi ripetute, nonché in studi di tossicità della riproduzione e dello sviluppo condotti con pegvaliase. La riduzione della fenilalanina plasmatica e la riduzione del guadagno ponderale sono risultate reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Nelle scimmie cynomolgus, lֹ’incidenza e la gravità dell’infiammazione arteriosa erano dose-dipendenti e sono state osservate in un’ampia gamma di organi e tessuti alle esposizioni clinicamente rilevanti negli studi di tossicità a dosi ripetute di 4 e 39 settimane. L’infiammazione arteriosa osservata in questi studi ha interessato piccole arterie e arteriole in un’ampia gamma di organi e tessuti e nelle sedi di iniezione sottocutanea. L’arterite è stata attribuita alla risposta immuno-mediata associata alla somministrazione cronica della proteina estranea agli animali. L’infiammazione vascolare osservata in questi studi è risultata reversibile con l’interruzione del trattamento.

Nei ratti è stata osservata vacuolizzazione dose-dipendente attribuita al trattamento con pegvaliase a esposizioni clinicamente rilevanti in più organi e tessuti negli studi di tossicità a dosi ripetute di 4 e 26 settimane condotti nei ratti, ma non nelle scimmie cynomolgus. Non è stata osservata vacuolizzazione nel cervello. I vacuoli sviluppatisi in tutti i tessuti, fatta eccezione per i reni, si sono risolti o si sono ridotti entro la fine del periodo di recupero, a suggerire una reversibilità parziale. La vacuolizzazione osservata in questi studi non era associata a nessuna tossicità d’organo correlata, come determinato dall’analisi chimico-clinica/esame delle urine e dall’analisi istopatologica. La significatività clinica di queste osservazioni e delle conseguenze funzionali non è nota.

Gli effetti avversi di pegvaliase sulla riproduzione e sullo sviluppo dei ratti e dei conigli sono stati dose-dipendenti e hanno incluso tasso di impianto ridotto, dimensione inferiore della cucciolata, minore peso fetale e aumento delle alterazioni fetali. Ulteriori osservazioni nei conigli hanno incluso aumento degli aborti spontanei, malformazioni fetali e mortalità embrio-fetale. Questi effetti si sono verificati in presenza di tossicità nella madre (riduzione del peso corporeo, riduzione del peso ovarico e riduzione del consumo di cibo) ed erano associati a una fenilalanina ematica marcatamente ridotta nella madre, fino a livelli inferiori alla norma in animali senza PKU. Il contributo della deplezione materna di fenilalanina all’incidenza di effetti sullo sviluppo embrio-fetale non è stato valutato.

Nello studio peri/post-natale, pegvaliase ha determinato una riduzione del peso dei piccoli, della dimensione della cucciolata e della sopravvivenza della prole durante l’allattamento e ha ritardato la maturazione sessuale della prole quando è stato somministrato giornalmente ai ratti a una dose sottocutanea di 20 mg/kg. Gli effetti sulla prole erano associati alla tossicità nella madre.

Non sono stati condotti studi a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno o studi per valutare il potenziale mutageno di pegvaliase. In base al suo meccanismo d’azione, non si prevede che pegvaliase sia tumorigeno.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Trometamolo

Trometamolo cloridrato

Cloruro di sodio

Acido trans -cinnamico

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

2 anni

Palynziq può essere conservato nel suo vassoio sigillato fuori dal frigorifero (a temperatura inferiore a 25 °C) per un singolo periodo massimo di 30 giorni, proteggendolo dalle fonti di calore. Dopo essere stato tolto dal frigorifero, il prodotto non deve essere nuovamente refrigerato.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Per ulteriori informazioni sulla conservazione fuori dal frigorifero (a temperatura inferiore a 25 °C), vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita da 1 mL, in vetro borosilicato di Tipo I, dotata di un ago in acciaio inossidabile da 26 gauge, dispositivo di protezione dell’ago, asta dello stantuffo in polipropilene e tappo della siringa in gomma clorobutilica con rivestimento in fluoropolimero. La protezione automatica dell’ago è costituita da una protezione dell’ago in policarbonato trasparente e una molla in acciaio inossidabile all’interno della protezione dell’ago. Dopo l’iniezione, la molla si espande determinando la copertura dell’ago da parte della sua protezione.

Siringa preriempita da 2,5 mg (stantuffo bianco):

Ogni scatola contiene 1 siringa preriempita.

Siringa preriempita da 10 mg (stantuffo verde):

Ogni scatola contiene 1 siringa preriempita.

Siringa preriempita da 20 mg (stantuffo azzurro):

Ogni scatola contiene 1 o 10 siringhe preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Dopo l’iniezione, l’ago si ritrae automaticamente nella sua protezione che lo copre in modo sicuro.

Le istruzioni per la preparazione e la somministrazione di Palynziq sono riportate nel foglio illustrativo.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1362/001 1 x siringa preriempita da 2,5 mg

EU/1/19/1362/002 1 x siringa preriempita da 10 mg

EU/1/19/1362/003 1 x siringa preriempita da 20 mg

EU/1/19/1362/004 10 x siringhe preriempite da 20 mg

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 03 maggio 2019

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

MM/YYYY

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

Irlanda

P43 R298

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Documento reso disponibile da AIFA il 19/10/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZA­ZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)

BioMarin Pharmaceutical Inc.

Galli Drive Facility

46 Galli Drive

Novato

CA 94949

Stati Uniti

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

Irlanda

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

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Il RMP aggiornato deve essere presentato:

Prima dell’immissione in commercio in ogni Stato Membro, il titolare dell’AIC deve concordare con l’autorità nazionale competente il contenuto e il formato del programma educativo, compresi mezzi di comunicazione, modalità di distribuzione e qualsiasi altro aspetto del programma.

Il titolare dell’AIC garantirà che in ogni Stato Membro in cui verrà commercializzato Palynziq, tutti gli operatori sanitari, i pazienti, le persone che prestano le cure e gli osservatori che si prevede prescrivano, utilizzino o supervisionino la somministrazione di Palynziq abbiano accesso/ricevano il seguente materiale educativo: