OZEMPIC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Ozempic 0,25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ozempic 0,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ozempic 1 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ozempic 2 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ozempic 0,25 mg soluzione iniettabile

Un mL di soluzione contiene 1,34 mg di semaglutide*. Una penna preriempita contiene 2 mg di semaglutide* in 1,5 mL di soluzione. Ogni dose contiene 0,25 mg di semaglutide in 0,19 mL di soluzione.

Ozempic 0,5 mg soluzione iniettabile

Un mL di soluzione contiene 1,34 mg di semaglutide*. Una penna preriempita contiene 2 mg di semaglutide* in 1,5 mL di soluzione. Ogni dose contiene 0,5 mg di semaglutide in 0,37 mL di soluzione.

Ozempic 1 mg soluzione iniettabile

Un mL di soluzione contiene 1,34 mg di semaglutide*. Una penna preriempita contiene 4 mg di semaglutide* in 3 mL di soluzione. Ogni dose contiene 1 mg di semaglutide in 0,74 mL di soluzione.

Ozempic 2 mg soluzione iniettabile

Un mL di soluzione contiene 2,68 mg di semaglutide*. Una penna preriempita contiene 8 mg di semaglutide* in 3 mL di soluzione. Ogni dose contiene 2 mg di semaglutide in 0,74 mL di soluzione.

*Analogo del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1) umano prodotto con tecnologia del DNA ricombinante da cellule di Saccharomyces cerevisiae.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione isotonica, limpida, incolore o quasi incolore; pH=7,4.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ozempic è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fi­sico

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intolleranza o controindicazioni

Per i risultati degli studi rispetto alle associazioni, agli effetti sul controllo glicemico e sugli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose iniziale è di 0,25 mg di semaglutide una volta alla settimana. Dopo 4 settimane, la dose deve essere aumentata a 0,5 mg una volta alla settimana. Dopo almeno 4 settimane con una dose da 0,5 mg una volta alla settimana, la dose può essere aumentata a 1 mg una volta alla settimana per migliorare ulteriormente il controllo glicemico. Dopo almeno 4 settimane con una dose da 1 mg una volta alla settimana, la dose può essere aumentata a 2 mg una volta alla settimana per migliorare ulteriormente il controllo glicemico.

Semaglutide 0,25 mg non è una dose di mantenimento. Non sono raccomandate dosi superiori a 2 mg alla settimana.

Quando Ozempic viene aggiunto alla terapia in atto a base di metformina e/o tiazolidi­nedione o dell’ inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio (SGLT2), la dose di metformina e/o tiazolidi­nedione o dell’inibitore SGLT2 può essere mantenuta senza variazioni.

Quando Ozempic viene aggiunto alla terapia in atto con sulfanilurea o con un’insulina, è necessario considerare una riduzione della dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Non è necessario automonitorare la glicemia per aggiustare la dose di Ozempic. L'auto-monitoraggio della glicemia è necessario per correggere la dose di sulfanilurea e insulina, in particolare quando si inizia Ozempic e si riduce l'insulina. Si raccomanda un approccio graduale alla riduzione dell'insulina.

Dose dimenticata

Se viene dimenticata una dose, deve essere somministrata non appena possibile ed entro 5 giorni dalla dose dimenticata. Se sono trascorsi più di 5 giorni, la dose dimenticata deve essere ignorata e la dose successiva deve essere somministrata nel giorno regolarmente pianificato. In ogni caso, successivamente i pazienti possono riprendere lo schema di somministrazione abituale una volta alla settimana.

Modifica del giorno di somministrazione

Se necessario, il giorno della somministrazione settimanale può essere modificato, purché l’intervallo tra due dosi sia di almeno 3 giorni (>72 ore). Una volta scelto un nuovo giorno per la somministrazione, si deve continuare la somministrazione una volta alla settimana.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesta la correzione della dose in base all’età. L’esperienza terapeutica nei pazienti di età ≥75 anni è limitata (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione della funzionalità renale

Non è richiesta correzione della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. L’esperienza con l’uso di semaglutide in pazienti con compromissione renale severa è limitata. Semaglutide non è raccomandato per l’uso in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).

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Compromissione della funzionalità epatica

Non è richiesta correzione della dose per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L’esperienza con l’uso di semaglutide in pazienti con compromissione epatica severa è limitata. È necessario prestare attenzione quando si trattano questi pazienti con semaglutide (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di semaglutide nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso sottocutaneo.

Ozempic si inietta per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Il sito dell’iniezione può essere variato senza necessità di correzione della dose. Ozempic non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Ozempic si somministra una volta alla settimana a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti.

Per ulteriori informazioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Generale

Semaglutide non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Semaglutide non è un sostituto dell’insulina. La chetoacidosi diabetica è stata segnalata in pazienti insulino-dipendenti che hanno avuto una rapida interruzione o riduzione della dose di insulina quando è iniziato il trattamento con un agonista del recettore del GLP-1 (vedere paragrafo 4.2)

Non vi è nessuna esperienza nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la NYHA e, pertanto, semaglutide non è raccomandato per l’uso in questi pazienti.

Effetti gastrointestinali

L’uso di recettori agonisti del recettore GLP-1 può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali. Se ne deve tenere conto quando si trattano pazienti con compromissione della funzionalità renale perché la nausea, il vomito e la diarrea possono causare disidratazione che a sua volta può provocare un deterioramento della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Pancreatite acuta

Sono stati osservati casi di pancreatite acuta durante l’uso di agonisti del recettore GLP-1. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In caso di sospetto di

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pancreatite, semaglutide deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, semaglutide non deve essere ripreso. È necessario prestare attenzione nei pazienti con una storia clinica di pancreatite.

Ipoglicemia

I pazienti trattati con semaglutide in associazione con una sulfanilurea o con insulina possono essere soggetti a un rischio maggiore di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di sulfanilurea o di insulina quando si inizia il trattamento con semaglutide (vedere paragrafo 4.8).

Retinopatia diabetica

Nei pazienti con retinopatia diabetica trattati con insulina e semaglutide, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppo di complicazioni della retinopatia diabetica (vedere paragrafo 4.8). È necessario prestare attenzione quando si usa semaglutide nei pazienti con retinopatia diabetica trattati con insulina. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati secondo le linee guida cliniche. Il miglioramento rapido del controllo glicemico è stato associato a un temporaneo peggioramento della retinopatia diabetica, ma non possono essere esclusi ulteriori meccanismi. Non esiste alcuna esperienza con semaglutide 2 mg in pazienti affetti da diabete di tipo 2 con retinopatia diabetica non controllata o potenzialmente instabile; di conseguenza, l’utilizzo di semaglutide 2 mg in questi pazienti non è raccomandato.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Semaglutide ritarda lo svuotamento gastrico e può influire sulla velocità di assorbimento di medicinali orali assunti in concomitanza. Semaglutide deve essere usato con cautela nei pazienti trattati con medicinali orali che necessitano di un assorbimento gastrointestinale rapido.

Paracetamolo

Semaglutide ritarda la velocità di svuotamento gastrico, come valutato con la farmacocinetica del paracetamolo durante un test con pasto standard. L’AUC0–60min e la Cmax del paracetamolo sono diminuite rispettivamente del 27% e del 23% dopo l’uso concomitante di 1 mg di semaglutide. L’esposizione totale di paracetamolo (AUC0–5h) non è stata alterata. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla velocità di svuotamento gastrico con semaglutide 2,4 mg, dopo 20 settimane di somministrazione di semaglutide, probabilmente a causa di un effetto di tolleranza. Non è richiesta una correzione della dose di paracetamolo quando somministrato con semaglutide.

Contraccettivi orali

Non si prevede che semaglutide riduca l’effetto dei contraccettivi orali perché non ha cambiato l’esposizione totale di etinilestradiolo e levonorgestrel in maniera clinicamente rilevante quando un contraccettivo orale combinato (0,03 mg di etinilestradi­olo/0,15 mg di levonorgestrel) è stato somministrato in concomitanza con semaglutide. L’esposizione di etinilestradiolo non è stata alterata; si è osservato un aumento del 20% dell’esposizione di levonorgestrel allo steady state. La Cmax non è stata alterata per nessuno dei composti.

Atorvastatina

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Semaglutide non ha modificato l’esposizione totale di atorvastatina dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina (40 mg). La Cmax di atorvastatina è diminuita del 38%. Questa riduzione non è stata giudicata clinicamente rilevante.

Digossina

Semaglutide non ha modificato l’esposizione totale o la Cmax di digossina dopo la somministrazione di una dose singola di digossina (0,5 mg).

Metformina

Semaglutide non ha modificato l’esposizione totale o la Cmax di metformina dopo la somministrazione di 500 mg due volte al giorno nell’arco di 3,5 giorni.

Warfarin

Semaglutide non ha modificato l’esposizione totale o la Cmax di R-warfarin e S-warfarin dopo una dose singola di warfarin (25 mg) e gli effetti farmacodinamici di warfarin, misurati con il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR), non sono stati alterati in maniera clinicamente rilevante. Tuttavia, all’inizio della terapia con semaglutide in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinici si raccomanda un monitoraggio frequente dell’INR.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci quando sono trattate con semaglutide.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I dati relativi all’uso di semaglutide in donne in gravidanza sono in numero limitato. Pertanto, semaglutide non deve essere usato durante la gravidanza. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, semaglutide deve essere interrotto. In considerazione della sua lunga emivita, semaglutide deve essere interrotto almeno 2 mesi prima di pianificare una gravidanza (vedere paragrafo 5.2).

Allattamento

In femmine di ratto che allattavano, semaglutide è risultato escreto nel latte materno. Poiché non è possibile escludere il rischio per un bambino allattato al seno, semaglutide non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

L’effetto di semaglutide sulla fertilità umana è sconosciuto. Semaglutide non ha alterato la fertilità maschile nei ratti. Nelle femmine di ratto, si sono osservati un aumento della durata estrale e una lieve riduzione del numero di ovulazioni a dosi associate a un calo ponderale della madre (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Semaglutide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando viene usato in associazione con una sulfanilurea o con insulina, ai pazienti occorre raccomandare di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di ipoglicemia durante la guida e l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.4).

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In otto studi clinici di fase 3a, 4792 pazienti sono stati esposti a semaglutide fino a 1 mg. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante gli studi clinici riguardavano patologie gastrointestinali, compresi nausea (molto comune), diarrea (molto comune) e vomito (comune). In generale, queste reazioni sono state di gravità lieve o moderata e di breve durata.

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella 1 sono elencate le reazioni avverse individuate in tutti gli studi di fase 3 (incluso lo studio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari) e nei rapporti post-marketing condotti in pazienti con diabete mellito tipo 2 (una descrizione più dettagliata è riportata nel paragrafo 5.1). Le frequenze delle reazioni avverse (ad eccezione delle complicazioni della retinopatia diabetica, vedere la nota in calce alla tabella 1) sono basate sui dati raggruppati degli studi di fase 3a, escluso lo studio sugli esiti cardiovascolari (vedere la tabella di seguito per ulteriori informazioni).

Le reazioni sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune: (≥1/10); comune: (≥1/100, <1/10); non comune: (≥1/1.000, <1/100); raro: (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro: (<1/10.000) e non nota: non può essere stimata sulla base dei dati disponibili. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Frequenza delle reazioni avverse di semaglutide

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a) Ipoglicemia definita come grave (che necessita dell’assistenza di un’altra persona) o sintomatica in associazione a glicemia <3,1 mmol/L.

b) Le complicazioni della retinopatia diabetica sono un composito di: fotocoagulazione della retina, trattamento con agenti intravitreali, emorragia del vitreo, cecità correlata al diabete (non comune). Frequenza basata sullo studio sugli esiti cardiovascolari.

c)Termine raggruppato che copre anche gli eventi avversi correlati all'ipersensibilità come eruzione cutanea e orticaria.

d)Dai rapporti post-marketing

Studio della durata di 2 anni sugli esiti cardiovascolari e sulla sicurezza

Nella popolazione ad alto rischio cardiovascolare, il profilo delle reazioni avverse è risultato simile a quello osservato negli altri studi di fase 3a (descritti al paragrafo 5.1).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipoglicemia

Non è stato osservato nessun episodio di ipoglicemia grave quando semaglutide è stato usato in monoterapia. L’ipoglicemia grave è stata principalmente osservata quando semaglutide è stato usato con una sulfanilurea (1,2% dei soggetti, 0,03 eventi/pa­ziente/anno) o insulina (1,5% dei soggetti, 0,02 eventi/pa­ziente/anno). Con semaglutide in associazione con antidiabetici orali diversi dalle sulfaniluree si sono osservati pochi episodi (0,1% dei soggetti, 0,001 eventi/pa­ziente/anno).

L’ipoglicemia classificata secondo l’American Diabetes Association (ADA) si è verificata nell'11,3% (0,3 eventi/pa­ziente anno) dei pazienti quando semaglutide 1 mg è stato aggiunto all’inibitore SGLT2 in SUSTAIN 9 rispetto al 2,0% (0,04 eventi / paziente anno) dei pazienti trattati con placebo. L’ipoglicemia grave è stata riportata rispettivamente nello 0,7% (0,01 eventi/pa­ziente anno) e nello 0% dei pazienti.

In uno studio clinico di fase 3b della durata di 40 settimane in pazienti trattati con semaglutide 1 mg e 2 mg, la maggior parte degli episodi ipoglicemici (45 episodi su 49) si sono verificati quando semaglutide è stato usato in associazione con sulfanilurea o con insulina. Nel complesso, non vi è stato un aumento del rischio di ipoglicemia con semaglutide 2 mg.

Reazioni avverse gastrointestinali

Nei pazienti trattati rispettivamente con semaglutide 0,5 mg e 1 mg si è verificata nausea nel 17,0% e nel 19,9%, diarrea nel 12,2% e nel 13,3% e vomito nel 6,4% e nel 8,4%. La maggior parte degli eventi è stata di gravità da lieve a moderata e di breve durata. Gli eventi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 3,9% e nel 5% dei pazienti. Gli eventi sono stati segnalati più frequentemente durante i primi mesi di trattamento.

I pazienti di basso peso corporeo possono manifestare più effetti indesiderati gastrointestinali quando vengono trattati con semaglutide.

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In uno studio clinico di fase 3b della durata di 40 settimane in pazienti trattati con semaglutide 1 mg e 2 mg, si è verificata nausea in proporzioni simili nei pazienti trattati con semaglutide 1 mg e 2 mg. Diarrea e vomito si sono verificati in percentuali maggiori di pazienti quando questi sono trattati con semaglutide 2 mg rispetto a semaglutide 1 mg. Le reazioni avverse gastrointestinali hanno portato all’interruzione del trattamento in percentuali simili nei gruppi di trattamento con semaglutide 1 mg e 2 mg.

Nell'uso concomitante con inibitore SGLT2 in SUSTAIN 9, si sono verificati stipsi e malattia da reflusso gastroesofageo rispettivamente nel 6,7% e nel 4% dei pazienti trattati con semaglutide 1 mg, rispetto a nessun evento per i pazienti trattati con placebo. La prevalenza di questi eventi non è diminuita nel tempo.

Pancreatite acuta

La frequenza di eventi confermati di pancreatite acuta confermata, riportata negli studi clinici di fase 3a è stata rispettivamente dello 0,3% per semaglutide e dello 0,2% per il prodotto di confronto. Nello studio sugli esiti cardiovascolari a 2 anni, la frequenza di eventi confermati di pancreatite acuta confermata è stata dello 0,5% per la semaglutide e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.4).

Complicazioni della retinopatia diabetica

Uno studio clinico della durata di 2 anni ha valutato 3297 pazienti con diabete tipo 2, ad alto rischio cardiovascolare, con diabete di lunga durata e glicemia scarsamente controllata. In questo studio, gli eventi aggiudicati come complicazioni della retinopatia diabetica si sono verificati in un numero maggiore di pazienti trattati con semaglutide (3,0%) rispetto al placebo (1,8%). Questo è stato osservato nei pazienti trattati con insulina, affetti da retinopatia diabetica accertata. La differenza compariva prima del previsto e persisteva durante tutto lo studio. La valutazione sistematica delle complicazioni della retinopatia diabetica è stata unicamente eseguita negli studi sugli esiti cardiovascolari.

Negli studi clinici di durata massima di 1 anno, condotti in 4.807 pazienti con diabete tipo 2, sono stati riferiti eventi avversi correlati alla retinopatia diabetica in percentuali simili di soggetti trattati con semaglutide (1,7%) e con prodotti di confronto (2,0%).

Interruzione del trattamento dovuta a un evento avverso

L’incidenza di interruzione del trattamento dovuta a eventi avversi è stata del 6,1% e dell’8,7% per i pazienti trattati rispettivamente con 0,5 mg e 1 mg di semaglutide, rispetto a 1,5% per il placebo. Gli eventi avversi più frequenti che hanno causato l’interruzione del trattamento sono stati di natura gastrointestinale.

Reazioni in sede di iniezione

Sono state segnalate reazioni in sede di iniezione (per es. eruzione cutanea in sede di iniezione, eritema) nello 0,6% e nello 0,5% dei pazienti trattati rispettivamente con 0,5 mg e 1 mg di semaglutide. Queste reazioni sono state in genere di lieve entità.

Immunogenicità

In linea con le potenziali proprietà immunogene dei medicinali contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi a seguito del trattamento con semaglutide. La percentuale di pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-semaglutide in qualsiasi momento dopo il basale è stata bassa (1–3%) e nessun paziente ha presentato anticorpi neutralizzanti anti-semaglutide o anticorpi anti-semaglutide con effetto neutralizzante del GLP-1 endogeno alla fine dello studio.

Aumento della frequenza cardiaca

Un aumento della frequenza cardiaca è stato osservato con gli agonisti del recettore del GLP-1. Negli studi di fase 3a, nei soggetti trattati con Ozempic, sono stati osservati aumenti medi da 1 a 6 battiti al minuto (bpm) da un basale compreso tra 72 e 76 bpm. In uno studio a lungo termine in soggetti con fattori di rischio cardiovascolare, il 16% dei soggetti trattati con Ozempic ha avuto un aumento della frequenza cardiaca di> 10 bpm rispetto all'11% dei soggetti trattati con placebo dopo 2 anni di trattamento.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Negli studi clinici sono stati riportati sovradosaggi fino a 4 mg in una dose singola e fino a 4 mg in una settimana. La reazione avversa più comunemente segnalata è stata la nausea. Tutti i pazienti si sono ripresi senza complicazioni.

Non esiste nessun antidoto specifico per il sovradosaggio di semaglutide. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei sintomi e dei segni clinici manifestati dal paziente. Tenendo conto della lunga emivita di semaglutide, di circa 1 settimana, può essere necessario un periodo prolungato di osservazione e trattamento di questi sintomi (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, analoghi del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1), codice ATC: A10BJ06

Meccanismo d’azione

Semaglutide è un analogo del GLP-1, con un’omologia di sequenza del 94% rispetto al GLP-1 umano. Semaglutide agisce da agonista recettoriale del GLP-1 e si lega selettivamente al recettore del GLP-1, il bersaglio del GLP-1 nativo, attivandolo.

Il GLP-1 è un ormone fisiologico che svolge molteplici azioni nella regolazione del glucosio e dell’appetito, nonché nel sistema cardiovascolare. Gli effetti sul glucosio e sull’appetito sono mediati specificamente dai recettori del GLP-1 nel pancreas e nel cervello.

Semaglutide riduce la glicemia in modo glucosio-dipendente, stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone quando la glicemia è elevata. Il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico nella prima fase postprandiale. Durante l’ipoglicemia, semaglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone.

Semaglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante un ridotto introito calorico grazie a una diminuzione generale dell’appetito. Inoltre, semaglutide riduce la preferenza per gli alimenti ad alto contenuto di grassi.

I recettori del GLP-1 sono anche espressi nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni.

Negli studi clinici, semaglutide ha esercitato un effetto positivo sui lipidi plasmatici, ha diminuito la pressione arteriosa sistolica e ha ridotto l’infiammazione. Negli studi su animali, semaglutide ha attenuato lo sviluppo dell’aterosclerosi prevenendo la progressione della placca aortica e riducendo l’infiammazione nella placca.

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Effetti farmacodinamici

Tutte le valutazioni farmacodinamiche sono state eseguite dopo 12 settimane di trattamento (compresa la fase di aumento progressivo della dose) allo steady state con una dose di semaglutide di 1 mg una volta alla settimana.

Glicemia a digiuno e postprandiale

Semaglutide riduce le glicemie a digiuno e postprandiali. Nei pazienti con diabete tipo 2, il trattamento con semaglutide 1 mg ha determinato riduzioni della glicemia in termini di variazione assoluta dal basale (mmol/L) e riduzione relativa rispetto al placebo (%) per la glicemia a digiuno (1,6 mmol/L; riduzione del 22%), per la glicemia postprandiale a 2 ore (4,1 mmol/L; riduzione del 37%), per la glicemia media nelle 24 ore (1,7 mmol/L; riduzione del 22%) e per le escursioni della glicemia postprandiale in 3 pasti (0,6–1,1 mmol/L) rispetto al placebo. Semaglutide ha ridotto la glicemia a digiuno dopo la prima dose.

Funzionalità delle cellule beta e secrezione di insulina

Semaglutide migliora la funzionalità delle cellule beta. Rispetto al placebo, semaglutide ha migliorato la prima e seconda fase di risposta insulinica con un aumento rispettivamente di 3 e 2 volte e ha aumentato la capacità secretoria massima delle cellule beta in pazienti con diabete tipo 2. Inoltre, il trattamento con semaglutide ha aumentato le concentrazioni di insulina a digiuno rispetto al placebo.

Secrezione di glucagone

Semaglutide riduce le concentrazioni di glucagone a digiuno e postprandiali. In pazienti con diabete tipo 2, semaglutide ha determinato le seguenti riduzioni relative del glucagone rispetto al placebo: glucagone a digiuno (8–21%), risposta del glucagone postprandiale (14–15%) e concentrazione media di glucagone nelle 24 ore (12%).

Secrezione di insulina e di glucagone glucosio-dipendente

Semaglutide ha ridotto le glicemie elevate stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone in modo glucosio-dipendente. Con semaglutide, il tasso di secrezione di insulina nei pazienti con diabete tipo 2 è risultato comparabile a quello dei soggetti sani.

Durante l’ipoglicemia indotta, semaglutide rispetto al placebo non ha alterato le risposte contro-regolatorie di aumento di glucagone e non ha compromesso la riduzione del C-peptide nei pazienti con diabete tipo 2.

Svuotamento gastrico

Semaglutide ha causato un lieve ritardo dello svuotamento gastrico nelle prime fasi postprandiali, riducendo così la velocità con la quale il glucosio compare in circolazione dopo il pasto.

Appetito, introito calorico e scelta degli alimenti

Semaglutide rispetto al placebo ha ridotto del 18–35% l’introito calorico in 3 pasti consecutivi ad libitum. Questa osservazione è stata supportata da una soppressione dell’appetito indotta da semaglutide a digiuno così come dopo il pasto, da un miglior controllo dell’alimentazione, da minore desiderio alimentare e da una preferenza relativamente minore per alimenti ad alto contenuto di grassi.

Lipidi a digiuno e postprandiali

Semaglutide rispetto al placebo ha ridotto le concentrazioni a digiuno di trigliceridi e di colesterolo con lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) rispettivamente del 12% e del 21%. La risposta postprandiale dei trigliceridi e del colesterolo VLDL a un pasto ad alto contenuto di grassi è stata ridotta di >40%.

Elettrofisiologia cardiaca (QT corretto)

L’effetto di semaglutide sulla ripolarizzazione cardiaca è stato valutato in un accurato studio sul QT corretto. Semaglutide non ha prolungato gli intervalli del QT corretto a livelli di dose fino a 1,5 mg allo steady state.

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Efficacia e sicurezza clinica

Sia il miglioramento del controllo glicemico che la riduzione della morbidità e della mortalità cardiovascolare sono parte integrante del trattamento del diabete tipo 2.

L’efficacia e la sicurezza di semaglutide 0,5 mg e 1 mg una volta alla settimana sono state valutate in sei studi randomizzati controllati di fase 3a nei quali sono stati inclusi 7215 pazienti con diabete mellito tipo 2 (4107 trattati con semaglutide). Cinque studi (SUSTAIN 1–5) avevano come obiettivo primario la valutazione dell’efficacia glicemica, mentre uno studio (SUSTAIN 6) aveva come obiettivo primario l’esito cardiovascolare.

L’efficacia e la sicurezza di semaglutide 2 mg una volta alla settimana sono state valutate in uno studio clinico di fase 3b (SUSTAIN FORTE) su 961 pazienti.

Inoltre, uno studio clinico di fase 3b (SUSTAIN 7) è stato condotto in 1201 pazienti

per confrontare l’efficacia e la sicurezza rispettivamente di semaglutide 0,5 mg e 1 mg una volta alla settimana e dulaglutide 0,75 e 1,5 mg una volta alla settimana. È stato condotto uno studio di fase 3b (SUSTAIN 9) per valutare l'efficacia e la sicurezza di semaglutide come terapia aggiuntiva al trattamento con l’inibitore SGLT2.

Il trattamento con semaglutide ha dimostrato riduzioni prolungate, statisticamente superiori e clinicamente significative dell’HbA1c e del peso corporeo fino a 2 anni rispetto al placebo e al trattamento di controllo attivo (sitagliptin, insulina glargine, exenatide ER e dulaglutide).

L’efficacia di semaglutide non è stata alterata dall’età, dal sesso, dall’origine etnica, dall’indice di massa corporea (Body Mass Index , BMI) al basale, dal peso corporeo (kg) al basale, dalla durata del diabete e dal livello di compromissione della funzionalità renale.

I risultati hanno come obiettivo il periodo di trattamento in tutti i soggetti randomizzati (analisi basate su modelli misti per misurazioni ripetute o imputazione multipla).

Di seguito vengono fornite informazioni dettagliate.

SUSTAIN 1 – monoterapia

In uno studio della durata di 30 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, 388 pazienti controllati in modo inadeguato con la dieta e l’esercizio fisico sono stati randomizzati a semaglutide 0,5 mg o semaglutide 1 mg una volta alla settimana o placebo.

Tabella 2 SUSTAIN 1: risultati alla settimana 30

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ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità

SUSTAIN 2 – Semaglutide vs sitagliptin entrambi in associazione con 1–2 medicinali antidiabetici orali (metformina e/o tiazolidi­nedioni)

In uno studio della durata di 56 settimane, con controllo attivo, in doppio cieco, 1231 pazienti sono stati randomizzati a semaglutide 0,5 mg una volta alla settimana, semaglutide 1 mg una volta alla settimana o sitagliptin 100 mg una volta al giorno, tutti in associazione con metformina (94%) e/o tiazolidi­nedioni (6%).

Tabella 3 SUSTAIN 2: risultati alla settimana 56

ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità

Variazione dal basale

SUSTAIN 7 – Semaglutide vs dulaglutide entrambi in associazione con metformina

In uno studio della durata di 40 settimane in aperto, 1201 pazienti trattati con metformina sono stati randomizzati in rapporto 1 :1 :1 :1 con semaglutide 0,5 mg, dulaglutide 0,75 mg, semaglutide 1 mg o

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dulaglutide 1,5 mg una volta alla settimana, rispettivamente.

Lo studio ha confrontato 0,5 mg di semaglutide con 0,75 mg di dulaglutide e 1 mg di semaglutide con 1,5 mg di dulaglutide.

I disturbi gastrointestinali sono stati gli eventi avversi più frequenti e si sono verificati in una proporzione simile di pazienti trattati con semaglutide 0,5 mg (129 pazienti [43%]), semaglutide 1 mg (133 [44%]) e dulaglutide 1,5 mg (143 [48%] ); un numero inferiore di pazienti presentava disturbi gastrointestinali con dulaglutide 0,75 mg (100 [33%]).

Alla settimana 40, l'aumento della frequenza cardiaca per semaglutide (0,5 mg e 1 mg) e dulaglutide (0,75 mg e 1,5 mg) era rispettivamente 2,4, 4,0 e 1,6, 2,1, battiti/min.

Tabella 4 SUSTAIN 7: Risultati alla settimana 40

ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità

b semaglutide 0,5 mg vs dulaglutide 0,75 mg

c semaglutide 1 mg vs dulaglutide 1,5 mg

Figura 2 Variazione media di HbA 1c (%) e peso corporeo (kg) dal basale alla settimana 40

SUSTAIN 3 – Semaglutide vs exenatide ER entrambi in associazione con metformina o metformina con sulfanilurea

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In uno studio della durata di 56 settimane in aperto, 813 pazienti trattati con metformina in monoterapia (49%), metformina con sulfanilurea (45%) o altro (6%) sono stati randomizzati a semaglutide 1 mg o exenatide ER 2 mg una volta alla settimana.

Tabella 5 SUSTAIN 3: risultati alla settimana 56

ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità

SUSTAIN 4 – Semaglutide vs insulina glargine entrambi in associazione con 1–2 medicinali antidiabetici orali: metformina o metformina e sulfanilurea

In uno studio della durata di 30 settimane in aperto con prodotto di confronto, 1089 pazienti sono stati randomizzati a semaglutide 0,5 mg una volta alla settimana, semaglutide 1 mg una volta alla settimana o insulina glargine una volta al giorno in aggiunta a una terapia di base con metformina (48%) o metformina e sulfanilurea (51%).

Tabella 6 SUSTAIN 4: risultati alla settimana 30

ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità

SUSTAIN 5 – Semaglutide vs placebo entrambi in associazione con insulina basale

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In uno studio della durata di 30 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, 397 pazienti controllati in modo inadeguato con insulina basale con o senza metformina sono stati randomizzati a semaglutide 0,5 mg una volta alla settimana, semaglutide 1 mg una volta alla settimana o placebo.

ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità

SUSTAIN FORTE – Semaglutide 2 mg vs. semaglutide 1 mg

In uno studio della durata di 40 settimane in doppio cieco, 961 pazienti controllati in modo inadeguato con metformina con o senza sulfanilurea sono stati randomizzati a semaglutide 2 mg una volta alla settimana o a semaglutide 1 mg una volta alla settimana.

Il trattamento con semaglutide 2 mg ha determinato una riduzione statisticamente superiore dell’HbA1c dopo 40 settimane di trattamento rispetto a semaglutide 1 mg.

ap <0,001 (a 2 code) per la superiorità

bp <0,05 (a 2 code) per la superiorità

SUSTAIN 9 – Semaglutide vs. placebo in aggiunta all’inibitore SGLT2 ± metformina o sulfanilurea

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In uno studio della durata di 30 settimane in doppio cieco con placebo, 302 pazienti inadeguatamente controllati con inibitore SGLT2 con o senza metformina o sulfanilurea sono stati randomizzati verso semaglutide 1 mg una volta alla settimana o verso placebo.

Tabella 9 SUSTAIN 9: Risultati alla settimana 30

ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità, aggiustato per quanto riguarda la molteplicità in base al test gerarchico del valore di HbA1c e del peso corporeo

Associazione con sulfanilurea in monoterapia

Nello studio SUSTAIN 6 (vedere sottoparagrafo “Malattia cardiovascolare”), 123 pazienti erano trattati con sulfanilurea in monoterapia al basale. L’HbA1c al basale era rispettivamente pari a 8,2%, 8,4% e 8,4% per semaglutide 0,5 mg, semaglutide 1 mg e placebo. Alla settimana 30, la variazione dell’HbA1c è risultata rispettivamente di –1,6%, –1,5% e 0,1% per semaglutide 0,5 mg, semaglutide 1 mg e placebo.

Associazione con insulina premiscelata ± 1–2 antidiabetici o­rali

Nello studio SUSTAIN 6 (vedere sottoparagrafo “Malattia cardiovascolare”), 867 pazienti erano trattati con insulina premiscelata (con o senza antidiabetici orali) al basale. L’HbA1c al basale era rispettivamente pari a 8,8%, 8,9% e 8,9% per semaglutide 0,5 mg, semaglutide 1 mg e placebo. Alla settimana 30, la variazione dell’HbA1c è risultata rispettivamente di –1,3%, –1,8% e –0,4% per semaglutide 0,5 mg, semaglutide 1 mg e placebo.

Malattia cardiovascolare

In uno studio della durata di 104 settimane in doppio cieco (SUSTAIN 6), 3297 pazienti con diabete mellito tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare sono stati randomizzati a semaglutide 0,5 mg una volta alla settimana, semaglutide 1 mg una volta alla settimana o placebo corrispondente in aggiunta allo standard di cura e successivamente seguiti per 2 anni. In totale, il 98% dei pazienti ha completato lo studio e lo stato di sopravvivenza alla fine dello studio era noto per il 99,6% dei pazienti.

La popolazione dello studio era distribuita nel seguente modo per l’età: 1598 pazienti (48,5%) ≥65 anni, 321 (9,7%) ≥75 anni e 20 (0,6%) ≥85 anni. 2358 pazienti presentavano funzionalità renale normale o compromissione renae lieve, 832 presentavano compromissione renale moderata e 107 presentavano compromissione renale severa o nefropatia allo stadio terminale. Il 61% dei pazienti era di sesso maschile, l’età media era di 65 anni e il BMI medio era di 33 kg/m2. La durata media del diabete era di 13,9 anni.

L’endpoint primario era il tempo intercorso tra la randomizzazione fino alla comparsa del primo degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale.

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Il numero totale di eventi per i componenti dell’endpoint primario dei MACE è stato 254, 108 (6,6%) con semaglutide e 146 (8,9%) con il placebo. Vedere la figura 4 per i risultati degli endpoint cardiovascolari primari e secondari. Il trattamento con semaglutide ha determinato una riduzione del rischio del 26% per quanto riguarda l’esito composito primario di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. I numeri totali di eventi di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale sono stati rispettivamente 90, 111 e 71, di cui rispettivamente 44 (2,7%), 47 (2,9%) e 27 (1,6%) con semaglutide (figura 4). La riduzione del rischio nell’esito composito primario è stata dovuta prevalentemente a una diminuzione del tasso di ictus non fatale (39%) e a una diminuzione di infarto miocardico non fatale (26%) (figura 3).

Figura 3 Grafico di Kaplan-Meier del tempo intercorso fino alla prima comparsa dell’esito composito: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (SUSTAIN 6)

Si sono verificati 158 nuovi episodi o peggioramento della nefropatia. Il tasso di rischio [IC 95%] per il tempo alla nefropatia (nuova insorgenza di macroalbuminuria persistente, raddoppiamento persistente della creatinina sierica, necessità di terapia sostitutiva renale continua e morte per malattia

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renale) è risultato pari a 0,64 [0,46; 0,88] guidato dalla nuova insorgenza di macroalbuminuria persistente.

Peso corporeo

Dopo un anno di trattamento, è stato ottenuto un calo ponderale di ≥5% e ≥10% per un numero maggiore di soggetti trattati con semaglutide 0,5 mg (46% e 13%) e 1 mg (52–62% e 21–24%) rispetto ai prodotti di confronto attivi sitagliptin (18% e 3%) ed exenatide ER (17% e 4%).

Nello studio della durata di 40 settimane rispetto dulaglutide una perdita di peso ≥5% e ≥10% è stata raggiunta in più pazienti con semaglutide 0,5 mg (44% e 14%) rispetto a dulaglutide 0,75 mg (23% e 3%) e semaglutide 1 mg (fino a 63%e 27%) rispetto a dulaglutide 1,5 mg (30% e 8%).

Si è osservata una riduzione significativa e prolungata del peso corporeo dal basale alla settimana 104 con semaglutide 0,5 mg e 1 mg rispetto a placebo 0,5 mg e 1 mg, in aggiunta allo standard di cura (rispettivamente –3,6 kg e –4,49 kg vs –0,7 kg e –0,5 kg) nello studio SUSTAIN 6.

Pressione arteriosa

Si sono osservate riduzioni significative della pressione arteriosa sistolica quando semaglutide 0,5 mg (3,5–5,1 mmHg) e 1 mg (5,4–7,3 mmHg) sono stati utilizzati in associazione con antidiabetici orali o insulina basale. Per la pressione arteriosa diastolica non si sono osservate differenze significative tra semaglutide e i prodotti di confronto. Le riduzioni osservate della pressione arteriosa sistolica per semaglutide 2 mg e 1 mg alla settimana 40 sono state rispettivamente di 5,3 mmHg e 4,5 mmHg.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ozempic in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Rispetto al GLP-1 nativo, semaglutide ha un’emivita prolungata di circa 1 settimana, che lo rende idoneo alla somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana. Il meccanismo principale di protrazione è il legame all’albumina, che determina una riduzione della clearance renale e la protezione dalla degradazione metabolica. Inoltre, semaglutide è stabilizzato contro la degradazione dovuta all’enzima DPP-4.

Assorbimento

La concentrazione massima è stata raggiunta da 1 a 3 giorni dopo la dose. L’esposizione allo steadystate è stata raggiunta dopo 4–5 settimane di somministrazioni una volta alla settimana. Nei pazienti con diabete tipo 2, le concentrazioni medie allo steady state dopo la somministrazione sottocutanea di 0,5 mg e 1 mg di semaglutide sono state rispettivamente di circa 16 nmol/L e 30 nmol/L. Nello studio di confronto tra semaglutide 1 mg e 2 mg, le concentrazioni medie allo steady state sono state rispettivamente di 27 nmol/L e 54 nmol/L. L’esposizione a semaglutide è aumentata in modo proporzionale alla dose per le dosi di 0,5 mg, 1 mg e 2 mg. Si è ottenuta un’esposizione simile con la somministrazione sottocutanea di semaglutide nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. La biodisponibilità assoluta di semaglutide somministrato per via sottocutanea è stata dell’89%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio di semaglutide dopo la somministrazione per via sottocutanea in pazienti con diabete tipo 2 è stato di circa 12,5 L. Semaglutide si è legato ampiamente all’albumina plasmatica (>99%).

Biotrasformazione

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Prima dell’escrezione, semaglutide viene ampiamente metabolizzato mediante la divisione proteolitica della base peptidica e la successiva beta-ossidazione della catena laterale degli acidi grassi. Si prevede che l’enzima endopeptidase neutra (NEP) sia coinvolto nel metabolismo di semaglutide.

Eliminazione

In uno studio con una dose singola per via sottocutanea di semaglutide radiomarcato, si è osservato che le vie di escrezione primarie del materiale correlato a semaglutide erano le urine e le feci;

circa 2/3 del materiale correlato a semaglutide è stato escreto nelle urine e circa 1/3 nelle feci. Circa il 3% della dose è stato escreto come semaglutide intatto nelle urine. Nei pazienti con diabete tipo 2, la clearance di semaglutide è stata di circa 0,05 L/ora. Con un’emivita di eliminazione di

circa 1 settimana, semaglutide sarà presente nella circolazione per circa 5 settimane dopo l’ultima dose.

Popolazione speciale

Anziani

L’età non ha mostrato di avere effetti sulla farmacocinetica di semaglutide sulla base dei dati degli studi di fase 3a condotti su pazienti di 20–86 anni di età.

Sesso, razza e origine etnica

Il sesso, la razza (Bianco, Nero o Afroamericano, Asiatico) e l’origine etnica (Ispanico o Latino, non Ispanico o non Latino) non hanno mostrato di avere effetti sulla farmacocinetica di semaglutide.

Peso corporeo

Il peso corporeo influisce sull’esposizione di semaglutide. Un peso corporeo maggiore determina un’esposizione minore; una differenza del 20% nel peso corporeo tra gli individui determinerà una differenza del 16% nell’esposizione. Dosi di semaglutide di 0,5 mg e 1 mg forniscono un’esposizione sistemica adeguata per un peso corporeo compreso tra 40 e 198 kg.

Compromissione renale

La compromissione renale non ha influito sulla farmacocinetica di semaglutide in modo clinicamente rilevante. Questo è stato mostrato con una dose singola di 0,5 mg di semaglutide per pazienti con gradi diversi di compromissione renale (lieve, moderata, severa o pazienti dializzati) rispetto a soggetti con una funzionalità renale normale. Questo è stato mostrato anche per i soggetti con diabete tipo 2 e con compromissione renale in base ai dati degli studi di fase 3a, sebbene l’esperienza nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale fosse limitata.

Compromissione epatica

La compromissione epatica non ha influito sull’esposizione di semaglutide. La farmacocinetica di semaglutide è stata valutata in pazienti con gradi diversi di compromissione epatica (lieve, moderata, severa) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale in uno studio con una dose singola di 0,5 mg di semaglutide.

Popolazione pediatrica

Semaglutide non è stato studiato nei pazienti pediatrici.

Immunogenicità

Lo sviluppo di anticorpi anti-semaglutide durante il trattamento con semaglutide 1 mg e 2,4 mg si è manifestato raramente (vedere paragrafo 4.8) e la risposta non sembra influenzare la farmacocinetica di semaglutide.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.

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I tumori benigni delle cellule C tiroidee osservati nei roditori sono un effetto di classe degli agonisti del recettore del GLP-1. Negli studi di carcinogenicità a 2 anni condotti su ratti e topi, semaglutide ha causato tumori benigni delle cellule C tiroidee a esposizioni clinicamente rilevanti. Non si sono osservati altri tumori correlati al trattamento. I tumori delle cellule C dei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, mediato dal recettore specifico del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per gli esseri umani è considerata bassa, ma non può essere completamente esclusa.

Negli studi di fertilità condotti sui ratti, semaglutide non ha alterato le prestazioni di accoppiamento o la fertilità maschile. Nelle femmine di ratto, si sono osservati un aumento della durata dell’estro e una lieve riduzione dei corpi lutei (ovulazioni) a dosi associate a un calo ponderale della madre.

Negli studi di sviluppo embrio-fetale condotti sui ratti, semaglutide ha causato embriotossicità al di sotto di esposizioni clinicamente rilevanti. Semaglutide ha causato riduzioni marcate del peso corporeo della madre e riduzioni della sopravvivenza e della crescita embrionali. Nei feti, si sono osservate importanti malformazioni scheletriche e viscerali, compresi effetti sulle ossa lunghe, le coste, le vertebre, la coda, i vasi sanguigni e i ventricoli cerebrali. Le valutazioni meccanicistiche hanno indicato che l’embriotossicità comportava una compromissione, mediata dal recettore del GLP-1, dell’apporto di nutrienti all’embrione attraverso il sacco vitellino dei ratti. In considerazione delle differenze di specie nell’anatomia e nella funzione del sacco vitellino e in considerazione della mancanza di espressione del recettore del GLP-1 nel sacco vitellino di primati non umani, questo meccanismo è considerato di rilevanza improbabile per gli esseri umani. Tuttavia, un effetto diretto di semaglutide sul feto non può essere escluso.

Negli studi di tossicità dello sviluppo condotti in conigli e scimmie cynomolgus , si sono osservate una maggiore perdita di gravidanza e un’incidenza lievemente aumentata di anomalie fetali a esposizioni clinicamente rilevanti. I risultati sono compatibili con il calo ponderale marcato della madre, fino al 16%. Non è noto se questi effetti siano correlati a un minore consumo di cibo della madre come conseguenza diretta del GLP-1.

La crescita e lo sviluppo postnatali sono stati valutati in scimmie cynomolgus. I neonati erano lievemente più piccoli al momento del parto, ma si sono ripresi durante il periodo di allattamento.

Nei ratti giovani, semaglutide ha causato un ritardo della maturazione sessuale sia nei maschi che nelle femmine. Questi ritardi non hanno alterato la fertilità o la capacità riproduttiva dei due sessi o la capacità delle femmine di mantenere la gravidanza.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Fosfato disodico diidrato

Propilenglicole

Fenolo

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH)

Idrossido di sodio (per aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Prima del primo utilizzo

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Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg e 1 mg 3 anni.

Ozempic 2 mg

2 anni.

Dopo il primo utilizzo

Periodo di validità in uso: 6 settimane.

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C o conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare Ozempic e non usare Ozempic se è stato congelato. Quando la penna non è in uso, conservarla con il cappuccio per proteggere il medicinale dalla luce.

Rimuovere sempre l’ago per iniezione dopo ogni iniezione e conservare la penna senza l’ago inserito. Questo può prevenire ostruzioni degli aghi, contaminazioni, infezioni, perdite di soluzione e dosaggi errati.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Prima del primo utilizzo: conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Conservare lontano dagli elementi refrigeranti.

Non congelare Ozempic e non usare Ozempic se è stato congelato.

Conservare con il cappuccio sulla penna per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Cartuccia di vetro (vetro tipo I) da 1,5 mL o 3 mL chiusa a un’estremità con uno stantuffo di gomma (clorobutile) e all’altra estremità con una capsula di chiusura in alluminio con una placca laminata di gomma (bromobutile/po­lisoprene). La cartuccia è assemblata in una penna preriempita monouso realizzata in polipropilene, poliossimetilene, policarbonato e acrilonitrile butadiene stirene.

Confezione

Ozempic 0,25 mg soluzione iniettabile

Ogni penna preriempita contiene 1,5 mL di soluzione, che rilascia 4 dosi da 0,25 mg.

1 penna preriempita e 4 aghi monouso NovoFine Plus

Ozempic 0,5 mg soluzione iniettabile

Ogni penna preriempita contiene 1,5 mL di soluzione, che rilascia 4 dosi da 0,5 mg.

1 penna preriempita e 4 aghi monouso NovoFine Plus

3 penne preriempite e 12 aghi monouso NovoFine Plus

Ozempic 1 mg soluzione iniettabile

Ogni penna preriempita contiene 3 mL di soluzione, che rilascia 4 dosi da 1 mg.

1 penna preriempita e 4 aghi monouso NovoFine Plus

3 penne preriempite e 12 aghi monouso NovoFine Plus

Ozempic 2 mg soluzione iniettabile

Ogni penna preriempita contiene 3 mL di soluzione, che rilascia 4 dosi da 2 mg.

1 penna preriempita e 4 aghi monouso NovoFine Plus

3 penne preriempite e 12 aghi monouso NovoFine Plus

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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Si deve raccomandare al paziente di eliminare l’ago per iniezione dopo ogni iniezione e di conservare la penna senza ago per iniezione inserito. Questo può prevenire ostruzioni degli aghi, contaminazioni, infezioni, perdite di soluzione e dosaggi errati. Gli aghi e gli altri rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

La penna è per l’uso di una sola persona.

Ozempic non deve essere usato se non appare limpido e incolore o quasi incolore.

Ozempic non deve essere usato se è stato congelato.

Ozempic può essere somministrato con aghi lunghi fino a 8 mm. La penna è progettata per essere utilizzata con aghi monouso NovoFine o NovoTwist. Gli aghi NovoFine Plus sono inclusi nella confezione.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danimarca

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/17/1251/002

EU/1/17/1251/003

EU/1/17/1251/004

EU/1/17/1251/005

EU/1/17/1251/006

EU/1/17/1251/010

EU/1/17/1251/011

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 8 febbraio 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome ed indirizzo dei produttori dei principi attivi biologici

Novo Nordisk A/S

Hallas Allé

DK-4400 Kalundborg

Denmark

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Denmark