OXALIPLATINO SANDOZ GMBH - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Oxaliplatino Sandoz GmbH 5 mg/ml polvere per soluzione per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino con polvere per soluzione per infusione contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg di oxaliplatino.

1 ml di soluzione per infusione concentrata ricostituita contiene 5 mg di oxaliplatino.

Flaconcino da 50 mg : ogni flaconcino contiene 50 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 10 ml di solvente.

Flaconcino da 100 mg : ogni flaconcino contiene 100 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 20 ml di solvente.

Flaconcino da 150 mg : ogni flaconcino contiene 150 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 30 ml di solvente.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere bianca o bianco-sporco.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Oxaliplatino, in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) è indicato nel:

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

SOLO PER ADULTI

1

La dose raccomandata di oxaliplatino in ambito adiuvante è di 85 mg/m2 somministrati endovena, ripetuti ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi).

La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento del cancro colorettale metastatico è di 85 mg/m2 somministrati endovena, ripetuti ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

La posologia va aggiustata a seconda della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4).

Oxaliplatino viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 2–6 ore in 250–500 ml di soluzione di glucosio 5%, per avere una concentrazione compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml; nella pratica clinica, 0,7 mg/ml è la concentrazione massima per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m2.

Oxaliplatino era usato principalmente in regimi di combinazione a base di infusione continua di 5-fluorouracile. Per gli schemi di trattamento ogni 2 settimane, venivano impiegati regimi di 5-fluorouracile in bolo e in infusione endovenosa continua.

Popolazioni speciali

– Danno renale

Oxaliplatino non deve essere somministrato in pazienti con danno renale grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Nei pazienti con lieve o moderata insufficienza renale, la dose raccomandata di oxaliplatino è di 85 mg/m2 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

– Compromissione epatica

In uno studio di fase I che comprendeva pazienti con vari gradi di compromissione epatica, la frequenza e la gravità delle affezioni epato-biliari sembravano essere correlate alla progressione della malattia e alla alterazione dei test di funzione epatica nelle condizioni basali. Nel corso dello sviluppo clinico non è stato eseguito alcuno specifico aggiustamento posologico per i pazienti con test di funzione epatica anormali.

– Pazienti anziani

Nessun aumento delle tossicità gravi è stato osservato quando l’oxaliplatino era usato in monoterapia o in combinazione con 5-fluorouracile in pazienti di età superiore ai 65 anni. Di conseguenza, nei pazienti anziani non è necessario alcuno specifico aggiustamento posologico.

Popolazione pediatrica

Non ci sono indicazioni relative all’uso di oxaliplatino nei bambini. Non è stata stabilita l’efficacia di oxaliplatino in monoterapia nei pazienti pediatrici con tumori solidi (vedere paragrafo 5.1).

Documento reso disponibile da AIFA il 02/12/2017

Modo di somministrazione

Oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa.

La somministrazione dell’oxaliplatino non richiede iperidratazione.

Oxaliplatino diluito in 250–500 ml di soluzione di glucosio 5% per dare una concentrazione non minore di 0,2 mg/ml, deve essere infuso in una linea venosa centrale o in una vena periferica in 2–6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve precedere sempre quella di 5-fluorouracile.

In caso di stravaso, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

La preparazione delle soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere eseguita da personale specializzato addestrato con conoscenze sui farmaci usati, in condizioni che garantiscano l’integrità del medicinale, la protezione dell’ambiente, e in particolare quella del personale che li manipola, in accordo con la politica dell’ospedale. Essa richiede un’area riservata destinata a questo scopo. In questa area è proibito fumare, mangiare o bere.

Istruzioni per l’uso

Vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Oxaliplatino è controindicato in pazienti che

– hanno ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti indicati al paragrafo 6.1 – stanno allattando al seno

– hanno mielodepressione presente prima dell’inizio del primo ciclo, quale documentata da un numero di leucociti neutrofili <2 × 109/l e/o di piastrine <100 × 109/l

– hanno neuropatia periferica sensitiva con compromissione funzionale, presente prima del primo ciclo

– hanno funzione renale gravemente compromessa (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Oxaliplatino deve essere impiegato soltanto in reparti specializzati in oncologia, e somministrato sotto la supervisione di un oncologo esperto.

Danno renale

I pazienti con danno renale da lieve o moderato devono essere accuratamente monitorati per le reazioni avverse e la dose aggiustata in rapporto alla tossicità (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni di ipersensibilità

Particolare monitoraggio deve essere effettuato in pazienti con trascorsi di manifestazioni allergiche ad altri medicinali contenenti platino. In caso di manifestazioni anafilattiche, si deve interrompere immediatamente l’infusione e iniziare un appropriato trattamento sintomatico. La risomministrazione dell’oxaliplatino a tali pazienti è controindicata. Sono state riportate reazioni crociate, a volte fatali, a tutti i componenti del platino.

3

In caso di stravaso dell’oxaliplatino, l’infusione va immediatamente arrestata, e iniziato l’usuale trattamento sintomatico locale.

Sintomi neurologici

La tossicità neurologica dell’oxaliplatino deve essere accuratamente monitorata, specialmente nel caso di co-somministrazione di altri farmaci con tossicità neurologica specifica. Un esame neurologico deve essere eseguito prima di ogni somministrazione, e periodicamente in seguito.

Nei pazienti che sviluppano una disestesia laringofaringea acuta (vedere paragrafo 4.8) durante o entro qualche ora dopo 2 ore di infusione, la durata della somministrazione successiva deve essere di 6 ore.

Neuropatia periferica

Se si verificano sintomi neurologici (parestesie, disestesie), le seguenti posologie raccomandate dell’oxaliplatino devono essere aggiustate in base alla durata e alla gravità dei sintomi esistenti:

– se i sintomi durano più di 7 giorni e sono fastidiosi, le dosi successive di oxaliplatino devono essere ridotte da 85 mg/m2 a 65 mg/m2 (ambito metastatico) o 75 mg/m2 (ambito adiuvante).

– se le parestesie senza compromissione funzionale persistono fino al ciclo seguente, la posologia successiva dell’oxaliplatino deve essere ridotta da 85 mg/m2 a 65 mg/m2 (ambito metastatico) o 75 mg/m2 (ambito adiuvante).

– se le parestesie con compromissione funzionale persistono fino al ciclo seguente, l’oxaliplatino deve essere sospeso.

– se questi sintomi migliorano dopo la sospensione della terapia con l’oxaliplatino, può essere presa in considerazione la ripresa della terapia.

I pazienti devono essere informati riguardo la possibilità che i sintomi della neuropatia periferica sensitiva persistano anche dopo la fine del trattamento. Le parestesie localizzate di grado moderato o quelle che possono interferire con le attività funzionali possono persistere per periodi di tempo fino a 3 anni dopo la cessazione del trattamento adiuvante.

Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS)

Sono stati riportati casi di Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS, anche nota come PRES, Sindrome di Encefalopatia Posteriore Reversibile) in pazienti trattati con oxaliplatino nella chemioterapia di combinazione. RPLS è una rara, reversibile condizione in rapida evoluzione neurologica, che può includere convulsioni, ipertensione, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere paragrafo 4.8).

La diagnosi di RPLS si basa sulla conferma da parte di immagini del cervello, preferibilmente IRM (Immagini di Risonanza Magnetica).

Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e cambiamenti ematologici

La tossicità gastrointestinale dell’oxaliplatino, per esempio sintomi come nausea e vomito, richiede l’uso profilattico e/o terapeutico di anti-emetici (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

Diarrea/vomito possono causare disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipopotassiemia, acidosi metabolica e compromissione renale, specialmente quando l’oxaliplatino è combinato con il 5-fluorouracile (5-FU).

Documento reso disponibile da AIFA il 02/12/2017

Durante il trattamento con oxaliplatino sono stati riportati casi di ischemia intestinale, inclusi esiti fatali. In caso di ischemia intestinale, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto e misure opportune devono essere messe in atto (vedere paragrafo 4.8).

Se si verifica tossicità ematologica (leucociti neutrofili <1,5 × 109/l o piastrine <50 × 109/l), la somministrazione del successivo ciclo deve essere differita fino a quando i valori non siano tornati a livelli accettabili. Un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale dei globuli bianchi deve essere eseguito prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo successivo.

Effetti mielodepressivi possono aggiungersi a quelli della chemioterapia concomitante. I pazienti con mielosoppressione grave e persistente sono ad alto rischio di complicanze infettive. Sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, compresi esiti fatali, sono stati riportati in pazienti trattati con oxaliplatino (vedere paragrafo 4.8). Se uno di questi eventi si verifica, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto.

I pazienti devono essere adeguatamente informati riguardo i rischi, dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile, di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia, in modo che possano contattare urgentemente il proprio medico curante per un adeguato trattamento.

Se si verificano mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere differito fino a che queste non siano regredite al grado I o inferiore e/o fino a quando il numero di neutrofili non sia ≥ 1,5 × 109/l.

Per il trattamento combinato dell’oxaliplatino con il 5-fluorouracile (5-FU) (con o senza acido folinico), si devono operare gli usuali aggiustamenti posologici per le tossicità associate al 5-fluorouracile.

Se si verificano una diarrea di grado 4, una neutropenia di grado 3–4 (leucociti neutrofili <1,0 × 109/l), neutropenia febbrile (febbre di origine sconosciuta senza un’infezione documentata clinicamente o microbiologi­camente con una conta assoluta dei neutrofili <1,0 × 109/l, una temperatura superiore ai 38,3°C in una singola misurazione o una temperatura costante confermata superiore ai 38°C per più di un’ora), o una piastrinopenia di grado 3–4 (piastrine <50 × 109/l), la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 mg/m2 a 65 mg/m2 (ambito metastatico) o 75 mg/m2 (ambito adiuvante), oltre alle necessarie riduzioni posologiche del 5-fluorouracile (5-FU).

Funzionalità polmonare

In caso di sintomi respiratori inspiegati, quali tosse non-produttiva, dispnea, rantoli o infiltrati polmonari all’esame radiografico, l’oxaliplatino deve essere sospeso fino a quando ulteriori indagini pneumologiche non escludano una polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

Patologie del sangue

La Sindrome Emolitica Uremica (SEU) è un effetto collaterale pericoloso per la vita (frequenza non nota). Il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso ai primi segni di qualsiasi evidenza di anemia emolitica microangiopatica, come la rapida diminuzione dell’emoglobina con concomitante trombocitopenia, aumento della bilirubina sierica, creatinina sierica, azotemia, o LDH. L’insufficienza renale potrebbe non essere reversibile con la sospensione della terapia e può essere richiesta la dialisi.

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In associazione al trattamento con oxaliplatino è stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali. Nel caso in cui la DIC sia stata diagnosticata, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto, e deve essere instaurato un adeguato trattamento (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare cautela in pazienti con condizioni che sono associate a DIC, come infezione, sepsi, ecc.

Prolungamento QT

Il prolungamento QT può indurre un aumentato rischio di sviluppare aritmie ventricolari, comprese le Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.8). L’intervallo QT deve essere attentamente monitorato su base regolare prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Si deve prestare cautela in pazienti con storia o predisposizione per il prolungamento del QT, in quei pazienti che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, e in quelli con alterazioni elettrolitiche come ipokalemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia. In caso di prolungamento del QT, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.5 e 4.8)

Rabdomiolisi

È stata riportata rabdomiolisi, inclusi esiti fatali, in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di dolore muscolare e gonfiore, in associazione a debolezza, febbre o urine scure, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto. Se viene confermata la diagnosi di rabdomiolisi, devono essere messe in atto misure opportune. Si raccomanda cautela se medicinali associati a rabdomiolisi sono somministrati in concomitanza con l’oxaliplatino (vedere paragrafi 4.5 e 4.8)

Ulcera gastrointesti­nale/ulcera gastrointestinale con emorragia e con perforazione

Il trattamento con oxaliplatino può causare ulcera gastrointestinale e potenziali complicanze, come emorragia e perforazione gastrointestinali, che possono essere fatali. In caso di ulcera gastrointestinale il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e devono essere messe in atto opportune misure (vedere paragrafo 4.8).

Funzionalità epatica

In caso di risultati anormali dei test di funzione epatica o di ipertensione portale che non siano evidentemente la conseguenza di metastasi epatiche, vanno presi in considerazione i rarissimi casi di vasculopatia epatica indotta da farmaci.

Gravidanza

Per l’uso nelle donne gravide, vedere paragrafo 4.6.

Fertilità

Effetti genotossici sono stati osservati con l’oxaliplatino in studi preclinici. Pertanto, ai pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino si raccomanda di non avere figli durante il trattamento e nei successivi 6 mesi e di chiedere consigli, prima dell’inizio della terapia, sulla conservazione dello sperma, perché l’oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità che potrebbe essere irreversibile.

Le donne non devono rimanere incinte durante il trattamento con oxaliplatino e dovrebbero usare un metodo efficace di contraccezione (vedere paragrafo 4.6).

Quando oxaliplatino è somministrato per via intraperitoneale (via di somministrazione off label) può verificarsi emorragia peritoneale.

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4.5. Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

Nei pazienti che hanno ricevuto un’unica dose di 85 mg/m2 di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile (5-FU), non sono stati osservati cambiamenti nel livello nel plasma di 5-fluorouracile (5-FU).

In vitro , non è stato osservato alcun significativo spostamento dell’oxaliplatino legato alle proteine plasmatiche, da parte dei seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino viene somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT. In caso di associazione con questi medicinali, l’intervallo QT deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino è somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Fino ad oggi non sono disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Di conseguenza, l’oxaliplatino è sconsigliato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non adottano misure contraccettive. L’uso dell’oxaliplatino deve essere preso in considerazione soltanto dopo avere debitamente informato la paziente del rischio per il feto, e averne ottenuto il consenso. Appropriate misure contraccettive devono essere prese durante e dopo la cessazione del trattamento per altri 4 mesi per le donne.

Allattamento

L’escrezione nel latte non è stata studiata. L’allattamento al seno è controindicato durante la terapia con oxaliplatino.

Fertilità

L’oxaliplatino ha un effetto anti-fertilità (vedere paragrafo 4.4).

A causa dei potenziali effetti genotossici di oxaliplatino, devono essere adottate adeguate misure contraccettive durante e dopo la cessazione della terapia per 4 mesi per le donne e 6 mesi per gli uomini.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Tuttavia, aumentando il rischio di capogiri, nausea e vomito, e altri sintomi neurologici a carico dell’andatura e dell’equilibrio, l’oxaliplatino può avere una leggera o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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Anomalie della vista, in particolare perdita transitoria della vista (reversibile dopo interruzione della terapia), possono incidere sulla capacità dei pazienti di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti dei potenziali effetti di tali eventi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8. effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I più frequenti effetti avversi dell’oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico (5-FU e AF) erano quelli di natura gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologici (neutropenia, piastrinopenia) e neurologica (neuropatia periferica sensoriale acuta o dovuta alla dose). Complessivamente, questi eventi avversi erano più frequenti e gravi con la combinazione dell’oxaliplatino con 5-FU/AF che con 5-FU/AF da soli.

Elenco delle reazioni avverse

I dati di frequenza riportati nella tabella che segue sono derivati dai trial clinici condotti sul trattamento metastatico e adiuvante (includendo 416 e 1.108 pazienti, rispettivamente nei bracci di trattamento con oxaliplatino + 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF)) e dalla sorveglianza post-marketing.

In questa Tabella, le frequenze sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, ≤ 1/10), non comune (≥1/1.000, ≤ 1/100), raro (≥1/10.000, ≤ 1/1.000), molto raro (≤ 1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Ulteriori dettagli sono forniti seguendo questa tabella.

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Documento reso disponibile da AIFA il 02/12/2017

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* Vedere il paragrafo dettagliato sotto.

* * Vedere il paragrafo 4.4.

+ Comuni: Sepsi neutropenica, compresi esiti fatali.

++ Molto comuni: allergie/reazioni allergiche, che si verificano soprattutto durante l’infusione, a volte fatali. Reazioni allergiche comuni includono eruzione cutanea, in particolare orticaria, congiuntivite, e rinite. Reazioni anafilattiche o reazioni anafilattiche comuni includono broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico. Ipersensibilità ritardata è stata riportata con oxaliplatino ore o anche giorni dopo l’infusione.

+++ Molto comuni: febbre, brividi (tremori), sia a causa di infezione (con o senza neutropenia febbrile) o, eventualmente, dovuta al meccanismo immunologico.

++++ Sono state riportate reazioni al sito di iniezione, che comprendono dolore locale, arrossamento, gonfiore e trombosi. Lo stravaso può anche provocare dolore locale e infiammazione che può essere grave e portare a complicazioni, tra cui la necrosi, soprattutto quando oxaliplatino è infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4).

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro (>1/10.000, < 1/1000) Coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4)

Esperienza post-marketing con frequenza non nota: Sindrome uremica emolitica

Pancitopenia autoimmune.

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Infezioni ed infestazioni

Incidenza per paziente (%)

Esperienza post-marketing con frequenza non nota: Shock settico, inclusi gli esiti fatali.

Disturbi del sistema immunitario

Incidenza delle reazioni allergiche per paziente (%) e per grado

Patologie del sistema nervoso

L’oxaliplatino mostra tossicità neurologica dose-limitante. Essa comporta una neuropatia periferica sensitiva caratterizzata da disestesie e/o parestesie degli arti, accompagnata o meno da crampi e spesso scatenata dal freddo. Questi sintomi si verificano fin nel 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che di solito regrediscono nell’intervallo tra i cicli di trattamento, aumenta con il numero dei cicli.

La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale costituiscono indicazioni, a seconda della durata dei sintomi, per l’aggiustamento della posologia, o finanche per l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Questi disturbi funzionali includono difficoltà nella esecuzione di movimenti delicati, ed è una possibile conseguenza della compromissione sensitiva. Il rischio di sintomi persistenti è del 10% circa per una dose cumulativa di 850 mg/m2 (10 cicli) e del 20% per una di 1.020 mg/m2 (12 cicli).

Nella maggioranza dei casi, segni e sintomi neurologici migliorano o scompaiono completamente quando il trattamento viene interrotto. In ambito adiuvante nel cancro del colon, 6 mesi dopo la cessazione del trattamento l’87% dei pazienti non hanno sintomi o questi sono lievi. Dopo un follow-up fino a 3 anni, circa il 3% dei pazienti presentavano ancora parestesie localizzate di moderata intensità (2,3%) o in grado di interferire con le attività funzionali (0,5%).

Sono state riportate manifestazioni neurosensoriali (vedere paragrafo 5.3), che cominciano entro alcune ore dalla somministrazione e spesso sono correlate all’esposizione al freddo. Si presentano come parestesie, disestesie o ipoestesie transitorie o come una sindrome acuta di disestesia faringolaringea. Questa sindrome acuta di disestesia faringolaringea, con un’incidenza tra 1 e 2%, è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea, senza che siano evidenti segni oggettivi 11

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di distress respiratorio (assenza di cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (non stridori o sibili). Sebbene in tali casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche in assenza di trattamento. Il prolungamento dell’infusione contribuisce a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedere paragrafo 4.4). Inoltre sono stati occasionalmente osservati i seguenti sintomi: spasmi muscolari della mandibola, spasmimuscolari, contrazioni involontarie, mioclono, anormale coordinazione, deambulazione anormale, atassia, disturbi dell’equilibrio, stretta, senso di oppressione, fastidio, dolore alla gola o al torace. Inoltre, disfunzioni dei nervi cranici possono esservi associate agli eventi sopraccitati o verificarsi sotto forma di eventi isolati, quali ptosi, diplopia, afonia, disfonia, raucedine, descritta a volte come paralisi delle corde vocali, sensazione abnorme a carico della lingua o disartria, descritta talora come afasia, nevralgia trigeminale, dolore facciale, dolore oculare, ridotta acuità visiva, alterazioni del campo visivo.

Altri sintomi neurologici, come disartria, perdita dei riflessi osteotendinei e segno di Lhermitte, sono stati riportati durante il trattamento con oxaliplatino. Sono stati descritti anche casi isolati di neurite ottica.

Esperienza post-marketing con frequenza non nota: Convulsioni

Patologie cardiache

Esperienza post-marketing con frequenza non nota

Prolungamento QT, che può portare ad aritmia ventricolare incluse Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Esperienza post-marketing con frequenza non nota:

Laringospasmo

Patologie gastrointestinali

Incidenza per paziente (%) e per grado

Profilassi e/o trattamento con potenti farmaci antiemetici sono indicati.

Disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipopotassiemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere causate da diarrea/vomito gravi, specialmente con la combinazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5-FU) (vedere paragrafo 4.4).

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Esperienza post-marketing con frequenza non nota

Ischemia intestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4)

Ulcere e perforazioni gastrointestinali che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari:

Molto raro (<1/10.000):

Sindrome da ostruzione sinusoidale epatica, nota anche come malattia epatica veno-occlusiva, o manifestazioni patologiche correlate a tale disturbo epatico, comprendenti peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare e fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi.

Patologie del sistema muscoloschelettrico e del tessuto connettivo

Esperienza post-marketing con frequenza non nota

Rabdomiolisi inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4).

Patologie renali ed urinarie:

Molto raro (1/10.000):

Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Esperienza post-marketing con frequenza non nota

Vasculiti allergiche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9. sovradosaggio

Sintomi

Non si conoscono antidoti dell’oxaliplatino. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare una esacerbazione degli eventi avversi.

Gestione

Occorre iniziare il monitoraggio ematologico e somministrare un trattamento sintomatico.

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5.

5.1 proprietà farmacodinamiche

NA: non applicabile.

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Sopravvivenza mediana globale (OS) - FOLFOX4 rispetto a LV5FU2

NA: non applicabile.

In pazienti pretrattati (EFC4584), che al basale erano sintomatici, una proporzione più elevata di quelli trattati con oxaliplatino e 5-FU/AF hanno avuto un miglioramento significativo dei sintomi correlati alla malattia, rispetto a quelli trattati solo con 5-FU/AF (2,7% vs 14,6%, P = 0,0033).

In pazienti non pretrattati (EFC2962), non è stata riscontrata alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento per qualsiasi dimensione della qualità di vita. Tuttavia, i punteggi della qualità di vita erano generalmente migliori nel braccio di controllo per quanto riguarda stato di salute globale e dolore, e peggiori nel braccio oxaliplatino per la nausea e il vomito.

In ambito adiuvante, lo studio comparativo MOSAIC di Fase III (EFC3313) ha inoltre randomizzato 2.246 pazienti (899 allo stadio II/B2 di Duke, e 1.347 allo stadio III/C di Duke) alla asportazione completa del tumore primario del colon o sotto 5-FU/AF solo [LV5FUD, n = 1.123 (B2/C = 448/675)] o sotto la combinazione di oxaliplatino e 5-FU/AF [FOLFOX4, n = 1.123 (B”/C = 451/672)].

Follow-up mediano di 44,2 mesi (tutti i pazienti seguiti per almeno 3 anni)

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Lo studio ha dimostrato un significativo vantaggio complessivo, per quanto riguarda la sopravvivenza a 3 anni libera da malattia, della combinazione di oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4) rispetto al solo 5-FU/AF (LV5FA2).

Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT) secondo lo stadio di malattia, nello studio EFC3313

*Follow-up mediano di 44,2 mesi (tutti i pazienti seguiti per almeno 3 anni)

Al tempo dell’analisi della sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, che era l’endpoint primario del trial MOSAIC, l’85,1% dei pazienti erano ancora vivi nel braccio FOLFOX4, rispetto all’83,8% in quello LV5FU2. Ciò si è tradotto in una riduzione globale del 10% del rischio di morte in favore di FOLFOX4, che non ha raggiunto la significatività statistica (hazard ratio = 0,90). Le cifre erano, per FOLFOX4 e LV5FU2 rispettivamente, del 92,2% vs 92,4% nella sottopopolazione allo stadio II (B2 di Duke) (hazard ratio = 1,01) e dell’80,4% vs 78,1% in quella allo stadio III (C di Duke) (hazard ratio = 0,87).

Popolazione pediatrica

L’oxaliplatino come agente singolo è stato valutato nella popolazione pediatrica in 2 studi di Fase I (69 pazienti) e 2 studi di Fase II (166 pazienti). Sono stati trattati un totale di 235 pazienti pediatrici (7 mesi – 22 anni di età) affetti da tumori solidi. Non è stata stabilita l’efficacia di oxaliplatino in monoterapia nei pazienti pediatrici trattati. Per competenza entrambi gli studi di Fase II sono stati interrotti per la mancanza di risposta del tumore.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

La farmacocinetica dei singoli composti attivi non è stata determinata. La farmacocinetica del platino ultrafiltrabile, che rappresenta una miscela di tutte le specie di platino, sia attive che nonattive, dopo un’infusione di 2 ore di 130 mg/m2 di oxaliplatino ogni 3 settimane per 1–5 cicli, e di 85 mg/m2 di oxaliplatino ogni 2 settimane per 1–3 cicli, è risultata come segue:

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I valori medi di AUC0–48 e Cmax erano determinati al ciclo 3 (85 mg/m2) o al ciclo 5 (130 mg/m2).

I valori medi di AUC, Vss, CL e CLR0–48 erano determinati al ciclo 1.

I valori medi di Cend, Cmax, AUC, AUC0–48, Vss e CL erano determinati mediante analisi noncompartimentale.

t½α, t½β e t½γ erano determinati mediante analisi compartimentale (cicli 1–3 combinati).

Al termine di un’infusione di 2 h, nella circolazione sistemica è presente il 15% del platino somministrato, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato nelle urine. Il legame irreversibile con i globuli rossi e il plasma dà luogo a emivite in queste matrici che sono prossime al turnover naturale degli eritrociti e dell’albumina sierica. Dopo somministrazione di 85 mg/m2 ogni 2 settimane o di 130 mg/m2 ogni 3 settimane non si osservava alcun accumulo nell’ultrafiltrato del plasma, e in questa matrice lo steady state era raggiunto al primo ciclo. La variabilità interindividuale e intraindividuale è generalmente bassa.

La biotrasformazione in vitro è considerata il risultato di una degradazione non-enzimatica, e ci sono segni di metabolismo dell’anello del diaminocicloesano (DACH) mediato dal citocromo P450.

Biotrasformazione

La biotrasformazione in vitro è considerata essere il risultato di degradazione non-enzimatica e non vi è alcuna prova del metabolismo dell’anello del diaminocicloesano (DACH) da parte di citocromo P450. Nei pazienti l’oxaliplatino subisce una estesa biotrasformazione, e alla fine di una infusione di 2 h nell’ultrafiltrato del plasma non era individuabile farmaco intatto. Numerosi prodotti citotossici di biotrasformazione, tra cui le specie di platino monocloro-, di cloro- e diidro-DACH, sono stati identificati nella circolazione sistemica, insieme a numerosi coniugati inattivi, a differenti distanze di tempo.

Eliminazione

Il platino viene escreto principalmente nelle urine, con una clearance prevalente delle 48 h successive alla somministrazione.

Al giorno 5, circa il 54% della dose totale era recuperata nelle urine, e <3% nelle feci.

Popolazioni Speciali

Compromissione renale

L’effetto del danno renale sulla disposizione di oxaliplatino è stato studiato in pazienti con vari gradi di funzionalità renale. Oxaliplatino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m2 nel gruppo di controllo con funzione renale normale (CLcr> 80 ml/min, n = 12) e in pazienti con lieve (CLcr = da 50 a 80 ml/min, n = 13) e moderata (clearance della creatinina = 30–49 ml/min, n = 11)

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insufficienza renale, e alla dose di 65 mg/m2 in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min, n = 5). L’esposizione mediana di 9, 4, 6, e 3 cicli, rispettivamente, e dati farmacocinetici a ciclo 1 sono stati ottenuti in 11, 13, 10, e 4 pazienti.

C’è stato un aumento nel plasma ultrafiltrato (PUF) di AUC del platino, AUC/dosi e una diminuzione totale e renale di CL e Vss con crescente insufficienza renale soprattutto nel (piccolo) gruppo di pazienti con insufficienza renale grave: il punto stimato (90% CI) dei stimati rapporti medi per status renale rispetto alla funzione renale normale per AUC/dose sono stati 1.36 (1.08, 1.71), 2.34 (1.82, 3.01) e 4.81 (3.49, 6.64) per i pazienti con lieve e moderata e in caso di insufficienza renale grave, rispettivamente.

L’eliminazione di oxaliplatino è significativamente correlata con la clearance della creatinina. Totale PUF platino CL era rispettivamente 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) e 0,21 (0,15, 0,29) e per Vss, rispettivamente, 0.52 (0.41, 0.65), 0.73 (0.59, 0.91) e 0.27 (0.20, 0.36) per i pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente. La clearance corporea totale di PUF platino è stato quindi ridotta del 26%, rispettivamente, in lieve, il 57% in moderata, e il 79% in caso di insufficienza renale grave rispetto ai pazienti con normale funzione.

La clearance renale di PUF platino è stata ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale del 30% in lieve, il 65% in moderata, e l’84% in caso di insufficienza renale grave rispetto ai pazienti con normale funzione.

C’è stato un aumento in beta emivita di PUF platino con crescente grado di insufficienza renale principalmente nel gruppo grave. Nonostante il piccolo numero di pazienti con disfunzione renale grave, questi dati sono di preoccupazione nei pazienti con insufficienza renale grave e dovrebbero essere presi in considerazione in caso di prescrizione di oxaliplatino in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli organi bersaglio identificati in specie non-cliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie) negli studi di somministrazioni singole o multiple includevano midollo osseo, sistema gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. Le tossicità per gli organi bersaglio osservate negli animali sono in accordo con quelle prodotte da altri farmaci che contengono platino e danneggiano il DNA, farmaci citotossici usati nel trattamento di neoplasie maligne umane, ad eccezione degli effetti sul cuore. Effetti sul cuore erano osservabili solo nel cane e includevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare fatale. La cardiotossicità è considerata specifica del cane non soltanto perché osservata solo nel cane, ma anche perché dosi simili a quelle che nei cani provocano cardiotossicità letale (150 mg/m2) erano ben tollerate nell’uomo. Studi non-clinici con impiego di neuroni sensitivi di ratto indicano che i sintomi neurosensoriali acuti correlati all’oxaliplatino possono coinvolgere un’interazione con i canali del sodio voltaggio-dipendenti.

In sistemi di test su mammiferi l’oxaliplatino era mutageno e clastogeno e produceva tossicità embrionale e fetale. L’oxaliplatino è considerato un probabile agente cancerogeno, sebbene non siano stati condotti studi di carcinogenicità.

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6.

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato.

6.2 incompatibilità

Il farmaco diluito non deve essere mischiato con altri medicamenti nella stessa sacca o linea di infusione. Come descritto nel paragrafo 6.6 sulle istruzioni per l’uso, l’oxaliplatino può essere co-somministrato con acido folinico attraverso una linea a Y.

– NON mischiare con farmaci o soluzioni alcaline, in particolare con 5-fluorouracile, preparati di acido folinico contenenti quale eccipiente tromotamolo, e sali di tromotamolo di altri farmaci. I farmaci o le soluzioni alcaline influenzeranno negativamente la stabilità dell’oxaliplatino (vedere paragrafo 6.6).

– NON diluire l’oxaliplatino con soluzione salina (fisiologica) o altre soluzioni contenenti ioni cloro (compresi i cloruri di calcio, potassio o sodio).

– NON mischiare con altri farmaci nella stessa sacca o linea di infusione (per le istruzioni riguardanti la contemporanea somministrazione di acido folinico, vedere paragrafo 6.6).

– NON usare attrezzature per iniezione contenenti alluminio.

6.3 periodo di validità

Farmaco come confezionato per la vendita :

3 anni

Soluzione concentrata ricostituita nel flacone originale :

La soluzione concentrata ricostituita deve essere diluita immediatamente.

Soluzione per infusione dopo diluizione :

Dopo diluizione con soluzione di glucosio 5% della soluzione ricostituita, la stabilità chimica e fisica del prodotto pronto per l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente.

In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione del preparato pronto per l’uso sono nella responsabilità di chi lo utilizza, e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Farmaco come confezionato per la vendita : Per la conservazione di questo farmaco non è richiesta alcuna condizione particolare.

Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

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Flaconi di vetro tipo I chiusi con tappo in gomma cloro butilica, ghiera in alluminio e capsula flip-off.

Flaconcini di vetro con/senza contenitore trasparente di plastica (OncoSafe).

Distribuiti in confezioni da 1 flaconcino contenente 50 mg o 100 mg o 150 mg di oxaliplatino.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Come per altri composti potenzialmente citotossici, va usata cautela quando si maneggiano e si preparano le soluzioni di oxaliplatino.

Istruzioni per la manipolazione :

La manipolazione di questo farmaco citotossico da parte del personale infermieristico e medico richiede ogni precauzione per garantire la protezione di coloro che lo maneggiano e di chi li circonda.

La preparazione delle soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere eseguita da personale specializzato addestrato con conoscenze sui farmaci usati, in condizioni che garantiscano l’integrità del medicinale, la protezione dell’ambiente, e in particolare quella del personale che li manipola, in accordo con la politica dell’ospedale. Essa richiede un’area riservata destinata a questo scopo. In questa area è proibito fumare, mangiare o bere.

Il personale deve essere fornito di materiali protettivi adatti, e in particolare di camici con le maniche, maschere di protezione, cuffie, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, coperte protettive per l’area di lavoro, contenitori e borse per la raccolta dei rifiuti.

Escrementi e vomito devono essere maneggiati con cura.

Le donne in gravidanza devono essere avvertite di evitare di maneggiare agenti citotossici.

Qualsiasi contenitore rotto deve essere trattato con le stesse precauzioni e considerato rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi opportunamente etichettati. Vedi sotto, alla sezione “Smaltimento”.

Se la polvere di oxaliplatino, la soluzione ricostituita o la soluzione di infusione dovessero venire a contatto con la pelle, lavare immediatamente con abbondante acqua.

Se la polvere di oxaliplatino, la soluzione ricostituita o la soluzione di infusione dovessero venire a contatto con le mucose, lavare immediatamente con abbondante acqua.

Speciali precauzioni per la somministrazione

– NON usare materiale per iniezioni contenente alluminio.

– NON somministrare non diluito.

– Quale diluente va usato unicamente glucosio soluzione per infusione al 5%.

– NON ricostituire o diluire per l’infusione con cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.

– NON somministrare per via extravascolare.

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– NON mischiare nella stessa sacca di infusione, né somministrare attraverso la stessa linea di infusione, con qualsiasi altro farmaco.

– NON mischiare con farmaci o soluzioni alcaline, in particolare con 5-fluorouracile, preparati di acido folinico contenenti quale eccipiente tromotamolo, e sali di tromotamolo di altri farmaci. I farmaci o le soluzioni alcaline influenzeranno negativamente la stabilità dell’oxaliplatino.

Istruzioni per l’uso con acido folinico (come folinato di calcio o disodio folinato)

L’infusione EV di 85 mg/m2 di oxaliplatino in 250–500 ml di soluzione di glucosio 5% (50 mg/ml) viene somministrata, contemporaneamente a quella di acido folinico in soluzione di glucosio 5%, in 2–6 ore, usando una linea a Y posizionata immediatamente avanti al sito di infusione.

Questi due farmaci non devono essere combinati nella stessa sacca di infusione. L’acido folinico non deve contenere quale eccipiente il tromotamolo, e va diluito usando soluzione isotonica di glucosio 5%, e mai soluzioni alcaline o cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.

Istruzioni per l’uso con 5-fluorouracile

Dopo la somministrazione dell’oxaliplatino, sciacquare la linea e poi somministrare il 5-fluorouracile.

Per ulteriori informazioni sui farmaci combinati con l’oxaliplatino, si veda il corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Qualsiasi soluzione ricostituita che mostri segni di precipitazione non deve essere usata e va distrutta con il dovuto rispetto delle norme di legge per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi (vedi sotto).

Ricostituzione della polvere

– Per ricostituire la soluzione si deve usare acqua per preparazioni iniettabili o una soluzione di glucosio 5% (50 mg/ml).

– Per un flacone da 50 mg: aggiungere 10 ml di solvente, per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/ml

– Per un flacone da 100 mg: aggiungere 20 ml di solvente, per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/ml

– Per un flacone da 150 mg: aggiungere 30 ml di solvente, per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/ml

Ispezionare visivamente prima dell’uso. Vanno usate soltanto soluzioni limpide, prive di particelle.

Il farmaco va usato in una sola volta. Qualsiasi soluzione non usata va scartata (vedi la sezione “Smaltimento”).

Diluizione prima dell’infusione

Prelevare dal(i) flacone(i) la quantità necessaria di soluzione concentrata ricostituita, e diluirla quindi con 250–500 ml di una soluzione di glucosio 5%, per ottenere una concentrazione di oxaliplatino compresa tra non meno di 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml, range per il quale la stabilità chimica dell’oxaliplatino è stata dimostrata.

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Somministrare per infusione EV.

Dopo diluizione in glucosio 5%, la stabilità fisica e chimica del preparato pronto per l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente.

In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione del preparato pronto per l’uso sono nella responsabilità di chi lo utilizza, e normalmente non devono superare le 24 ore a 2–8 °C.

Ispezionare visivamente prima dell’uso. Vanno usate soltanto soluzioni limpide prive di particelle.

Il medicinale è per uso singolo. Ogni soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

NON USARE MAI, per la ricostituzione o la diluizione, soluzioni di cloruro di sodio.

La compatibilità delle soluzioni di Oxaliplatino per infusione con set di somministrazione a base di PVC è stata testata.

Infusione

La somministrazione di oxaliplatino non richiede preidratazione.

L’oxaliplatino diluito in 250–500 ml di una soluzione di glucosio 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml deve essere infusa in 2–6 ore in una vena periferica o in una linea venosa centrale. Quando l’oxaliplatino è somministrato con 5-fluorouracile, l’infusione di oxaliplatino deve precedere la somministrazione del 5-fluorouracile.

Smaltimento

I residui del prodotto medicinale e qualsiasi materiale utilizzato per la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard ospedaliere di smaltimento dei rifiuti citotossici, in osservanza delle leggi in vigore riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10,

6250 Kundle

Austria

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Oxaliplatino Sandoz GmbH 5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 50 mg. AIC n.:037876012

Oxaliplatino Sandoz GmbH 5 mg/ml polvere per soluzione per infusione

1 flaconcino in vetro da 100 mg. AIC n.: 037876024

Oxaliplatino Sandoz GmbH 5 mg/ml polvere per soluzione per infusione

1 flaconcino in vetro da 150 mg. AIC n.: 037876036

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Documento reso disponibile da AIFA il 02/12/2017

9.

Data di prima autorizzazione: Ottobre 2007

Data ultimo rinnovo: 09 Agosto 2016