PACLITAXEL CIPLA EUROPE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Paclitaxel Cipla Europe 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2.

Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di paclitaxel.

Ogni flaconcino da 5 ml contiene 30 mg di paclitaxel.

Ogni flaconcino da 16,7 ml contiene 100 mg di paclitaxel.

Ogni flaconcino da 50 ml contiene 300 mg di paclitaxel.

Eccipienti con effetti noti:

Etanolo 392,133 mg per ml (49,7 %v/v)

Macrogolglicerolo ricinoleato (olio di ricino poliossilato) 527,33 mg per ml.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione chiara incolore leggermente gialla, viscosa.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Carcinoma ovarico :

Nella terapia di prima linea del carcinoma ovarico, paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato o con malattia residua (>1 cm) dopo laparotomia iniziale, in combinazione con cisplatino.

Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico, paclitaxel è indicato per il trattamento del carcinoma ovarico metastatico dopo fallimento della terapia standard, contenente platino.

Carcinoma mammario :

Nell’ambito del trattamento adiuvante, paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario con linfonodi positivi dopo terapia con antraciclina e ciclofosfamide (AC). Il trattamento 1

adiuvante con paclitaxel deve essere considerato come una alternativa alla prosecuzione della terapia con AC.

Paclitaxel è indicato per il trattamento iniziale del carcinoma localmente avanzato o metastatico della mammella in combinazione sia con un’antraciclina nelle pazienti per le quali è adatta la terapia con l’antraciclina, sia con trastuzumab, nei pazienti con iperespressione di HER-2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) di livello 3+ all’esame immunoistochimico e per i quali non sia possibile il trattamento con un’antraciclina (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1).

In monoterapia, paclitaxel è indicato per il trattamento del carcinoma mammario metastatico nelle pazienti per le quali la terapia standard con antraciclina non è stata efficace, o non è stata applicabile.

Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato :

Paclitaxel, in combinazione con cisplatino, è indicato per il trattamento del carcinoma avanzato del polmone non a piccole cellule (CPNPC) in pazienti che non possono essere sottoposti ad intervento chirurgico radicale e/o a terapia radiante.

Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS :

Paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi (KS) correlato all’AIDS in stadio avanzato che hanno fallito una terapia precedente con antraciclina liposomiale.

I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati. Un riassunto degli studi rilevanti è illustrato nel paragrafo 5.1.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Paclitaxel deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un oncologo qualificato in unità specializzate nella somministrazione di agenti citotossici (vedere paragrafo 6.6).

Premedicazione: Tutti i pazienti devono essere sottoposti a premedicazione, costituita da corticosteroidi, antistaminici e antagonisti del recettore H2, prima della somministrazione di paclitaxel, per prevenire gravi reazioni di ipersensibilità. Tale premedicazione può consistere di:

Tabella 1: schema di premedicazione

Documento reso disponibile da AIFA il 29/11/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

* 8–20 mg per i pazienti affetti da SK

endovenosa

o un equivalente antistaminico per esempio clorfeniramina 10 mg EV,

somministrata da 30 a 60 minuti prima di paclitaxel.

Paclitaxel concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6) e deve essere somministrato eslusivamente per via endovenosa.

Paclitaxel Cipla Europe deve essere somministrato per via endovenosa usando un filtro in linea con membrana microporosa ≤ 0.22 micron (vedere paragrafo 6.6).

Data la possibilità di stravaso, è consigliabile monitorare con attenzione il sito di infusione per possibile infiltrazione durante la somministrazione

Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico :

Sebbene per paclitaxel siano attualmente in studio regimi alternativi di medicazione, si raccomanda una terapiacombinata di paclitaxel e cisplatino.

In base alla durata dell’infusione, sono raccomandati due differenti dosaggi per il trattamento con paclitaxel: 175 mg/m² di paclitaxel vengono somministrati per infusione endovenosa nell’arco di 3 ore, seguiti da 75 mg/m² di cisplatino e la terapia viene ripetuta a intervalli di tre settimane, oppure 135 mg/m² di paclitaxel vengono somministrati per infusione endovenosa nell’arco di 24 ore, seguiti da 75 mg/m² di cisplatino e la terapia viene ripetuta a intervalli di 3 settimane(vedere il paragrafo 5.1).

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico :

La dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m² somministrata nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli.

Chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario :

La dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m² somministrata nell’arco di 3 ore ogni 3 settimane per quattro cicli, dopo terapia con AC.

Chemioterapia di prima linea del carcinoma mammario :

Quando usato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²), paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo doxorubicina. La dose raccomandata di paclitaxel è 220 mg/m² somministrata per via endovenosa nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere i paragrafi 4.5. e 5.1).

Quando viene usato in combinazione con trastuzumab, la dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m² somministrata per via endovenosa nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. L’infusione con paclitaxel può essere iniziata il giorno seguente la prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le dosi successive di trastuzumab se la dose precedente di trastuzumab è stata ben tollerata.

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma mammario :

La dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m² somministrata nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli.

Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato:

La dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m² somministrata nell’arco di 3 ore, seguita dalla somministrazione di 80 mg/m² di cisplatino, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli.

Trattamento di SK correlato ad AIDS:

La dose raccomandata di paclitaxel è 100 mg/m² somministrata per infusione endovenosa di 3 ore ogni due settimane.

Aggiustamento della dose:

Le dosi successive di paclitaxel, devono essere somministrate in base alla tollerabilità del singolo paziente.

Paclitaxel non deve essere nuovamente somministrato finché la conta dei neutrofili non sia ≥ 1,5 × 109/l (≥ 1 × 109/l per i pazienti affetti da SK) e la conta piastrinica non sia ≥ 100 × 109/l (≥ 75 × 109/l per i pazienti affetti da SK).

I pazienti che manifestano neutropenia grave (conta dei neutrofili <0,5 × 109/l per un periodo minimo di 7 giorni) o grave neuropatia periferica devono ricevere una dose ridotta del 20% per i cicli successivi (25% per i pazienti affetti da SK) (vedere il paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica:

Paclitaxel non è raccomandato per l’uso nei bambini al di sotto dei 18 anni, a causa della mancanza di dati sulla sua sicurezza ed efficacia.

Compromissione della funzione epatica:

I dati disponibili sono inadeguati per raccomandare modifiche della dose in pazienti con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata 4 (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con grave compromissione della funzione epatica non devono essere trattati con paclitaxel.

Compromissione della funzione renale :

Non sono stati effettuati studi in pazienti con funzione renale compromessa e non ci sono dati sufficienti per consentire raccomandazioni sulla dose (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Precauzioni da prendere prima della manipolazione o della somministrazione del prodotto medicinale.

Per esclusivo uso endovenoso.

Per istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Paclitaxel è controindicato nei pazienti con grave ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, in particolare al macrogolglicerolo ricinoleato (olio di ricino poliossile) (vedere paragrafo 4.4).

Paclitaxel è controindicato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

Paclitaxel non deve essere usato in pazienti con livelli basali dei neutrofili < 1,5 × 109/l (< 1 × 109/l per i pazienti affetti da SK) o delle piastrine <100 × 109/l (<75 × 109/l per i pazienti affetti da SK).

Nel sarcoma di Kaposi, paclitaxel è inoltre controindicato in pazienti con gravi infezioni concomitanti non controllate.

I pazienti con grave compromissione della funzione epatica non devono essere trattati con paclitaxel.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Paclitaxel deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico specialista con esperienza nell’uso di farmaci chemioterapici antitumorali. Poiché si possono verificate reazioni di ipersensibilità significative, deve essere disponibile un’appropriata attrezzatura di supporto.

I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici e H2 antagonisti (vedere il paragrafo 4.2).

Considerata la possibilità di stravaso, è consigliabile monitorare attentamente il sito d’infusione a causa di possibili infiltrazioni durante la somministrazione del farmaco.

Paclitaxel deve essere somministrato prima di cisplatino quando sono usati in combinazione (vedere il paragrafo 4.5).

Reazioni di ipersensibilità significative caratterizzate da dispnea e ipotensione che richiedono trattamento, angioedema e orticaria generalizzata si sono verificate in <1% dei pazienti che hanno ricevuto paclitaxel dopo adeguato pretrattamento. Queste reazioni sono probabilmente istamina-mediate. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l’infusione di paclitaxel deve essere interrotta immediatamente, deve essere istituita una terapia sintomatica e il paziente non deve essere nuovamente sottoposto a trattamento con paclitaxel.

La soppressione di midollo osseo, principalmente neutropenia, è l’effetto tossico dose limitante. Deve essere istituito un frequente monitoraggio della conta ematica. I pazienti non devono essere nuovamente sottoposti a trattamento fino a quando la conta dei neutrofili non ritorni ≥ 1,5 × 109/l (≥ 1 × 109/l per pazienti affetti da SK) e quella delle piastrine ≥ 100 × 109/l (≥ 75 × 109/l per i pazienti affetti da SK). Nello studio clinico su SK, la maggioranza dei pazienti hanno ricevuto il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state segnalate raramente con paclitaxel somministrato in monoterapia. Se i pazienti sviluppano anomalie significative nella conduzione durante la somministrazione di paclitaxel, deve essere istituita una terapia appropriata e deve essere effettuato un monitoraggio cardiaco continuo durante la successiva terapia con paclitaxel.

Durante la somministrazione di paclitaxel sono state osservate ipotensione, ipertensione e bradicardia; i pazienti sono solitamente asintomatici e generalmente non richiedono trattamento. Si raccomanda il monitoraggio frequente dei parametri vitali, in particolare durante la prima ora di infusione di paclitaxel. Gravi eventi cardiovascolari sono stati osservati più frequentemente in pazienti con CPNPC che in pazienti con carcinoma mammario o ovarico. Un singolo caso di insufficienza cardiaca correlato a paclitaxel è stato osservato nello studio clinico su AIDS-SK.

Quando paclitaxel è usato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per il trattamento iniziale del carcinoma mammario metastatico, si deve prestare attenzione al monitoraggio della funzionalità cardiaca. Quando i pazienti sono candidati al trattamento con paclitaxel in queste combinazioni, devono sottoporsi ad accertamenti cardiaci di base, inclusa anamnesi, esame fisico, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma, e/o angio cardioscintigrafia (MUGA). La funzionalità cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (per esempio ogni tre mesi). Il monitoraggio può aiutare a identificare i pazienti che sviluppano 6

disfunzioni cardiache e il medico curante deve valutare attentamente la dose cumulativa (mg/m²) di antraciclina somministrata nell’ambito delle decisioni relative alla frequenza degli accertamenti sulla funzionalità ventricolare. Quando i test indicano un deterioramento della funzionalità cardiaca, anche asintomatico, i medici curanti devono valutare con attenzione i benefici clinici di un ulteriore trattamento rispetto alla potenziale insorgenza di danni a carico del cuore, compreso potenziale danno irreversibile. In caso di somministrazione di ulteriore trattamento, il monitoraggio cardiaco deve essere più frequente (per esempio ogni 1–2 cicli). Per ulteriori dettagli vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab o doxorubicina.

Neuropatia periferica:

L’insorgenza di neuropatia periferica è frequente; lo sviluppo di sintomi gravi è raro. Nei casi gravi, si raccomanda una riduzione della dose del 20% (25% per i pazienti affetti da SK) per tutti i cicli successivi di paclitaxel. Nei pazienti con CPNPC la somministrazione di paclitaxel in combinazione con cisplatino ha dato luogo a maggiore incidenza di neurotossicità grave rispetto alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia. La somministrazione di paclitaxel nella terapia di prima lineadelle pazienti con carcinoma ovarico, mediante infusione di tre ore in combinazione con cisplatino, ha dato luogo a maggiore incidenza di neurotossicità grave rispetto alla somministrazione in combinazione di ciclofosfamide e cisplatino.

Applicazione intra-arteriosa:

È necessario prestare particolare attenzione per evitare l’applicazione intra-arteriosa di paclitaxel. Negli studi sugli animali per la tollerabilità locale, si sono verificate reazioni tissutali a seguito di applicazione intra-arteriosa.

La combinazione di paclitaxel e radioterapia del polmone, indipendentemente dal loro ordine cronologico, può contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale.

Pazienti con compromissione epatica possono essere maggiormente esposti a rischi di effetti tossici, in particolare mielosoppressione di grado 3–4. Non vi sono prove che la tossicità di paclitaxel aumenti quando viene somministrato per infusione di 3 ore a pazienti con funzionalità epatica lievemente alterata.

Quando paclitaxel è somministrato per infusione più prolungata, si può osservare un aumento della mielosoppressione in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare lo sviluppo di mielosoppressione profonda (vedere il paragrafo 4.2). I dati disponibili sono inadeguati per raccomandare modifiche della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere il paragrafo 5.2).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/11/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Non sono disponibili dati riguardo a pazienti con colestasi basale grave. I pazienti con grave compromissione epatica non devono essere trattati con paclitaxel.

La colite pseudomembranosa è stata anche segnalata in rari casi, inclusi casi di pazienti che non hanno ricevuto trattamenti concomitanti con antibiotici. Questa reazione deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale dei casi gravi o persistenti di diarrea durante o immediatamente dopo il trattamento con paclitaxel.

Paclitaxel ha dimostrato di essere teratogeno, embriotossico e mutageno in diversi modelli sperimentali.

Pertanto, le donne e gli uomini in eta fertile devono adottare misure contraccettive per se stessi e/o per i rispettivi partner durante e per almeno 6 mesi dopo la terapia(vedere paragrafo 4.6). Ai pazienti di sesso maschile si consiglia di informarsi sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile causata dalla terapia con paclitaxel. La contraccezione ormonale è controindicata nei tumori con positività per i recettori ormonali.

Nei pazienti affetti da SK, la mucosite grave è rara. Se si verificano reazioni gravi, la dose di paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

Etanolo:

Questo medicinale contiene etanolo (alcool) 49,7% vol., dannoso per i soggetti che soffrono di alcolismo. Ciò va tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza e che allattano al seno, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, quali i pazienti con malattia epatica o epilessia.

Poiche paclitaxel contiene etanolo (392,133 mg/ml), occorre considerare i possibili effetti sul SNC e altri effetti.

Questo medicinale contiene macrogolglicerolo ricinoleato (olio di ricino poliossidrilato), che puo causare reazioni allergiche gravi.

4.5

La clearance di paclitaxel non è influenzata dal pretrattamento con cimetidina.

Cisplatino

Il regime di somministrazione di paclitaxel raccomandato nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico è la somministrazione di paclitaxel prima di cisplatino. Quando paclitaxel è somministrato prima di cisplatino, il profilo di sicurezza di paclitaxel corrisponde a quello riportato per l’impiego in monoterapia. Quando paclitaxel è stato somministrato dopo cisplatino, le pazienti hanno manifestato una mielosoppressi­one più

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profonda e una diminuzione di circa il 20% della clearance di paclitaxel. Le pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino possono essere maggiormente esposte al rischio di insufficienza renale rispetto a quelle trattate con il solo cisplatino nei tumori ginecologici.

Doxorubicina

Poiché l’eliminazione di doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati a distanza ravvicinata nel tempo, paclitaxel per il trattamento iniziale del carcinoma mammario metastatico deve essere somministrato 24 ore dopo doxorubicina (vedere il paragrafo 5.2).

Principi attivi metabolizzati dal fegato

Il metabolismo di paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Pertanto, in assenza di uno studio sulla farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) dell’interazione farmaco-farmaco, è necessario prestare attenzione nel somministrare paclitaxel in associazione a medicinali noti per inibire CYP2C8 o CYP3A4 (ad es., ketoconazolo e altri antifungini imidazolici, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) dal momento che ci potrebbe essere un aumento della tossicità di paclitaxel dovuto a una maggiore esposizione a paclitaxel. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di paclitaxel con medicinali noti per la loro induzione di CYP2C8 o CYP3A4 (ad es., rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) poiché l’efficacia potrebbe essere compromessa per via della minore esposizione di paclitaxel.

Studi condotti su pazienti affetti da SK, che stavano assumendo paclitaxel in concomitanza con altri farmaci, suggeriscono che la clearance sistemica di paclitaxel era significativamente inferiore in presenza di nelfinavir e ritonavir ma non con indinavir. I dati disponibili in merito alle interazioni con altri inibitori di proteasi sono insufficienti. Di conseguenza, paclitaxel deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono inibitori di proteasi come terapia concomitante.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Paclitaxel ha mostrato di essere teratogeno, embriotossico e mutageno in molti modelli sperimentali. Paclitaxel ha mostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli e di diminuire la fertilità nei ratti (vedere paragrafo 5.3).

Vi sono dati molto limitati sull’uso di paclitaxel durante la gravidanza. Si sospetta che paclitaxel causi anomalie congenite gravi, qualora venga 9 somministrato durante la gravidanza. È stato dimostrato che nei conigli paclitaxel è embriotossico e fetotossico, e che nei ratti riduce la fertilità. Come avviene con altri medicinali citotossici, paclitaxel può provocare danno fetale se somministrato in donne in gravidanza.

Pertanto paclitaxel non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario. Inoltre, paclitaxel non deve essere usato nelle donne in età fertile che non adottano un metodo contraccettivo efficace, a meno che la condizione clinica della madre richieda il trattamento con paclitaxel.

Le donne potenzialmente fertili in trattamento con paclitaxel devono essere avvertite di non intraprendere una gravidanza e di informare immediatamente il medico curante qualora ciò si verifichi. I pazienti di sesso femminile e maschile in età fertile e/o i loro partners devono adoperare metodi contraccettiviper almeno 6 mesi dopo il trattamento con paclitaxel.

Allattamento

Paclitaxel è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Non è noto se paclitaxel venga escreto nel latte materno. Studi su animali hanno dimostrato l'escrezione del paclitaxel nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). L'allattamento al seno deve essere interrotto per l'intera durata della terapia con paclitaxel (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Paclitaxel ha indotto infertilità nei ratti maschi (vedere paragrafo 5.3). L'importanza di questo dato per l'uomo è sconosciuta. I pazienti di sesso maschile devono ricevere una consulenza in merito alla crioconservazione dello sperma prima del trattamento con paclitaxel, perché esiste la possibilità di infertilità.

I pazienti di sesso maschile non devono procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento con paclitaxel.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Paclitaxel non si è dimostrato capace di alterare questa abilità. Tuttavia si deve considerare che Paclitaxel Cipla Europe contiene alcool (vedere i paragrafi 4.4 e 6.1).

L’abilità di guidare veicoli o di usare macchinari può essere diminuita a causa dell'alcool contenuto in questo medicinale.

4.8 effetti indesiderati

Salvo altrimenti specificato, quanto segue si riferisce al database sulla sicurezza complessiva di 812 pazienti con tumori solidi trattati con paclitaxel in monoterapia nel corso di studi clinici. Poiché la popolazione affetta da SK è molto specifica, al termine di questo paragrafo è presentato un capitolo speciale basato su uno studio clinico con 107 pazienti.

La frequenza e gravità degli effetti indesiderati, salvo altrimenti specificato, sono generalmente simili tra i pazienti che ricevono paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, carcinoma mammario o CPNPC. Nessuno degli effetti tossici osservati è stato chiaramente influenzato dall’età.

L’effetto indesiderato significativo più frequente è stata la mielosoppressi­one. Neutropenia grave (< 0,5 × 109/l) si è verificata nel 28% dei pazienti, ma non è stata associata ad episodi febbrili. Solo l’1% dei pazienti ha manifestato neutropenia grave per ≥ 7 giorni.

È stata segnalata trombocitopenia nell’11% dei pazienti. Il 3% dei pazienti ha presentato una conta piastrinica <50 × 109/l al nadir, almeno una volta nel corso dello studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, risultando grave (Hb < 8,1 g/dl) solo nel 6% dei pazienti. Incidenza e gravità dell’anemia sono correlate ai livelli basali dell’emoglobina.

È stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (CID), spesso in associazione a sepsi o insufficienza multiorgano.

Alopecia: L’alopecia è stata osservata nell’87% dei pazienti ed è insorta improvvisamente. Per la maggior parte dei pazienti affetti da alopecia si prevede una notevole perdita di capelli ≥50%.

Neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, sembrava essere più frequente e grave con un’infusione di 3 ore di 175 mg/m² (85% neurotossicità, 15% grave) che con un’infusione di 24 ore di 135 mg/m² (25% neuropatia periferica, 3% grave) quando paclitaxel è stato associato con cisplatino. Nei pazienti con CPNPC e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel nell’arco di 3 ore seguito da cisplatino, si manifesta un evidente incremento dell’incidenza di neurotossicità grave. Neuropatia periferica si può verificare dopo il primo ciclo e può peggiorare con l’aumento dell’esposizione a paclitaxel. La neuropatia periferica è stata la causa dell’interruzione del trattamento con paclitaxel in alcuni casi. I sintomi sensoriali solitamente sono migliorati o si sono risolti diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento con paclitaxel. Neuropatie pre-esistenti provocate da terapie precedenti non costituiscono una controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% dei pazienti e sono state gravi nel 13% dei pazienti.

Una reazione di ipersensibilità significativa con possibile esito fatale (definito come ipotensione che necessiti di terapia, angioedema, stress respiratorio che necessiti di trattamento con broncodilatatori o orticaria generalizzata) si è manifestata in due (<1%) pazienti. Il 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli) ha manifestato reazioni di ipersensibilità minori. Queste reazioni minori, principalmente vampate ed eruzioni cutanee, non hanno reso necessario l’intervento terapeutico né hanno impedito la prosecuzione della terapia con paclitaxel.

Reazioni nel sito di iniezione durante la somministrazione endovenosa possono condurre a edema localizzato, dolore, eritema e indurimento; occasionalmente la fuoriuscita di sangue può causare cellulite. È stata segnalata abrasione e/o desquamazione cutanea a volte correlata a stravaso. Può anche verificarsi una depigmentazione della cute. La ricomparsa di reazioni cutanee nel sito di una precedente fuoriuscita di sangue in seguito a somministrazione di paclitaxel in un sito differente, ossia „una recidiva“, e’ stata segnalata raramente. Un trattamento specifico per le reazioni dovute a fuoriuscita di sangue non è ad oggi noto.

In alcuni casi, l’insorgenza di una reazione nel sito di iniezione può verificarsi o durante un’infusione prolungata o successivamente entro una settimana o 10 giorni.

La tabella di seguito elenca gli effetti indesiderati, a prescindere dalla gravità, associate alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia per infusione di tre ore nel trattamento di metastasi (812 pazienti trattati negli studi clinici) con paclitaxel e quelle segnalate nella sorveglianza postmarketing*.

La frequenza degli effetti indesiderati elencati di seguito è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/11/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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*come riportati nella sorveglianza post-marketing.

I pazienti affetti da cancro al seno che hanno ricevuto paclitaxel nel trattamento adiuvante dopo AC hanno manifestato maggiore tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea rispetto alle pazienti che hanno ricevuto solo AC.

Tuttavia, la frequenza di questi eventi risulta corrispondente all’uso di paclitaxel come agente singolo, come riportato sopra.

Trattamento in combinazione

La seguente discussione si riferisce a due studi principali per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1050 pazienti), a due studi di fase III nel trattamento di prima linea di carcinoma mammario metastatico: uno in cui viene studiata la combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti), un altro in cui viene studiata la combinazione con trastuzumab (analisi di sottogruppo pianificata paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e a due studi di fase III per il trattamento di CPNPC in stadio avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere il paragrafo 5.1).

Quando somministrato in infusione di tre ore per chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state segnalate come più frequenti e gravi da pazienti trattate con

Documento reso disponibile da AIFA il 29/11/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

paclitaxel seguito da cisplatino rispetto alle pazienti trattate con ciclofosfammide seguita da cisplatino. La mielosoppressione sembra essere meno frequente e grave con paclitaxel in infusione di tre ore seguito da cisplatino rispetto a ciclofosfammide seguita da cisplatino.

Per la chemioterapia di prima linea di carcinoma mammario metastatico, neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea sono state segnalate con maggiore frequenza e in forma più grave quando paclitaxel (220 mg/m²) è stato somministrato in infusione di 3 ore 24 ore dopo doxorubicina (50 mg/m²) rispetto alla terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfammide 500 mg/m²). Nausea e vomito sembravano meno frequenti e gravi con il regime di paclitaxel (220 mg/m²)/d­oxorubicina (50 mg/m²) rispetto al regime standard FAC. L’uso di corticosteroidi può avere contribuito alla minore frequenza e gravità di nausea e vomito nel gruppo trattato con paclitaxel/do­xorubicina.

Quando paclitaxel è stato somministrato in infusione di 3 ore in combinazione con trastuzumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico, i seguenti eventi (indipendentemente dal rapporto con paclitaxel o trastuzumab) sono stati riportati più di frequente rispetto al trattamento con paclitaxel in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezione (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), eruzione cutanea (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertonia (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesione accidentale (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%), e reazione al sito di iniezione (7% vs 1%).

Alcune di queste differenze di frequenza possono essere dovute a un aumento del numero e della durata dei trattamenti con la combinazione paclitaxel/tras­tuzumab rispetto a paclitaxel in monoterapia. Gli eventi gravi sono stati riportati in percentuali simili per paclitaxel/tras­tuzumab e paclitaxel in monoterapia.

Quando doxorubicina è stata somministrata in combinazione con paclitaxel nel carcinoma mammario metastatico, sono state osservate anomalie nella contrazione cardiaca (≥ 20% riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro) nel 15% dei pazienti vs. 10% con il regime standard FAC. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata <1% sia nel gruppo con paclitaxel/do­xorubicina che nel gruppo di trattamento standard FAC. La somministrazione di trastuzumab in combinazione con paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con antracicline ha determinato un aumento della frequenza e gravità della disfunzione cardiaca rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia (New York Heart Association, NYHA, Classe I/II 10% vs. 0%; NYHA Classe III/IV 2% vs. 1%) e in rari casi è stato associato a morte (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab). Tranne in questi rari casi, i pazienti hanno risposto al trattamento medico appropriato.

Polmonite da radiazioni è stata segnalata in pazienti che ricevevano radioterapia concomitante.

Sarcoma di Kaposi correlato ad AIDS

Fatta eccezione per gli effetti indesiderati ematologici ed epatici (vedere di seguito), la frequenza e gravità degli effetti indesiderati sono generalmente simili tra i pazienti affetti da SK e i pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tumori solidi, in base a uno studio clinico che include 107 pazienti.

Patologie del sistema emolinfopoietico: la mielosoppressione ha rappresentato il principale effetto tossico dose-limitante. La neutropenia è l’effetto tossico ematologico più importante. Durante il primo ciclo di trattamento, si è verificata neutropenia grave (< 0,5 × 109/l) nel 20% dei pazienti. Durante l’intero periodo di trattamento, é stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti. La neutropenia e’ stata presente per più di 7 giorni nel 41% e per 30–35 giorni nel 8% dei pazienti. Si è risolta entro 35 giorni in tutti i pazienti che sono stati seguiti. L’incidenza di neutropenia di Grado 4 di durata ≥ 7 giorni e’ stata pari al 22%.

Febbre neutropenica correlata a paclitaxel è stata riportata nel 14% dei pazienti e nel 1,3% dei cicli di trattamento. Durante la somministrazione di paclitaxel si sono verificati 3 episodi settici (2,8%) correlati al medicinale che si sono dimostrati fatali.

Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti e si è manifestata in forma grave (<50 × 109/l) nel 9%. Solo il 14% ha manifestato una diminuzione della conta piastrinica <75 × 109 /l, almeno una volta nel corso del trattamento. Episodi di sanguinamento correlati a paclitaxel sono stati riportati in <3% dei pazienti, ma gli episodi emorragici erano localizzati.

Anemia (Hb <11 g/dL) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed era grave (Hb <8 g/dL) nel 10%. Sono state necessarie trasfusioni di globuli rossi nel 21% dei pazienti.

Patologie epatobiliari: Tra i pazienti (>50% in trattamento con inibitori di proteasi) con funzionalità epatica basale normale, il 28%, 43% e 44% hanno mostrato aumento di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST (SGOT), rispettivamente. Per ciascuno di questi parametri gli incrementi erano gravi nel 1% dei casi.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio da paclitaxel.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato attentamente. Il trattamento deve essere mirato alle tossicità primarie menzionate, che consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite.

Popolazione pediatrica

Il sovradosaggio nei pazienti pediatrici può essere associato a tossicità acuta da etanolo.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Alcaloidi derivati da piante e altri prodotti naturali, agenti antineoplasti­ci/taxani.

Codice ATC: L01C D01.

Meccanismo d’azione

Paclitaxel è un agente antimicrotubulare che promuove l’unione dei microtubuli dai dimeri di tubulina e stabilizza i microtubuli prevenendo la depolimerizzazione. Questa stabilità inibiscela normale riorganizzazione dinamica della rete dei microtubuli che è essenziale per l’interfase vitale e le funzioni cellulari mitotiche. Inoltre, paclitaxel induce disposizioni in linea o in fasci anomali di microtubuli per tutto il ciclo cellulare e astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi.

Efficacia clinica e sicurezza

Carcinoma ovarico

Nella terapia di prima linea del cancro ovarico, la sicurezza e l’efficacia di paclitaxel sono state valutate in due studi clinici principali, randomizzati, controllati (comparati con la terapia di ciclofosfammide 750 mg/m² + cisplatino 75 mg/m²).

Nello studio clinico Intergruppo (BMS CA139–209), oltre 650 pazienti con carcinoma ovarico primitivo in stadio IIb-c, III o IV hanno ricevuto un massimo di 9 cicli di trattamento con paclitaxel (175 mg/m² nell’arco di 3 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m²) o trattamento di controllo. In un altro studio principale (GOG-111/BMS CA139–022) sono stati somministratiun massimo di 6 cicli di terapia con paclitaxel (135 mg/m² nel corso di un’infusione di 24 ore) in combinazione con cisplatino (75 mg/m²) o 20 trattamento di controllo; lo studio ha coinvolto oltre 400 pazienti con carcinoma ovarico primitivo in stadio III oIV, con residuo tumorale >1 cm dopo laparotomia iniziale, o con metastasi distanti. Sebbene le due differenti posologie non fossero confrontate direttamente l’una con l’altra, in entrambi gli studi i pazienti trattati con paclitaxel e cisplatino presentavano una percentuale di risposta significativamente più alta, un’insorgenza più tardivadi progressione della malattia e un tempo di sopravvivenza più lungo rispetto ai pazienti trattati con terapia standard. Nei pazienti affetti da carcinoma ovarico in stadio avanzato trattati per 3 ore con infusione di paclitaxel/cis­platino sono stati riportati un aumento della neurotossicità, dell’artralgi­a/mialgia ma una ridotta mielosoppressione rispetto a pazienti che avevano ricevuto ciclofosfammi­de/cisplatino.

Carcinoma della mammella

Nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario, 3121 pazienti con carcinoma mammario con linfonodi positivi sono state trattate con terapia adiuvante con paclitaxel oppure non sono state sottoposte a chemioterapia dopo quattro cicli di doxorubicina e ciclofosfammide (CALGB 9344, BMS CA 139–223). Il periodo di aggiornamento medio è stato di 69 mesi. Complessivamente, paclitaxel ha determinato una riduzione significativa del 18% del rischio di recidiva della patologia rispetto a pazienti che hanno ricevuto solo AC (p=0,0014) e una riduzione significativa del 19% del rischio di morte (p= 0,0044) rispetto alle pazienti che hanno ricevuto la sola terapia con AC. Le analisi retrospettive evidenziano benefici per tutti i sottogruppi di pazienti. In pazienti con tumori con recettore ormonale negativo/tumori sconosciuti, la riduzione del rischio di recidiva della patologia è stata del 28% (95% IC: 0,59–0,86). Nel sottogruppo di pazienti affette da tumori con recettore ormonale positivo, la riduzione del rischio di recidiva della patologia è stata pari al 9% (95% IC: 0,78–1,07). Tuttavia, il disegno dello studio non ha previsto la valutazione dell’effetto della prosecuzione della terapia con AC oltre i 4 cicli. Non si può escludere sulla base di questo unico studio che gli effetti osservati possano essere in parte dovuti alla differenza della durata della chemioterapia tra i due gruppi (AC 4 cicli; AC + paclitaxel 8 cicli). Pertanto, il trattamento adiuvante con paclitaxel deve essere considerato come un’alternativa alla prosecuzione della terapia con AC.

In un secondo ampio studio clinico su carcinoma mammario adiuvante con linfonodi positivi, con un disegno simile, 3060 pazienti sono stati randomizzati per ricevere o non ricevere quattro cicli di paclitaxel a una dose superiore di 225 mg/m² dopo quattro cicli di AC (NSABP B-28, BMS CA 139–270). A un aggiornamento medio a 64 mesi, le pazienti in trattamento con paclitaxel hanno presentato una riduzione significativa del rischio di recidiva del 17% rispetto a pazienti che avevano ricevuto AC in monoterapia (p=0,006); il trattamento con paclitaxel è stato associato a una riduzione del rischio di morte del 7% (95% IC: 0,78–1,12). Tutte le analisi dei sottogruppi hanno favorito il gruppo con paclitaxel. In questo studio le pazienti con tumore con recettore ormonale positivo hanno presentato una riduzione del rischio patologico del 23% (95% IC: 0,6–0,92); nel sottogruppo di pazienti con tumore con recettore ormonale negativo, la riduzione del rischio di recidiva della patologia è stata del 10% (95% IC: 0,7–1,11).

ciclofosfammide 500 mg/m²) entrambi somministrati ogni tre settimane per otto cicli. Nello studio randomizzato, sono state arruolate 267 pazienti con carcinoma mammario metastatico che non avevano ricevuto trattamento chemioterapico precedente o solo chemioterapia non-antraciclinica nel trattamento adiuvante. I risultati hanno evidenziato una differenza significativa nel tempo di progressione per le pazienti che hanno ricevuto AT rispetto a quelle che hanno ricevutp FAC (8,2 vs 6,2 mesi; p=0,029). La sopravvivenza media è stata a favore di paclitaxel/do­xorubicina vs. FAC (23,0 vs. 18,3 mesi; p=0,004). Il 44 % e il 48 % dei pazienti, rispettivamente del gruppo AT e del gruppo FAC, hanno ricevuto chemioterapia successiva che ha incluso i taxani rispettivamente nel 7% e nel 50%. La percentuale di risposta complessiva è stata inoltre significativamente superiore nel gruppo AT rispetto al gruppo FAC (68% vs. 55%). Risposte complete sono state osservate nel 19% dei pazienti del gruppo trattato con paclitaxel/do­xorubicina rispetto all’8% dei pazienti del gruppo trattato con FAC. Tutti i risultati di efficacia sono stati successivamente confermati da un riesame indipendente in cieco.

(41% vs. 17%), e durata della risposta (10,5 vs. 4,5 mesi) messa a confronto con il solo paclitaxel. L’effetto tossico più significativo osservato con la combinazione paclitaxel/tras­tuzumab è stata la disfunzione cardiaca (vedere il paragrafo 4.8).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Nel trattamento di CPNPC in stadio molto avanzato, la combinazione di 175 mg/m² di paclitaxel edi 80 mg/m² di cisplatino (somministrato dopo paclitaxel) è stata studiata in due studi di fase III (367 pazienti in terapia con paclitaxel). Entrambi gli studi erano randomizzati. In uno degli studi il gruppo di controllo ha ricevutocisplatino (100 mg/m²) e nell’altro, 100 mg/m² di teniposide seguito da 80 mg/m² di cisplatino (367 pazienti nel gruppo di controllo). I risultati di entrambi gli studi sono stati simili. Non sono state evidenziate differenze significative tra la terapia con paclitaxel e quella di confronto riguardo a mortalità, end point primario (i tempi medi di sopravvivenza nei gruppi trattati con paclitaxel erano 8,1 e 9,5 mesi e nei gruppi di controllo, 8,6 e 9,9 mesi.Non vi sono state differenze significative tra i trattamenti neppure nel tempo medio di progressione della malattia. Il beneficio in termini di risposta clinica è stato significativo. Studi sulla qualità di vita dimostrano che la mancanza di appetito provocata dalla terapia combinata contenente paclitaxel è simile, ma indicano anche un’aumentata incidenza di neuropatia periferica (p<0,008) nel trattamento combinato.

Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS

Nel trattamento di SK correlato ad AIDS, l’efficacia e sicurezza di paclitaxel sono state investigate in uno studio non comparativo su pazienti con SK in stadio avanzato, precedentemente trattati con chemioterapia sistemica. L’end-point primario è stato la migliore risposta al tumore. Dei 107 pazienti, 63 sono stati considerati resistenti alle antracicline liposomiali. Questo sottogruppo è considerato come popolazione di efficacia di base. La percentuale di successo complessiva (risposta completa/parziale) dopo 15 cicli di trattamento è stata pari al 57% (Intervallo di confidenza ,IC 44–70%) in pazienti resistenti alle antracicline liposomiali. Oltre il 50% delle risposte sono state evidenti dopo i primi 3 cicli. In pazienti resistenti alle antracicline liposomiali, le percentuali di risposta sono state paragonabili per i pazienti che non avevano mai ricevuto un inibitore di proteasi (55,6%) e i pazienti che ne avevano ricevuto uno almeno 2 mesi prima del trattamento con paclitaxel (60,9%). Il tempo medio di progressione nella popolazione di base è stato 468 giorni (95% IC 257-non stimabile). Non si è potuta calcolare la sopravvivenza media, ma il limite inferiore al 95% è stato 617 giorni nel gruppo base di pazienti.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione endovenosa, paclitaxel evidenzia un declino bifasico delle concentrazioni plasmatiche.

La farmacocinetica di paclitaxel è stata determinata dopo infusioni di 3 e 24 ore con dosi di 135 mg/m² e 175 mg/m². L’emivita media era tra le 3,0e le 52,7 ore, e valori medi, non derivati in modo compartimentale, per la clearance corporea totale sono stati compresi nell’intervallo 11,6– 24,0 l/ore/m². La clearance corporea totale è sembrata diminuire con concentrazioni plasmatiche più elevate di paclitaxel. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario era compreso nell’intervallo 198688 l/m², indicando una distribuzione extravascolare estesa e/o legame tissutale. Incrementi di dose associati ainfusione di 3 ore hanno mostrato una farmacocinetica non lineare. A seguito dell’aumento della dose del 30% da 135 mg/m² a 175 mg/m², la massima concentrazione plasmatica (Cmax) è aumentata del 75% e l’area al di sotto della curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC ) dell’ 81%.

La variabilità dell’esposizione sistemica del paclitaxel nello stesso paziente si è osservato essere minima.

Non sono stati trovati segni di effetti cumulativi per paclitaxel in associazione con cicli di trattamento multipli.

Dopo una dose endovenosa di 100 mg/m² somministrata per un’infusione di 3 ore a 19 pazienti affetti da SK, la media dei valori di Cmax è stata 1.530 ng/ml (intervallo di 761–2.860 ng/ml) e la media dei valori della AUC è stata di 5.619 ng x ore/ml (intervallo 2.609–9.428 ng x ore/ml). La clearance è stata pari a 20,6 l/h/m² (intervallo 11–38) e il volume di distribuzione è stato di 291 l/m² (intervallo 121–638). L’emivita di eliminazione terminale media è stata di 23,7 ore (intervallo 12–33).

La variabilità intrapaziente dell’esposizione sistemica a paclitaxel è stata minima. Non vi sono state evidenze di accumulo di paclitaxel con cicli di trattamento multipli.

Distribuzione

Studi in vitro di legame alle proteine del siero indicano che l’89–98% del paclitaxelè legato. Non è stato osservato che cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina influiscanosul legame di paclitaxel alle proteine.

Biotrasformazione ed eliminazione

La distribuzione e il metabolismo di paclitaxel negli uomini non sono stati completamente valutati. L’escrezione cumulativa nelle urine del paclitaxelimmo­dificato è stata stimata in media tra l’1,3% e il 12,6% della dose, a dimostrazione di un’estesa clearance non renale. Il metabolismo epatico e la clearance biliare costituiscono probabilmente il meccanismo principale per l’eliminazione di paclitaxel. Paclitaxel viene metabolizzato principalmente dall’azione degli enzimi del citocromo P450. Una media del 24 26% della dose dipaclitaxel marcato radioattivamente è stato eliminato nelle feci come 6α-idrossipaclitaxel, il 2% come 3’-p-idrossipaclitaxel e il 6% come 6α-3’p-diidrossi-paclitaxel. Il 6α-idrossipaclitaxel si forma per azione del CYP2C8, il 3’-p-idrossipaclitaxel del CYP3A4 e il 6α-3’p-diidrossi-paclitaxel del CYP2C8 e dal CYP3A4. Non è stato studiato l’effetto della disfunzione renale o epatica sull’eliminazione di paclitaxel dopo infusione di 3 ore.

I parametri di farmacocinetica di un paziente sottoposto a emodialisi mostravano dei valori simili a quelli dei pazienti non sottoposti a dialisi quando la dose somministrata era di 135 mg/m² di paclitaxel per infusione di 3 ore.

A seguito di somministrazione endovenosa per infusione di 3 ore di una dose di 100 mg/m2 a 19 pazienti affetti da SK, la Cmax media era di 1.530 ng/ml (intervallo: 761 – 2.860 ng/ml) e l’AUC media di 5.619 ng.hr/ml (intervallo 2.609 – 9.428 ng.hr/ml). La Clearance era 20.6 l/h/m2 (intervallo 11–38) e il volume di distribuzione era 291 l/m2 (intervallo 121–638). L’emivita di eliminazione finale era in media 23.7 ore (intervallo 12–33)

Negli studi clinici in cui paclitaxel e doxorubicina sono stati somministrati in concomitanza, la distribuzione e l’eliminazione di doxorubicina e dei suoi metaboliti sono state prolungate. L’esposizione plasmatica totale a doxorubicina è stata al 30% quando la somministrazione di paclitaxel seguiva immediatamente quella di doxorubicina rispetto all’intercorrere di un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni dei farmaci.

Per l’uso di paclitaxel in combinazione con altre terapie si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cisplatino, doxorubicina o trastuzumab per informazioni sull’uso di questi farmaci.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La potenziale carcinogenicità di paclitaxel non è stata studiata. Tuttavia, paclitaxel è un potenziale agente carcinogenico e genotossico in base ai suoi meccanismi d’azione farmacodinamici. Paclitaxel si è rivelato mutageno nei sistemi di test standard in vitro e in vivo sui mammiferi.

La somministrazione prima o durante l’accoppiamento ha causato danneggiamento della fertilità dei ratti maschi e femmine. Inoltre, paclitaxel ha causato riduzione della fertilità e degli indici riproduttivi e ha aumentato l’embio- e la fetotossicità.

A basse dosi sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili, mentre a dosi tossiche è stata osservata una compromissione della fertilita maschile e femminile. A dosi tossiche per la madre, nei ratti e nei conigli è stata osservata tossicità embriofetale, evidenziata dalla mortalita intrauterina e dal maggior numero di riassorbimenti e morti fetali.

Nei conigli, gli effetti teratogeni sono stati osservati a dosi inferiori a quelle tossiche per la madre. Nel latte di ratti in allattamento è stata rilevata una escrezione limitata di paclitaxel. Il paclitaxel non si è dimostrato mutageno, ma ha causato aberrazioni cromosomiche in vitro e in vivo. Il potenziale cancerogeno del paclitaxel non è stato studiato. Dopo somministrazione 25 cronica sono stati osservati mediante esami istopatologici effetti neurotossici ritardati con nessuna evidenza o evidenze limitate di recupero.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido citrico anidro (E330),

Etanolo anidro,

Macrogolglicerolo ricinoleato (olio di ricino poliossietilato) (Cremophor).

6.2 incompatibilità

Il macrogolglicerolo ricinoleato (olio di ricino poliossile) può determinare cessione di DEHP [di-(2-etilesil)ftalato] da contenitori in plastica contenenti polivinilcloruro (PVC), a livelli crescenti in proporzione al tempo e alla concentrazione. Di conseguenza la preparazione, conservazione e somministrazione di paclitaxel devono essere effettuate usando attrezzature non contenenti PVC, quali vetro, polipropilene o poliolefine.

In mancanza di studi di stabilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Prima dell’apertura del flaconcino

2 anni

Dopo l’apertura prima della diluizione

Dopo la prima apertura e in seguito a inserimenti ed estrazioni multiple dell’ago, il concentrato non utilizzato mantiene la stabilità da un punto di vista microbiologico, chimico e fisico durante l’uso se conservato a una temperatura inferiore ai 25°C, protetto dalla luce, fino a 28 giorni, a patto che il prodotto sia stato tenuto in condizioni asettiche controllate e validate. Altri tempi e condizioni di conservazione sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Dopo la diluizione

La stabilità chimica e fisica pronta all’uso della soluzione preparata per infusione è stata dimostrata per 7 giorni alle temperature da 2°C a 8°C e di 25°C quando viene diluita in glucosio soluzione 5% e glucosio 5% in soluzione Ringer per iniezione, e per 14 giorni quando viene diluita in sodio cloruro 0,9% soluzione per iniezione.

Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima della somministrazione sono responsabilità dell'utilizzatore e non devono di norma superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 C e 8°C, a meno che la diluizione non 26 sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Una volta diluito il prodotto deve essere usato una sola volta.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Prima dell’apertura del flaconcino

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Dopo l’apertura prima della diluizione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Dopo la diluizione

Vedere paragrafo 6.3.

Il congelamento non influenza negativamente il prodotto. Se refrigerato il prodotto può precipitare ma si scioglie nuovamente al raggiungimento della temperatura ambiente con poca o senza agitamento. Se la soluzione rimane torbida o se nota un precipitato non solubile, il flaconcino deve essere gettato.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcini in vetro tipo I (con tappo in gomma butilica laminato con fluoresina di 13 mm e 20 mm e una guarnizione in alluminio) contenenti 30 mg, 100 mg e 300 mg di paclitaxel in 5 ml, 16,7 ml o 50 ml di soluzione rispettivamente.

I flaconcini sono confezionati singolarmente in un astuccio. Sono anche disponibili confezioni da 10 astucci.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione: Paclitaxel è un prodotto medicinale antitumorale citotossico e deve essere usata cautela nella sua manipolazione. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche da personale specializzato in un’area dedicata. Si devono utilizzareguanti appropriati. Si devono prendere le precauzioni adeguate per evitare il contatto con la cute e le mucose. In caso di contatto con la cute, lavare accuratamente con acqua e sapone. Dopo l’esposizione topica, sono stati osservati formicolio, bruciore ed arrossamento. In caso di contatto con le mucose, queste devono essere abbondantemente sciacquate con acqua. In seguito ad inalazione, sono state segnalate dispnea, dolore al torace, gola infiammata e nausea.

Se i flaconcini non ancora aperti vengono refrigerati, si può formare un precipitato, che si scioglie nuovamente con lieve agitazione oppure non appena sia stata raggiunta la temperatura ambiente. Ciò non influisce sulla qualità del prodotto. Se la soluzione rimane torbida o si osserva un precipitato insolubile, il flaconcino deve essere eliminato.

In seguito a molteplici inserimenti dell’ago e prelievi di prodotto, i flaconcini mantengono la stabilità microbica, chimica e fisica fino a 28 giorni a 25°C. Altri tempi e condizioni di conservazione durante l’uso costituiscono responsabilità dell’utilizzatore.

Non deve essere utilizzato il dispositivo ’Chemo-Dispensing Pin’ o simili dispositivi perforatori con punte che possano provocare la caduta del tappo all’interno del flaconcino, con conseguente perdita di sterilità del prodotto.

Preparazione per somministrazione endovenosa: prima dell’infusione, Paclitaxel Cipla Europe deve essere diluito, usando tecniche asettiche, con una soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,9% o con una soluzione per infusione di destrosio 5%, o con una miscela di una soluzione per infusione di cloruro di sodio 0,9% e di destrosio 5% o con una soluzione per infusione di Ringer contenente destrosio 5% fino a raggiungere una concentrazione finale da 0,3 a 1,2 mg/ml.

E’ stato dimostrato che la stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso della soluzione preparata per infusione è di 7 giorni da 2°C a 8°C e a 25°C se diluita con una soluzione per infusione di destrosio al 5%, con una soluzione per infusione di Ringer contenente destrosio 5% e con una miscela di una soluzione per infusione di cloruro di sodio 0,9% e di destrosio 5% e di 14 giorni se diluita con una soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,9%. Dal punto di vista microbiologico il medicinale dovrebbe essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a temperatura di 2°C – 8°C, a meno che la diluizione non sia stata realizzata in condizioni asettiche controllate e validate.

Dopo diluizione la soluzione è solo per uso singolo.

Dopo diluizione, le soluzioni possono mostrare torbidità, attribuibile al veicolo della formulazione, che non viene rimossa per filtrazione. Comunque, la torbidità non influenza l’efficacia del prodotto. La soluzione per infusione deve essere somministrata attraverso filtro in linea con membrana microporosa ≤ 0,22 micron. Non è stata osservata perdita di potenza significativa in seguito al rilascio simulato della soluzione attraverso tubi EV contenenti un filtro in linea (0,22 micron).

Vi sono state alcune segnalazioni di precipitazione durante le infusioni di paclitaxel, che si verificano solitamente verso la fine del periodo di infusione di 24 ore. Sebbene la causa di questa precipitazione non sia stata chiarita, è 28 probabilmente legata alla supersaturazione della soluzione diluita. Per ridurre il rischio di precipitato, paclitaxel deve essere usato il più presto possibile dopo la diluizione e deve essere evitata eccessiva agitazione, vibrazione o scuotimento. I set per infusione devono essere accuratamente sciacquati prima dell’uso. Durante l’infusione, l’aspetto della soluzione deve essere controllato regolarmente e l’infusione deve essere interrotta se è presente un precipitato.

Per ridurre al minimo l’esposizione del paziente a DEHP che può essere rilasciato da sacche infusionali, set per infusione o altri strumenti medicali contenenti PVC, le soluzioni diluite di paclitaxel devono essere conservate in flaconcini di materiale diverso dal PVC (vetro, polipropilene) o sacche di plastica (polipropilene, poliolefina) e somministrate attraverso set per la somministrazione rivestiti in polietilene.

L’uso di dispositivi a filtro (IVEX-2) che incorporano tubi corti di entrata e/o uscita in PVC non hanno determinato significative perdite di DEHP.

Le donne in gravidanza o che possono iniziare una gravidanza non devono maneggiare questo medicinale.

Smaltimento: tutti gli oggetti usati per la preparazione, la somministrazione, l’infusione o che in ogni caso entrano in contatto con paclitaxel devono essere posti in un contienitore di sicurezza appropriato e smaltiti in conformità alla normativa locale vigente in materia di manipolazione di composti citotossici.

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Cipla Europe NV

Uitbreidingstraat 80

2600 Antwerp

Belgio

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