PACLITAXEL SANDOZ GMBH - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di paclitaxel.

Un flaconcino da 5 ml contiene 30 mg di paclitaxel.

Un flaconcino da 16,7 ml contiene 100 mg di paclitaxel.

Un flaconcino da 25 ml contiene 150 mg di paclitaxel.

Un flaconcino da 50 ml contiene 300 mg di paclitaxel.

Un flaconcino da 100 ml contiene 600 mg di paclitaxel.

Eccipienti

Etanolo anidro (401,7 mg/ml), olio di ricino poliossilato (macrogolglicerolo ricinoleato) (522,4 mg/ml).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Paclitaxel 6 mg/ml è una soluzione viscosa trasparente, da incolore a un colore lievemente giallo.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Carcinoma ovarico

Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml è indicato per il trattamento delle pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato o con carcinoma residuo (>1 cm) dopo laparotomia iniziale, in combinazione con cisplatino.

Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico, Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml è indicato per il trattamento del carcinoma ovarico metastatico dopo il fallimento della terapia standard contenente platino.

Carcinoma mammario

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Nell’ambito del trattamento adiuvante, Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml è indicato per il trattamento delle pazienti con carcinoma mammario con linfonodi positivi dopo terapia con antraciclina e ciclofosfamide (AC). Il trattamento adiuvante con Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml deve essere considerato come un’alternativa alla prosecuzione della terapia con AC.

Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml è indicato per il trattamento iniziale del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico in combinazione con un’antraciclina, nelle pazienti per le quali è idonea la terapia con antraciclina, o con trastuzumab, nelle pazienti che sovraesprimono HER-2 a un livello 3+, determinato dall’immunois­tochimica, e per le quali un’antraciclina non è idonea (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1).

In monoterapia, Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml è indicato per il trattamento del carcinoma mammario metastatico nelle pazienti per le quali la terapia standard con l’antraciclina non è stata efficace o applicabile.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato

Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml, in combinazione con cisplatino, è indicato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) nei pazienti che non possono essere sottoposti a intervento chirurgico potenzialmente curativo e/o a radioterapia.

Sarcoma di Kaposi correlato ad AIDS

Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml è indicato per il trattamento dei pazienti con Sarcoma di Kaposi (SK) correlato ad AIDS in stadio avanzato per i quali una precedente terapia con l’antraciclina liposomiale non è stata efficace.

I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati; nel paragrafo 5.1 è illustrato un riassunto degli studi rilevanti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un oncologo qualificato in unità specializzate nella somministrazione di agenti citotossici (vedere il paragrafo 6.6).

Prima di ricevere Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml tutti i pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici e H2 antagonisti, per esempio:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

*8–20 mg per i pazienti affetti da SK

o un equivalente antistaminico, per esempio clorfeniramina.

Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione vedere il paragrafo 6.6. Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml deve essere somministrato per via endovenosa attraverso un filtro in linea con una membrana microporosa ≤0,22 µm (vedere il paragrafo 6.6).

Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico

Sebbene siano in fase di studio altri regimi posologici, si raccomanda un regime di combinazione con Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml e cisplatino. In base alla durata dell’infusione, si raccomandano due dosi di Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml: paclitaxel 175 mg/m² somministrato per via endovenosa nell’arco di 3 ore, seguito da cisplatino a una dose di 75 mg/m² ogni tre settimane o paclitaxel 135 mg/m², per infusione di 24 ore, seguito da cisplatino 75 mg/m², con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere il paragrafo 5.1).

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico

La dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m² somministrata nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli.

Chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario

La dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m² somministrata nell’arco di 3 ore ogni 3 settimane per quattro cicli, dopo terapia con AC.

Chemioterapia di prima linea del carcinoma mammario

Quando viene usato in combinazione con la doxorubicina (50 mg/m²), Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata del paclitaxel è 220 mg/m² somministrata per via endovenosa nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere i paragrafi 4.5. e 5.1).

Quando viene usato in combinazione con il trastuzumab, la dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m² somministrata per via endovenosa nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere il paragrafo 5.1). L’infusione con Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml può essere iniziata il giorno seguente la somministrazione della prima dose del trastuzumab o subito dopo la somministrazione delle dosi successive del trastuzumab, se la dose precedente del trastuzumab è stata ben tollerata (per la posologia dettagliata del trastuzumab vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab).

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma mammario

La dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m² somministrata nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli.

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Trattamento di CPNPC in stadio avanzato

La dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m² somministrata nell’arco di 3 ore, seguita dalla somministrazione di cisplatino 80 mg/m², con un intervallo di 3 settimane tra i cicli.

Trattamento di SK correlato ad AIDS

La dose raccomandata di paclitaxel è 100 mg/m² somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 3 ore ogni due settimane.

Le dosi successive di Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml devono essere somministrate in base alla tollerabilità del singolo paziente.

Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml non deve essere somministrato di nuovo finché la conta dei neutrofili non sia ≥1500/mm3 (≥1000/mm3 per pazienti affetti da SK) e la conta piastrinica non sia ≥100.000/mm3 (≥75.000/mm3 per i pazienti affetti da SK). I pazienti che manifestano neutropenia grave (conta dei neutrofili <500/mm3 per una settimana o più) o neuropatia periferica grave devono ricevere una dose ridotta del 20% per i cicli successivi (25% per i pazienti affetti da SK – vedere il paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

I dati disponibili sono inadeguati per raccomandare modifiche di dosaggio nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con il paclitaxel.

Uso pediatrico

A causa della mancanza di dati relativi alla sicurezza e all’efficacia, l’uso del paclitaxel non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al paclitaxel o a uno qualsiasi degli eccipienti, in particolare macrogolglicerolo ricinoleato (vedere il paragrafo 4.4).

Il paclitaxel non deve essere usato nei pazienti con neutrofili al basale <1500/mm3 (<1000/mm3 per i pazienti affetti da SK).

Pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con il paclitaxel (vedere il paragrafo 4.4).

Paclitaxel è controindicato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

In caso di SK, il paclitaxel è anche controindicato nei pazienti con infezioni concomitanti gravi e incontrollate.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici antitumorali. Poiché si possono

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verificare significative reazioni di ipersensibilità, deve essere disponibile un’adeguata attrezzatura di supporto.

Data la possibilità di stravaso, si consiglia di monitorare attentamente la sede di infusione durante la somministrazione del farmaco per rilevare eventuali infiltrazioni.

I pazienti devono essere pre-trattati con corticosteroidi, antistaminici e H2 antagonisti (vedere il paragrafo 4.2).

Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml deve essere somministrato prima di cisplatino, quando i due farmaci sono usati in combinazione (vedere il paragrafo 4.5).

In <1% dei pazienti che hanno ricevuto Paclitaxel dopo un adeguato pre-trattamento si sono verificate significative reazioni di ipersensibilità , caratterizzate da dispnea e ipotensione, che richiedono trattamento, angioedema e orticaria generalizzata. Queste reazioni sono probabilmente istamina-mediate. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità l’infusione di Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml deve essere interrotta immediatamente, deve essere istituita una terapia sintomatica e il paziente non deve essere nuovamente sottoposto al trattamento con il farmaco.

L’effetto tossico dose limitante è la soppressione del midollo osseo (principalmente neutropenia). Deve essere istituito un frequente monitoraggio della conta ematica. I pazienti non devono essere nuovamente sottoposti a trattamento fino alla ricostituzione del livello dei neutrofili a ≥1500/mm3 (≥1000/mm3 per pazienti affetti da SK) e fino alla ricostituzione del livello delle piastrine a ≥100.000/mm3 (≥75.000/mm3 per i pazienti affetti da SK). Nello studio clinico su SK la maggioranza dei pazienti riceveva il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

I pazienti con compromissione epatica possono essere ad aumentato rischio di tossicità, in particolare mielosoppressione di grado 3–4. Non vi è alcuna prova che la tossicità del paclitaxel aumenti quando il medicinale viene somministrato come infusione di 3 ore ai pazienti con funzione epatica lievemente anormale. Quando il paclitaxel viene somministrato come infusione più lunga, nei pazienti affetti da compromissione epatica da moderata a grave si può osservare una mielosoppressione più marcata. I pazienti devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di mielosoppressione profonda (vedere il paragrafo 4.2). Sono disponibili dati inadeguati per raccomandare variazioni del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere il paragrafo 5.2).

Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave colestasi al basale. I pazienti con grave compromissione epatica non devono essere trattati con il paclitaxel.

Con Paclitaxel somministrato in monoterapia sono state raramente segnalate gravi anomalie nella conduzione cardiaca. Se i pazienti sviluppano significative anomalie nella conduzione durante la somministrazione del paclitaxel deve essere istituita una terapia appropriata e durante la successiva terapia con il paclitaxel deve essere effettuato un monitoraggio cardiaco continuo. Durante la somministrazione del paclitaxel sono state

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osservate ipotensione, ipertensione e bradicardia; i pazienti sono in genere asintomatici e di solito non richiedono alcun trattamento. Si raccomanda il monitoraggio frequente dei parametri vitali, in particolare durante la prima ora di infusione del paclitaxel. I gravi eventi cardiovascolari sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con CPNPC rispetto a quelle con carcinoma mammario od ovarico. Nel corso dello studio clinico su AIDS-SK è stato osservato un singolo caso di insufficienza cardiaca correlato al paclitaxel.

Quando Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml viene usato in combinazione con la doxorubicina o il trastuzumab per il trattamento iniziale del carcinoma mammario metastatico, si deve prestare attenzione al monitoraggio della funzione cardiaca. Quando sono candidati al trattamento con Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml in queste combinazioni, i pazienti devono sottoporsi ad accertamenti cardiaci di base, inclusa anamnesi, esame fisico, ECG, ecocardiogramma e/o scansione MUGA. La funzione cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (per esempio ogni tre mesi). Il monitoraggio può aiutare a identificare i pazienti che sviluppano disfunzioni cardiache e il medico curante deve valutare attentamente la dose cumulativa (mg/m²) di antraciclina somministrata nell’ambito delle decisioni relative alla frequenza degli accertamenti sulla funzione ventricolare. Quando gli esami indicano un deterioramento della funzione cardiaca, anche asintomatico, il medico curante deve valutare con attenzione i benefici clinici di un ulteriore terapia rispetto alla potenziale insorgenza di danni cardiaci, compreso un potenziale danno irreversibile. In caso di ulteriore trattamento, il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere più frequente (per esempio ogni 1–2 cicli). Per maggiori dettagli vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab o doxorubicina.

Sebbene l’insorgenza di neuropatia periferica sia frequente, lo sviluppo di sintomi gravi è raro. Nei casi gravi si raccomanda una riduzione della dose pari al 20% (25% per i pazienti affetti da SK) per tutti i cicli successivi del paclitaxel. Nei pazienti con CPNPC e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con terapia di prima linea la somministrazione del paclitaxel come infusione di 3 ore in combinazione con il cisplatino ha determinato una maggiore incidenza di neurotossicità grave rispetto sia al paclitaxel in monoterapia sia alla ciclofosfamide seguito dal cisplatino.

È necessario prestare particolare attenzione per evitare l’applicazione intra-arteriosa del paclitaxel poiché, negli studi condotti sugli animali per la tollerabilità locale, in seguito all’applicazione intra-arteriosa sono state osservate gravi reazioni tissutali.

Usato in combinazione con una terapia radiante del polmone, indipendentemente dall’ordine cronologico, il paclitaxel può contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale.

In casi rari, inclusi casi di pazienti non trattati in concomitanza con antibiotici, è stata segnalata colite pseudomembranosa. Questa reazione deve essere tenuta in

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considerazione nella diagnosi differenziale dei casi di diarrea grave o persistente insorta durante o subito dopo il trattamento con il paclitaxel.

Nei pazienti affetti da SK la mucosite grave è rara. Se si verificano reazioni gravi, la dose di paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

Questo prodotto medicinale contiene macrogolglicerolo ricinoleato, che può causare gravi reazioni allergiche.

Poiché Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione contiene etanolo (401,7 mg/ml), è necessario prendere in considerazione l’eventualità di effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) e di effetti di altro genere.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il regime di somministrazione del paclitaxel raccomandato nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico prevede la somministrazione del paclitaxel prima del cisplatino. Quando il paclitaxel viene somministrato prima del cisplatino, il profilo di sicurezza del paclitaxel è coerente con quello riportato per l’impiego in monoterapia. Quando il paclitaxel è stato somministrato dopo il cisplatino, le pazienti hanno manifestato una mielosoppressione più profonda e una diminuzione di circa il 20% della clearance del paclitaxel. Le pazienti trattate con il paclitaxel e il cisplatino possono essere maggiormente esposte al rischio di insufficienza renale rispetto a quelle trattate con il solo cisplatino per i tumori ginecologici.

Poiché quando il paclitaxel e la doxorubicina vengono somministrati a distanza di tempo ravvicinata l’eliminazione dells doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può risultare ridotta, per il trattamento iniziale del carcinoma mammario metastatico il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere il paragrafo 5.2).

Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e 3A4 del citocromo P450 (vedere il paragrafo 5.2). Studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel, mediato dal CYP2C8 a 6α-idrossipaclitaxel, è la principale via metabolica nei soggetti umani. La somministrazione concomitante del ketoconazolo, un noto e potente inibitore del CYP3A4, non inibisce l’eliminazione del paclitaxel nei pazienti; entrambi i medicinali possono pertanto essere somministrati contemporaneamente, senza la necessità di aggiustamenti posologici.

I dati supplementari relativi alle potenziali interazioni tra farmaci tra il paclitaxel e altri substrati/inibitori di CYP3A4 sono limitati. È pertanto necessario usare cautela nella somministrazione del paclitaxel in concomitanza con medicinali che notoriamente inibiscono (per esempio eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) o inducono (per esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) il CYP 2C8 o 3A4.

La clearance del paclitaxel non è influenzata dal pre-trattamento con la cimetidina.

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Studi condotti su pazienti affetti da SK che stavano assumendo in concomitanza altri farmaci suggeriscono che la clearance sistemica del paclitaxel sia significativamente inferiore in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non in presenza di indinavir. I dati disponibili in merito alle interazioni con altri inibitori di proteasi sono insufficienti. Di conseguenza il paclitaxel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che ricevono inibitori di proteasi come terapia concomitante.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso del paclitaxel durante la gravidanza. Il paclitaxel ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli e di diminuire la fertilità nei ratti. Come altri farmaci citotossici, quando viene somministrato a donne in gravidanza il paclitaxel può provocare danni al feto. Pertanto il paclitaxel non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Si deve raccomandare alle pazienti potenzialmente fertili di evitare la gravidanza durante la terapia con il paclitaxel e di informare immediatamente il medico curante qualora dovesse verificarsi una gravidanza.

Fertilità

I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile, e/o i loro partner, devono utilizzare metodi contraccettivi per almeno 6 mesi dopo il trattamento con il paclitaxel.

A causa della possibilità di infertilità, prima del trattamento con il paclitaxel i pazienti di sesso maschile devono assumere informazioni relative alla crioconservazione del seme. Allattamento

Paclitaxel è controindicato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.3). Non è noto se il paclitaxel venga escreto o meno nel latte materno. L’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata della terapia.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml non ha dimostrato di interferire con la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Tuttavia si deve tenere in considerazione che Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml contiene alcool (vedere i paragrafi 4.4 e 6.1).

4.8 effetti indesiderati

Salvo altrimenti specificato, quanto segue si riferisce al database sulla sicurezza complessiva di 812 pazienti con tumori solidi trattati con il paclitaxel in monoterapia nel corso di studi clinici. Poiché la popolazione affetta da SK è molto specifica, al termine di questo paragrafo viene presentato un capitolo speciale basato su uno studio clinico con 107 pazienti.

Salvo altrimenti specificato, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono generalmente analoghe tra i pazienti che ricevono il paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, del carcinoma mammario o del CPNPC. Nessuno degli effetti tossici osservati è stato chiaramente influenzato dall’età.

In due pazienti (<1%) si è manifestata una significativa reazione di ipersensibilità con esito potenzialmente fatale (definita come ipotensione che richieda terapia, angioedema,

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distress respiratorio che richieda la terapia con broncodilatatori od orticaria generalizzata). Il 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli) ha manifestato reazioni di ipersensibilità minori. Queste reazioni minori, principalmente vampate ed eruzioni cutanee, non hanno richiesto alcun intervento terapeutico né hanno impedito la prosecuzione della terapia con il paclitaxel.

evento avverso significativo più frequente è stato la mielosoppressione. Nel 28% dei pazienti si è verificata neutropenia grave (<500 cellule/mm3), ma non associata a episodi febbrili. Solo l’1% dei pazienti ha manifestato neutropenia grave per ≥7 giorni. Nell’11% dei pazienti è stata segnalata trombocitopenia. Il 3% dei pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica <50.000/mm3 almeno una volta nel corso dello studio. Nel 64% dei pazienti è stata osservata anemia, grave (Hb <5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti. L’incidenza e la gravità dell’anemia sono correlate ai livelli basali dell’emoglobina.

Quando il paclitaxel è stato associato al cisplatino, la neurotossicità , principalmente neuropatia periferica , è sembrata essere più frequente e grave con un’infusione di 3 ore di 175 mg/m² (85% neurotossicità, 15% grave) che con un’infusione di 24 ore di 135 mg/m² (25% neuropatia periferica, 3% grave). Nei pazienti con CPNPC e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con il paclitaxel nell’arco di 3 ore seguito dal cisplatino si manifesta un apparente incremento dell’incidenza di neurotossicità grave. La neuropatia periferica si può verificare dopo il primo ciclo e può peggiorare con l’aumento dell’esposizione al paclitaxel. In alcuni casi la neuropatia periferica è stata la causa dell’interruzione del trattamento con il paclitaxel. Entro qualche mese dall’interruzione del trattamento con il paclitaxel in genere i sintomi sensoriali sono migliorati o si sono risolti. Le neuropatie pre-esistenti determinate da terapie precedenti non costituiscono una controindicazione al trattamento con il paclitaxel.

Nel 60% dei pazienti si sono manifestate artralgia o mialgia , che sono state gravi nel 13% dei casi.

Le reazioni nel sito di iniezione durante la somministrazione endovenosa possono provocare edema localizzato, dolore, eritema e indurimento; occasionalmente lo stravaso può causare cellulite. È stata segnalata abrasione e/o desquamazione cutanea, a volte correlata allo stravaso. Può anche verificarsi una decolorazione della cute. La ricomparsa di reazioni cutanee nel sito di un precedente stravaso in seguito alla somministrazione del paclitaxel in un sito differente, ossia una “recidiva”, è stata segnalata raramente. Attualmente non è noto alcun trattamento specifico per le reazioni dovute a stravaso. In alcuni casi l’insorgenza delle reazioni nella sede di iniezione è avvenuta durante un’infusione prolungata o si è manifestata con un ritardo variabile tra una settimana e 10 giorni.

La tabella seguente elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione del paclitaxel come singolo agente mediante infusione di 3 ore nel trattamento delle metastasi (812 pazienti trattati nell’ambito di studi clinici) e come segnalato nella sorveglianza post-marketing* per il paclitaxel.

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La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito viene definita sulla base della seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono elencati in ordine decrescente di gravità.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

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Patologie sistemiche e condizioni Comune : reazioni nel sito di iniezione

relative alla sede di somministrazione (compresi edema localizzato, dolore, eritema, indurimento; occasionalmente lo stravaso può causare cellulite, fibrosi e necrosi della cute) Raro : piressia, disidratazione, astenia, edema, malessere

Esami diagnostici Comune : grave aumento dei livelli di AST

(SGOT), grave aumento dei livelli di fosfatasi alcalina

Non comune : grave aumento dei livelli di bilirubina

Raro : aumento dei livelli di creatinina plasmatica

Le pazienti affette da cancro al seno che hanno ricevuto il paclitaxel dopo AC nel trattamento adiuvante hanno manifestato più tossicità neuro-sensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea rispetto alle pazienti che hanno ricevuto solo AC. Tuttavia la frequenza di questi eventi è risultata coerente con l’uso del paclitaxel come agente singolo, come riportato sopra.

Trattamento combinato

La seguente trattazione si riferisce a due studi principali per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1050 pazienti); a due studi di fase III nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico: uno in cui è stata studiata la combinazione con la doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti), un altro in cui è stata studiata la combinazione con il trastuzumab (analisi del sottogruppo pianificato paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e a due studi di fase III per il trattamento di CPNPC in stadio avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti – vedere il paragrafo 5.1).

Quando viene somministrato come infusione di 3 ore per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state segnalate come più frequenti e gravi dalle pazienti trattate con il paclitaxel seguito dal cisplatino rispetto alle pazienti trattate con la ciclofosfamide seguita dal cisplatino. La mielosoppressione è sembrata essere meno frequente e grave con il paclitaxel in infusione di tre ore seguito dal cisplatino rispetto alla ciclofosfamide seguita dal cisplatino.

Per la chemioterapia di prima linea del carcinoma mammario metastatico, neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea sono state segnalate con maggiore frequenza e in forma più grave quando il paclitaxel (220 mg/m²) è stato somministrato come infusione di 3 ore 24 ore dopo la doxorubicina (50 mg/m²) rispetto alla terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²). Nausea e vomito sono sembrati essere meno frequenti e gravi con il regime di paclitaxel (220 mg/m²)/d­oxorubicina (50 mg/m²) rispetto al regime standard FAC. L’uso di corticosteroidi può aver contribuito alla minore frequenza e gravità della nausea e del vomito nel braccio trattato con paclitaxel/do­xorubicina.

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Quando il paclitaxel è stato somministrato come infusione di 3 ore in combinazione con il trastuzumab per il trattamento di prima linea delle pazienti con carcinoma mammario metastatico, i seguenti eventi (a prescindere dal rapporto con paclitaxel o trastuzumab) sono stati segnalati più di frequente rispetto al trattamento con il paclitaxel in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezione (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), eruzione cutanea (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertonia (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesione accidentale (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%) e reazione nel sito di iniezione (7% vs 1%). Alcune di queste differenze di frequenza possono essere dovute a un aumento del numero e della durata del trattamento con la combinazione paclitaxel/tras­tuzumab rispetto a paclitaxel in monoterapia. Gli eventi gravi sono stati segnalati in percentuali simili per paclitaxel/tras­tuzumab e paclitaxel in monoterapia.

Quando la doxorubicina è stata somministrata in combinazione con il paclitaxel nel carcinoma mammario metastatico sono state osservate anomalie nella contrazione cardiaca (riduzione ≥20% della frazione di eiezione del ventricolo sinistro) nel 15% dei pazienti vs il 10% con il regime standard FAC. È stata osservata insufficienza cardiaca congestizia <1% sia nel braccio con paclitaxel/do­xorubicina sia nel braccio di trattamento standard FAC. La somministrazione del trastuzumab in combinazione con il paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con le antracicline ha determinato un aumento della frequenza e della gravità della disfunzione cardiaca rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia (Classe NYHA I/II 10% vs 0%; Classe NYHA III/IV 2% vs 1%) e in rari casi è stata associata a decesso (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab). Tranne che in questi rari casi, i pazienti hanno risposto al trattamento medico appropriato.

Nei pazienti che hanno ricevuto una radioterapia concomitante è stata segnalata polmonite da radiazione.

Sarcoma di Kaposi correlato ad AIDS

Fatta eccezione per gli effetti indesiderati ematologici ed epatici (vedere di seguito), sulla base di uno studio clinico che ha incluso 107 pazienti la frequenza e gravità degli effetti indesiderati sono generalmente analoghe tra i pazienti affetti da SK e i pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tumori solidi.

Patologie del sistema emolinfopoietico : la mielosoppressione ha rappresentato il principale effetto tossico dose-limitante. La neutropenia è l’effetto tossico ematologico più importante. Durante il primo ciclo di trattamento si è verificata neutropenia grave (<500 cellule/mm3) nel 20% dei pazienti. Durante l’intero periodo di trattamento è stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti. La neutropenia è stata presente per >7 giorni nel 41% dei pazienti e per 30–35 giorni nell’8%. Si è risolta entro 35 giorni in tutti i pazienti che sono stati seguiti. L’incidenza di neutropenia di Grado 4 di durata ≥7 giorni è stata pari al 22%.

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Nel 14% dei pazienti e nell’1,3% dei cicli di trattamento è stata riportata febbre neutropenica correlata al paclitaxel. Durante la somministrazione del paclitaxel si sono verificati 3 episodi settici (2,8%) correlati al medicinale che si sono dimostrati fatali.

Nel 50% dei pazienti è stata osservata trombocitopenia, che si è manifestata in forma grave (<50.000 cellu­le/mm3) nel 9%. Solo il 14% ha manifestato una diminuzione della conta piastrinica <75.000 cellule/mm3 almeno una volta nel corso del trattamento. In <3% dei pazienti sono stati riportati episodi di sanguinamento correlati al paclitaxel, ma gli episodi emorragici erano localizzati.

Nel 61% dei pazienti è stata osservata anemia (Hb <11 g/dl), che si è rivelata grave (Hb <8 g/dl) nel 10%. Nel 21% dei pazienti sono state necessarie trasfusioni di globuli rossi.

Patologie epatobiliari : tra i pazienti (>50% in trattamento con inibitori di proteasi) con funzione epatica basale normale, il 28, il 43 e il 44% hanno presentato rispettivamente un aumento di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST (SGOT). Per ciascuno di questi parametri gli incrementi sono stati gravi nell’1% dei casi.

4.9 sovradosaggio

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio da paclitaxel. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato attentamente. Il trattamento deve essere diretto verso le principali tossicità previste, che consistono in mielosoppressione, neurotossicità periferica e mucosite.

Il sovradosaggio nei pazienti pediatrici può essere associato a tossicità acuta da etanolo.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici (taxani).

Codice ATC: L01C D01.

Il paclitaxel è un agente antimicrotubulo che promuove l’unione dei microtubuli dai dimeri della tubulina e stabilizza i microtubuli prevenendo la depolimerizzazione. Questa stabilità determina l’inibizione della normale riorganizzazione dinamica della rete dei microtubuli, la quale è essenziale per l’interfase vitale e le funzioni cellulari mitotiche. Inoltre il paclitaxel induce disposizioni anomale in linea o in fasci di microtubuli per tutto il ciclo cellulare e aster multipli di microtubuli durante la mitosi.

Carcinoma ovarico

Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico la sicurezza e l’efficacia del paclitaxel sono state valutate in due studi clinici principali, randomizzati, controllati (vs ciclofosfamide 750 mg/m²/cis­platino 75 mg/m²). Nello studio clinico Intergruppo (BMS CA139–209), oltre 650 pazienti con carcinoma ovarico primario in stadio IIb-c, III o IV hanno ricevuto un massimo di 9 cicli di trattamento con il paclitaxel (175 mg/m² in 3 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m²) o dal controllo. Il secondo studio principale (GOG-

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111/BMS CA139–022) ha valutato un massimo di 6 cicli o di paclitaxel (135 mg/m² in 24 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m²) o del controllo in oltre 400 pazienti con carcinoma ovarico primario in stadio III/IV, con malattia residua >1 cm dopo laparotomia di stadiazione o con metastasi distanti. Sebbene le due diverse posologie di paclitaxel non siano state confrontate tra loro direttamente, in entrambi gli studi i pazienti trattati con il paclitaxel in combinazione con il cisplatino hanno presentato un tasso di risposta significativamente superiore, un tempo di progressione più lungo e un tempo di sopravvivenza maggiore rispetto alla terapia standard. Nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato alle quali era stato somministrato paclitaxel/cis­platino in infusione di 3 ore sono stati osservati un aumento della neurotossicità e artralgia/mialgia, ma una riduzione della mielosoppressione rispetto alle pazienti che avevano ricevuto ciclofosfamide/cis­platino.

Carcinoma mammario

Nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario, 3121 pazienti con carcinoma mammario con linfonodi positivi sono state trattate con terapia adiuvante con paclitaxel o non sono state sottoposte a chemioterapia dopo quattro cicli di doxorubicina e ciclofosfamide (CALGB 9344, BMS CA 139–223). Il follow-up mediano è stato di 69 mesi. Complessivamente paclitaxel ha determinato una riduzione significativa del 18% del rischio di recidiva della patologia rispetto alle pazienti che ricevevano il solo AC (p=0,0014) e una riduzione significativa del 19% del rischio di morte (p= 0,0044) rispetto alle pazienti che ricevevano il solo AC. Le analisi retrospettive evidenziano benefici per tutti i sottogruppi di pazienti. Nelle pazienti con tumori con recettore ormonale negativo/tumori sconosciuti, la riduzione del rischio di recidiva della patologia è stata del 28% (IC 95%: 0,59–0,86). Nel sottogruppo di pazienti affette da tumori con recettore ormonale positivo, la riduzione del rischio di recidiva della patologia è stata pari al 9% (IC 95%: 0,78–1,07). Tuttavia il disegno dello studio non prevedeva la valutazione dell’effetto della terapia prolungata con AC oltre i 4 cicli. Non si può escludere sulla base di questo unico studio che gli effetti osservati possano essere in parte dovuti alla differenza della durata della chemioterapia tra i due bracci (AC 4 cicli; AC + paclitaxel 8 cicli). Pertanto il trattamento adiuvante con il paclitaxel deve essere considerato come un’alternativa alla terapia prolungata con AC. In un secondo e ampio studio clinico sul carcinoma mammario adiuvante con linfonodi positivi, 3060 pazienti sono state randomizzate a ricevere o non ricevere quattro cicli di paclitaxel a una dose superiore pari a 225 mg/m² dopo quattro cicli di AC (NSABP B-28, BMS CA 139–270). A un follow-up mediano di 64 mesi, le pazienti in trattamento con il paclitaxel hanno presentato una riduzione significativa del rischio di malattia recidiva del 17% rispetto alle pazienti che avevano ricevuto AC in monoterapia (p=0,006); il trattamento con il paclitaxel è stato associato a una riduzione del rischio di morte del 7% (IC 95%: 0,78–1,12). Tutte le analisi dei sottogruppi sono state favorevoli al braccio con il paclitaxel. In questo studio le pazienti con tumore con recettore ormonale positivo hanno presentato una riduzione del rischio di malattia recidiva del 23% (IC 95%: 0,6–0,92); nel sottogruppo di pazienti con tumore con recettore ormonale negativo, la riduzione del rischio di recidiva della patologia è stata del 10% (IC 95%: 0,7–1,11).

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Nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico, l’efficacia e la sicurezza del paclitaxel sono state valutate in due studi pivotali di fase III, randomizzati e controllati in aperto.

Nel primo studio (BMS CA139–278) la combinazione di doxorubicina in bolo (50 mg/m²) seguita dopo 24 ore da paclitaxel (220 mg/m² in infusione di 3 ore) (AT) è stata messa a confronto con il regime standard FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²), entrambi somministrati ogni tre settimane per otto cicli. In questo studio randomizzato sono state arruolate 267 pazienti con carcinoma mammario metastatico che non avevano ricevuto trattamento chemioterapico precedente o avevano ricevuto solo chemioterapia non antraciclinica nel trattamento adiuvante. I risultati hanno evidenziato una significativa differenza nel tempo di progressione per le pazienti che ricevevano AT rispetto a quelle che ricevevano FAC (8,2 vs 6,2 mesi; p=0,029). La sopravvivenza mediana è stata a favore di paclitaxel/do­xorubicina vs FAC (23,0 vs 18,3 mesi; p=0,004). Nel braccio di trattamento con AT e FAC rispettivamente il 44% e il 48% hanno ricevuto chemioterapia di follow-up, che includeva taxani rispettivamente nel 7% e nel 50%. La percentuale di risposta complessiva è stata inoltre significativamente superiore nel braccio AT rispetto al braccio FAC (68% vs 55%). Risposte complete sono state osservate nel 19% delle pazienti del braccio trattato con paclitaxel/do­xorubicina rispetto all’8% delle pazienti del braccio trattato con FAC. Tutti i risultati di efficacia sono stati successivamente confermati da un riesame in cieco indipendente.

Nel secondo studio pivotale l’efficacia e la sicurezza della combinazione di paclitaxel e trastuzumab sono state valutate nel corso di un’analisi di sottogruppo programmata (pazienti con carcinoma mammario metastatico che avevano precedentemente ricevuto antracicline adiuvanti) dello studio HO648g. L’efficacia di trastuzumab in combinazione con paclitaxel nelle pazienti che non avevano ricevuto trattamento precedente con antracicline adiuvanti non è stata dimostrata. La combinazione di trastuzumab (4 mg/kg dose di carico, poi 2 mg/kg settimanalmente) e paclitaxel (175 mg/m²) per infusione di 3 ore ogni tre settimane è stata messa a confronto con il paclitaxel in monoterapia (175 mg/m²) in infusione di 3 ore ogni 3 settimane in 188 pazienti con carcinoma mammario metastatico che sovraesprime HER2 (2+ o 3+ come misurato dall’immunois­tochimica), le quali erano state precedentemente trattate con antracicline. Il paclitaxel è stato somministrato ogni tre settimane per almeno sei cicli, mentre il trastuzumab è stato somministrato settimanalmente fino alla progressione della patologia. Lo studio ha mostrato un beneficio significativo per la combinazione paclitaxel/tras­tuzumab in termini di tempo di progressione (6,9 vs 3,0 mesi), percentuale di risposta (41% vs 17%) e durata della risposta (10,5 vs 4,5 mesi) rispetto al solo paclitaxel. L’effetto tossico più significativo osservato con la combinazione paclitaxel/tras­tuzumab è stata la disfunzione cardiaca (vedere il paragrafo 4.8).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato

Nel trattamento del CPNPC in stadio avanzato il paclitaxel 175 mg/m² seguito dal cisplatino 80 mg/m² è stato valutato in due studi di fase III (367 pazienti trattati con regimi contenenti il paclitaxel). Entrambi erano studi randomizzati, uno paragonato al trattamento con il cisplatino 100 mg/m², l’altro in cui veniva utilizzato teniposide 100

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mg/m² seguito da cisplatino 80 mg/m² come comparatore (367 pazienti nel trattamento comparatore). I risultati dei due studi sono stati simili. Per l’esito primario di mortalità non sono state evidenziate differenze significative tra il regime contenente il paclitaxel e quello di confronto (tempi di sopravvivenza mediani 8,1 e 9,5 mesi per il trattamento con regimi contenenti il paclitaxel, 8,6 e 9,9 mesi per il trattamento con quelli di confronto). Analogamente, per la sopravvivenza libera da progressione non vi sono state differenze significative tra i due trattamenti. È stato rilevato un beneficio significativo in termini di percentuale di risposta clinica. I risultati relativi alla qualità della vita suggeriscono un beneficio dei regimi contenenti il paclitaxel in termini di perdita di appetito ma forniscono chiare prove dell’inferiorità dei regimi contenenti il paclitaxel in termini di neuropatia periferica (p<0,008).

Sarcoma di Kaposi correlato ad AIDS

Nel trattamento di SK correlato ad AIDS l’efficacia e sicurezza del paclitaxel sono state investigate in uno studio non comparativo su pazienti con SK in stadio avanzato, precedentemente trattati con chemioterapia sistemica. L’end-point primario era la migliore risposta anti-tumorale. Dei 107 pazienti, 63 sono stati considerati resistenti alle antracicline liposomiali. Questo sottogruppo è considerato come costituente la popolazione di efficacia di base. La percentuale di successo complessiva (risposta completa/parziale) dopo 15 cicli di trattamento è stata pari al 57% (IC 44–70%) nei pazienti resistenti alle antracicline liposomiali. Oltre il 50% delle risposte è stato evidente dopo i primi 3 cicli. Nei pazienti resistenti alle antracicline liposomiali le percentuali di risposta sono state paragonabili a quelle dei pazienti che non avevano mai ricevuto un inibitore di proteasi (55,6%) e dei pazienti che ne avevano ricevuto uno almeno 2 mesi prima del trattamento con il paclitaxel (60,9%). Il tempo mediano di progressione nella popolazione di base è stato 468 giorni (IC 95% 257-NE). La sopravvivenza mediana non ha potuto essere calcolata, ma il limite inferiore al 95% è stato 617 giorni nella popolazione di base.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo la somministrazione endovenosa il paclitaxel esibisce un declino bifasico delle concentrazioni plasmatiche.

La farmacocinetica del paclitaxel è stata determinata dopo infusioni di 3 e 24 ore con dosi di 135 mg/m² e 175 mg/m². L’emivita terminale media è risultata compresa nell’intervallo 3,0–52,7 ore e i valori medi, non derivati in modo compartimentale, della clearance corporea totale sono risultati compresi nell’intervallo 11,6–24,0 l/h/m²; la clearance corporea totale è sembrata diminuire con concentrazioni plasmatiche più elevate di paclitaxel. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è risultato compreso nell’intervallo 198–688 l/m², a indicare un’estesa distribuzione extravascolare e/o un esteso legame tissutale. Con un’infusione di 3 ore l’aumento delle dosi ha determinato una farmacocinetica non lineare. Per un aumento della dose del 30%, da 135 mg/m² a 175 mg/m², i valori della Cmax e dell’AUC0→∞ sono aumentati rispettivamente del 75% e dell’81%.

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Dopo una dose endovenosa di 100 mg/m² somministrata come infusione di 3 ore a 19 pazienti affetti da SK, la Cmax media è risultata 1530 ng/ml (intervallo 761–2860 ng/ml) e l’AUC media è risultata 5619 ng∙h/ml (intervallo 2609–9428 ng∙h/ml). La clearance è stata pari a 20,6 l/h/m² (intervallo 11–38) e il volume di distribuzione è stato 291 l/m² (intervallo 121–638). L’emivita di eliminazione terminale media è stata 23,7 ore (intervallo 12–33).

La variabilità interpaziente dell’esposizione sistemica al paclitaxel è stata minima. Non sono emerse prove di accumulo del paclitaxel con cicli di trattamento multipli.

Gli studi in vitro sul legame alle proteine sieriche umane indicano che l’89–98% del farmaco si lega. La presenza di cimetidina, ranitidina, dexametasone o difenidramina non influisce sul legame del paclitaxel alle proteine.

L’eliminazione del paclitaxel non è stata completamente chiarita nell’uomo. I valori medi di recupero urinario cumulativo del farmaco immodificato sono risultati compresi tra l’1,3 e il 12,6% della dose, a indicazione di un’estesa clearance non renale. I meccanismi principali di eliminazione del paclitaxel potrebbero essere il metabolismo epatico e la clearance biliare. Il paclitaxel sembra essere metabolizzato principalmente dagli enzimi del citocromo P450. In seguito alla somministrazione di paclitaxel radiomarcato, nelle feci è stata escreta una media del 26, del 2 e del 6% della radioattività, rispettivamente sotto forma di 6α-idrossipaclitaxel, 3’-p-idrossipaclitaxel e 6α-3’p-diidrossipacli­taxel. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata rispettivamente dal CYP2C8, dal –3A4 e da entrambi –2C8 e –3A4. L’effetto della disfunzione renale o epatica sull’eliminazione del paclitaxel dopo un’infusione di 3 ore non è stato formalmente studiato.

I parametri di farmacocinetica ottenuti da una paziente sottoposta a emodialisi che aveva ricevuto 135 mg/m² di paclitaxel come infusione di 3 ore sono risultati compresi nel range dei parametri definiti per i pazienti non dializzati.

Negli studi clinici in cui il paclitaxel e la doxorubicina sono stati somministrati in concomitanza, la distribuzione e l’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti sono risultate prolungate. L’esposizione plasmatica totale alla doxorubicina è stata superiore del 30% quando la somministrazione del paclitaxel ha seguito immediatamente quella della doxorubicina, rispetto all’intercorrere di un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni dei farmaci.

Per l’uso del paclitaxel in combinazione con altre terapie, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cisplatino, doxorubicina o trastuzumab, per informazioni sull’uso di questi prodotti medicinali.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Il potenziale carcinogenico del paclitaxel non è stato studiato. Tuttavia, sulla base del suo meccanismo d’azione farmacodinamico, il paclitaxel è un potenziale agente carcinogenico e genotossico. Il paclitaxel si è rivelato mutageno nei sistemi di test sui mammiferi in vitro e in vivo.

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Il paclitaxel ha anche dimostrato di essere sia embriotossico sia fetotossico nei conigli e di ridurre la fertilità nei ratti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Etanolo anidro (401,7 mg/ml – vedere il paragrafo 4.4)

Olio di ricino poliossilato (macrogolglicerolo ricinoleato – vedere il paragrafo 4.4)

6.2 incompatibilità

L’ polietossilato può determinare cessione di DEHP [di-(2-etilesil)ftalato] da parte dei contenitori plastificati in polivinilcloruro (PVC) a livelli crescenti in proporzione al tempo e alla concentrazione. Pertanto la preparazione, la conservazione e la somministrazione di soluzioni diluite di Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml devono essere effettuate usando attrezzature non contenenti PVC.

6.3 periodo di validità

Flaconcino prima dell’apertura 3 anni.

Dopo l’apertura, prima della diluizione

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 28 giorni a una temperatura inferiore ai 25°C in seguito a inserimenti multipli dell’ago e ad aspirazioni multiple del prodotto.

Da un punto di vista microbiologico, una volta aperto il prodotto può essere conservato per un massimo di 28 giorni a una temperatura inferiore ai 25°C. Tempi e condizioni di conservazione in uso diversi da quelli specificati sono responsabilità dell’utilizzatore.

Dopo la diluizione

La stabilità chimica e fisica dopo la diluizione è stata documentata per 51 ore a una temperatura inferiore ai 25°C e compresa tra 2 e 8°C. Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2–8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il flaconcino nella confezione originale, per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Per le soluzioni diluite vedere il paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

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Flaconcino in vetro (tipo I) con tappo in gomma alobutile rivestito di fluoropolimeri e cappuccio ondulato in alluminio, contenente paclitaxel 30 mg/5 ml, 100 mg/16,7 ml, 150 mg/25 ml, 300 mg/50 ml o 600 mg/100 ml.

Dimensioni delle confezioni

Un flaconcino, 5 flaconcini, 10 flaconcini e 20 flaconcini contenenti 30 mg di paclitaxel. Un flaconcino, 5 flaconcini, 10 flaconcini e 20 flaconcini contenenti 100 mg di paclitaxel. Un flaconcino, 5 flaconcini, 10 flaconcini e 20 flaconcini contenenti 150 mg di paclitaxel. Un flaconcino, 5 flaconcini, 10 flaconcini e 20 flaconcini contenenti 300 mg di paclitaxel. Un flaconcino, 5 flaconcini, 10 flaconcini e 20 flaconcini contenenti 600 mg di paclitaxel.

Il flaconcino o i 5 o 10 fl­aconcini sono disponibili con o senza rivestimento protettivo in plastica (ONCO-SAFE) in una confezione in cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazionecome per tutti gli agenti antineoplastici, deve essere usata cautela nella manipolazione del paclitaxel.

Le donne in gravidanza o potenzialmente fertili devono essere avvertite evitare di manipolare gli agenti citotossici.

La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche da personale specializzato e in un’area dedicata. Si devono usare guanti di protezione idonei. Il contatto con la cute e le mucose deve essere evitato. In caso di contatto con la cute, si deve lavare accuratamente l’area con acqua e sapone. In seguito a esposizione topica sono stati osservati formicolio, bruciore e arrossamento. In caso di contatto con le mucose, queste devono essere accuratamente sciacquate con acqua. In seguito a inalazione sono state segnalate dispnea, dolore toracico, gola infiammata e nausea.

Se i flaconcini non aperti vengono refrigerati si potrebbe formare un precipitato, che si scioglie nuovamente dopo una lieve agitazione oppure non appena sia stata raggiunta la temperatura ambiente. Questo non influisce sulla qualità del prodotto. Se la soluzione rimane torbida o si osserva un precipitato insolubile, il flaconcino deve essere eliminato.

In seguito a molteplici inserimenti dell’ago e prelievi multipli di prodotto il flaconcino mantiene la stabilità microbica, chimica e fisica fino a 28 giorni a una temperatura di 25°C. Tempi e condizioni di conservazione in uso diversi da quelli specificati sono responsabilità dell’utilizzatore.

Prima dell’infusione il paclitaxel deve essere diluito, usando tecniche asettiche, in una soluzione per iniezioni di cloruro di sodio allo 0,9% o in una soluzione per iniezioni di

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destrosio al 5% o in una soluzione per iniezioni di destrosio al 5% e soluzione cloruro di sodio allo 0,9% fino a raggiungere una concentrazione finale di 0,3–1,2 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione preparata per l’infusione è stata dimostrata a 5°C e a 25°C per 51 ore quando diluita in una soluzione di destrosio al 5% e per 51 ore quando diluita in una soluzione per iniezioni di cloruro di sodio allo 0,9%. Dal punto di vista microbiologico il medicinale deve essere usato immediatamente. In caso contrario i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2–8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Dopo la diluizione la soluzione si intende esclusivamente per uso singolo.

In fase di preparazione le soluzioni potrebbero mostrare torbidità, attribuibile al veicolo della formulazione, la quale non viene rimossa dalla filtrazione. Il paclitaxel deve essere somministrato attraverso un filtro in linea con una membrana microporosa ≤0,22 µm. Non è stata osservata alcuna perdita di potenza significativa in seguito al rilascio simulato della soluzione attraverso tubi EV contenenti un filtro in linea.

Durante le infusioni del paclitaxel vi sono state rare segnalazioni di precipitazione, solitamente verso la fine di un periodo di infusione di 24 ore. Sebbene la causa di questa precipitazione non sia stata chiarita, è probabilmente correlata alla supersaturazione della soluzione diluita. Per ridurre il rischio di precipitazione, il paclitaxel deve essere usato il più presto possibile dopo la diluizione e si devono evitare agitazione, vibrazione o scuotimento eccessivi. I dispositivi per infusione devono essere accuratamente lavati prima dell’uso. Durante l’infusione l’aspetto della soluzione deve essere controllato regolarmente e l’infusione deve essere interrotta se è presente precipitazione.

Per ridurre al minimo l’esposizione del paziente a DEHP , che può essere rilasciato dalle sacche, dai dispositivi di infusione o da altri materiali medici in plastica composti di PVC, le soluzioni diluite di Paclitaxel Sandoz GmbH 6 mg/ml devono essere conservate in flaconi non costituiti di PVC (vetro, polipropilene) o in sacchetti di plastica (polipropilene, poliolefina) e somministrate attraverso dispositivi di somministrazione rivestiti in polietilene. L’uso di dispositivi a filtro che incorporano tubi corti di entrata e/o uscita in PVC non hanno determinato significative perdite di DEHP.

Tutti i dispositivi usati per la preparazione e la somministrazione o che sono altrimenti entrati in contatto con il paclitaxel devono essere eliminati in conformità alle normative locali vigenti relative allo smaltimento dei materiali citotossici.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz GmbH – Biochemiestrasse, 10 – 6250 Kundl – Austria Rappresentante legale per l’Italia :

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Sandoz S.p.A

Largo Umberto Boccioni, 1 – Origgio (VA)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

041077013/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino da 30

mg/5 ml

041077025/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 5 flaconcini da 30 mg/5 ml

041077037/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 10 flaconcini da 30

mg/5 ml

041077049/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 20 flaconcini da 30

mg/5 ml

041077052/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino da

100mg/16,7 ml

041077064/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 5 flaconcini da 100

mg/16,7 ml

041077076/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 10 flaconcini da

100mg/16,7 ml

041077088/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 20 flaconcini da

100mg/16,7 ml

041077090/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino da 150

mg/25 ml

041077102/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 5 flaconcini da 150

mg/25 ml

041077114/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 10 flaconcini da 150

mg/25 ml

041077126/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 20 flaconcini da 150

mg/25 ml

041077138/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino da 300

mg/50 ml

041077140/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 5 flaconcini da 300

mg/50 ml

041077153/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 10 flaconcini da 300

mg/50 ml

041077165/M “6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 20 flaconcini da 300

mg/50 ml

041077177/M "6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione " 1 Flaconcino da 600

mg/100 ml

041077189/M „6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 5 Flaconcini da 600

mg/100 ml

041077191/M „6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 10 Flaconcini da 600

mg/100 ml

041077203/M „6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 20 Flaconcini da 600

mg/100 ml

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016