OXALIPLATINO AUROBINDO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Oxaliplatino Aurobindo 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino.

Flaconcino da 10 ml: ogni flaconcino contiene 50 mg di oxaliplatino.

Flaconcino da 20 ml: ogni flaconcino contiene 100 mg di oxaliplatino.

Flaconcino da 40 ml: ogni flaconcino contiene 200 mg di oxaliplatino.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro, libera da particelle visibili, e con pH tra 4.0 e 7.0.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folico (FA) è indicato per:

– Trattamento adiuvante dello stadio III (scala Dukes C) del cancro al colon dopo resezione completa del tumore primario.

– Trattamento del cancro colon rettale metastatico.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Solo per pazienti adulti.

La dose raccomandata di oxaliplatino in setting adiuvante è di 85 mg/m2 per via endovenosa ripetuta ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi).

La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento del cancro colon rettale metastatico è di 85 mg/m2 per via endovenosa ripetuta ogni 2 settimane.

La dose raccomandata deve essere aggiustata a seconda della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4).

Oxaliplatino deve essere sempre somministrato prima delle fluoropirimidine – ad es. 5 fluorouracile.

Oxaliplatino viene somministrato come infusione endovenosa di 2–6 ore in 250–500 ml di soluzione di glucosio al 5% per ottenere una concentrazione tra 0,2 mg/ml e 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml è la concentrazione più alta nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m2.

Documento reso disponibile da AIFA il 03/08/2021 1

Oxaliplatino è stato associato principalmente con regimi a base di una infusione continua di 5-fluorouracile. Per un programma di trattamento ogni due settimane, sono stati utilizzati regimi di 5-fluorouracile che hanno associato bolo e infusione continua.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Oxaliplatino non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti con compromissione renale moderata, il trattamento deve essere iniziato alla dose normalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario un aggiustamento di dose nei pazienti con disfunzione renale lieve.

Insufficienza epatica

In uno studio di fase I che includeva pazienti con diversi livelli di compromissione epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari appariva collegata alla malattia progressiva e ai risultati compromessi della funzione epatica al basale. Durante lo sviluppo clinico non sono stati eseguiti aggiustamenti di dose specifici per i pazienti con funzionalità epatica anomala.

Pazienti anziani

Non sono stati osservati aumenti nelle tossicità gravi quando oxiplatino è stato utilizzato come agente singolo o in associazione con 5-fluorouracile in pazienti al di sopra dei 65 anni. Di conseguenza per i pazienti anziani non è necessario uno specifico adattamento di dose.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per l’uso di oxaliplatino nei bambini. L’efficacia di oxaliplatino come singolo agente nelle popolazioni pediatriche con tumori solidi non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

Oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa.

La somministrazione di oxaliplatino non richiede un’iperidratazione.

Oxaliplatino diluito in 250–500 ml di soluzione di glucosio al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml deve essere infuso nella via venosa centrale o in una vena periferica nell’arco di 2–6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere la somministrazione di 5-fluorouracile.

In caso di stravaso, la somministrazione deve essere immediatamente sospesa.

Istruzioni per l’uso

Oxaliplatino deve essere diluito primo dell’uso. Per diluire il concentrato di soluzione per infusione deve essere usato solo un diluente a base di glucosio al 5% (vedere il paragrafo 6.6).

4.3 controindicazioni

Oxaliplatino è controindicato nei pazienti che:

– presentano precedenti noti di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– stanno allattando.

– hanno una mielosoppressione prima di iniziare il primo ciclo, come evidenziato dai neutrofili al basale <2×109/l e/o dal numero di piastrine di <100×109l.

– hanno una neuropatia periferica sensoria con compromissione funzionale prima del primo ciclo.

– hanno una funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30

ml/min).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

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Oxaliplatino deve essere usato solo nei reparti specializzati di oncologia e deve essere somministrato sotto la supervisione di un oncologo esperto.

Insufficienza renale

A causa di informazioni limitate sulla sicurezza nei pazienti con funzione renale compromessa, la somministrazione deve essere presa in considerazione solo dopo adeguata valutazione del rischio/beneficio per il paziente.

In questa situazione, la funzione renale deve essere strettamente monitorata e la dose aggiustata a seconda della tossicità.

Reazioni di ipersensibilità

Un monitoraggio particolarmente attento deve essere garantito per i pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti derivati del platino. In caso di comparsa di manifestazioni anafilattiche, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti una nuova somministrazione di oxaliplatino è controindicata. Sono state riportate reazioni crociate, talvolta fatali, con tutti i composti del platino.

In caso di stravaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato il trattamento sintomatico locale abituale.

Sintomi neurologici

Deve essere attentamente monitorata la tossicità neurologica di oxaliplatino, in particolare se somministrato in associazione con altri prodotti medicinali con tossicità neurologica specifica. Prima di ogni somministrazione, e successivamente ad intervalli periodici, deve essere eseguito un esame neurologico.

Per i pazienti che sviluppano disestesia laringofaringea acuta (vedere paragrafo 4.8), durante o entro le ore che seguono un’infusione di 2 ore, l’infusione successiva di oxaliplatino deve essere somministrata nell’arco di 6 ore.

Neuropatia periferica

Se insorgono sintomi neurologici (parestesia, disestesia), i seguenti aggiustamenti di dose raccomandati di oxaliplatino devono essere basati sulla durata e la gravità di questi sintomi:

– Se i sintomi perdurano per più di 7 giorni e sono preoccupanti, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (setting metastatico) o 75 mg/m2 (setting adiuvante).

– Se la parestesia senza compromissione funzionale persiste fino al ciclo successivo, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (setting metastatico) o 75 mg/m2 (setting adiuvante).

– Se la parestesia con compromissione funzionale persiste fino al ciclo successivo, l’oxaliplatino deve essere interrotto.

– Se questi sintomi migliorano in seguito all’interruzione della terapia con oxaliplatino, può essere presa in considerazione la ripresa della terapia.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sintomi persistenti di neuropatia periferica sensoria dopo la fine del trattamento. Parestesie moderate localizzate o parestesie che possono interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la cessazione del trattamento nel setting adiuvante.

Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS)

Sono stati riportati casi di Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS) nei pazienti trattati con chemioterapia di associazione con oxaliplatino. La RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile, a rapida evoluzione che può manifestarsi con convulsioni, ipertensione, cefalea, stato confusionale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS è basata su conferma da diagnostica cerebrale per immagini, preferibilmente MRI (risonanza magnetica).

Nausea, vomito, diarrea e disidratazione

La tossicità gastrointestinale, che si manifesta come nausea e vomito, giustifica una terapia di profilassi e/o antiemetica (vedere paragrafo 4.8).

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Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere causate da grave diarrea/emesi in particolare quando si associa oxaliplatino con 5-fluorouracile (5-FU).

Se si verifica tossicità ematologica (neutrofili < 1.5×109/l o piastrine < 50×109/l), la somministrazione del ciclo successivo di terapia deve essere rimandato fino a che i valori ematologici tornano a livelli accettabili. Prima di iniziare la terapia e prima di ciascun ciclo successivo deve essere eseguita una conta ematica completa con differenziale dei globuli bianchi.

I pazienti devono essere adeguatamente informati del rischio di diarrea/emesi, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile, in modo che possano contattare con urgenza il proprio medico curante per un adeguato trattamento. Se si verifica mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere ritardato fino alla ripresa dalla mucosite/stomatite al grado 1 o inferiore, e/o fino a che la conta dei neutrofili è ≥ 1.5 × 109/l.

Per l’oxaliplatino associato a 5-fluorouracile (con o senza acido folinico (FA)), devono essere applicati gli aggiustamenti di dose abituali per 5– fluorouracile associato a tossicità.

Se si manifestano diarrea di grado 4, neutropenia di grado 3–4 (neutrofili < 1,0×109/l), trombocitopenia di grado 3–4 (piastrine < 50×109/l), la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (setting metastatico) o 75 mg/m² (setting adiuvante), in aggiunta a qualsiasi riduzione di dose necessaria di 5-fluorouracile (5-FU).

In caso di sintomi respiratori inspiegabili quali tosse non produttiva, dispnea, rantoli o infiltrati polmonari radiologici, oxaliplatino deve essere interrotto fino a ulteriori esami polmonari non escludano una malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8).

Fegato

In caso di risultati dei test di funzionalità epatica anomali o ipertensione portale, che ovviamente non deriva da metastasi epatiche, devono essere presi in considerazione casi molto rari di disturbo vascolare epatico farmaco-indotto.

Gravidanza

Per l’uso nelle donne in gravidanza vedere paragrafo 4.6.

Fertilità

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici con oxaliplatino. Pertanto i pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino devono essere consigliati di non avere figli durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di farsi consigliare per la conservazione dello sperma prima del trattamento, poiché oxaliplatino può avere un effetto irreversibile sulla fertilità.

Le donne non devono restare incinte durante il trattamento con oxaliplatino e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Nei pazienti che hanno ricevuto una dose singola di 85 mg/m2 di oxaliplatino, immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile (5-FU), non sono stati osservati cambiamenti del livello di esposizione al 5-fluorouracile (5-FU).

In vitro , non sono stati osservati spiazzamenti significativi del legame di oxaliplatino alle proteine plasmatiche con i seguenti agenti: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/contrac­cezione

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Negli studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici. Pertanto i pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino devono essere consigliati di non avere figli durante e fino a 6 mesi dopo la terapia con oxaliplatino.

Le donne non devono restare incinte durante la terapia con oxaliplatino e fino a 4 mesi dopo la terapia, pertanto devono essere prese misure contraccettive.

Gravidanza

Attualmente non sono disponibili dati riguardo la sicurezza del prodotto in somministrazione durante la gravidanza. Negli studi animali è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi animali e dell’azione farmacologica del composto, non è raccomandato l’uso di oxaliplatino durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre. La somministrazione di oxaliplatino può essere presa in considerazione solo dopo la valutazione del rapporto beneficio/rischio per il feto e previo consenso della paziente.

Allattamento

Il rilascio di oxaliplatino nel latte materno non è stato studiato. L’allattamento è controindicato durante la terapia con oxaliplatino.

Fertilità

Oxaliplatino può avere effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 4.4).

Sulla base dell’azione farmacologica del composto, oxaliplatino può causare sterilità. I pazienti di sesso maschile devono chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia il trattamento con oxaliplatino può causare un aumento del rischio di capogiri, nausea e vomito e altri sintomi neurologici che influiscono sull’andatura e sull’equilibrio possono condurre a una influenza minore sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari.

Anomalie nella visione, in particolare perdita transitoria della vista (reversibile in seguito ad interruzione della terapia) possono influenzare la capacità dei pazienti di guidare o utilizzare macchinari. I pazienti devono pertanto essere informati riguardo il potenziale effetto di questi eventi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti avversi più frequenti di oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/ acido folinico (5-FU/FA) sono stati gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologici (neutropenia, trombocitopenia) e neurologici (neuropatia sensoria periferica acuta e dovuta a dosi cumulative). In generale queste reazioni avverse sono state più frequenti e gravi con l’associazione di oxaliplatino e 5-FU/FA rispetto al 5-FU/FA in monoterapia.

Le frequenze riportate nella tabella seguente sono derivate dagli studi clinici in setting metastatico e adiuvante (che hanno incluso 416 e 1108 pazienti rispettivamente nei bracci di trattamento oxaliplatino+5-FU/FA) e dall’esperienza post-marketing.

Le frequenze di questa tabella vengono definite usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100,<1/10), Non comune (≥1/1.000,<1/100), Raro (≥1/10.000,<1/1­.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Dopo la tabella vengono forniti ulteriori dettagli:

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Documento reso disponibile da AIFA il 03/08/2021 6

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* Vedere la descrizione dettagliata più sotto.

* * Vedere paragrafo 4.4.

+ Molto comune: Allergie/reazioni allergiche che si verificano principalmente durante l’infusione, talvolta fatali. Le reazioni allergiche comuni comprendono eruzione cutanea, in particolare orticaria, congiuntivite e rinite. Le reazioni anafilattiche o anafilattoidi comuni comprendono broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore al petto e shock anafilattico. Con oxaliplatino è stata inoltre segnalata ipersensibilità ritardata ore o addirittura giorni dopo l’infusione.

++ Febbre molto comune, brividi (tremori), sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) o possibilmente da meccanismo immunologico.

+++ Sono state riferite reazioni al sito di iniezione che includono dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Lo stravaso può causare inoltre dolore locale e infiammazione che possono essere gravi e portare a complicazioni inclusa necrosi, in particolare quando oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari

Molto rare ( <1/10.000)

Sindrome da ostruzione sinusoidale del fegato, nota anche come malattia venoso-ostruttiva del fegato, o manifestazioni patologiche legate a questo disturbo del fegato, incluse peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).

Patologie renali e urinarie

Molto rare ( <1/10.000):

Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Patologie del sistema emolinfopoeitico

Incidenza per paziente (%), per grado

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Esperienza post-marketing con frequenza non nota Sindrome uremica emolitica.

Leucemia secondaria.

Pancitopenia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Esperienza post-marketing con frequenza non nota Polmonite e broncopolmonite, inclusi esiti fatali.

Patologie gastrointestinali

Incidenza per paziente (%), per grado

È indicata la profilassi e/o il trattamento con potenti agenti antiemetici.

Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipocaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere causate da diarrea/emesi gravi in particolare quando oxaliplatino è associato a 5-fluorouracile (5 FU) (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema nervoso

La tossicità dose-limitante di oxaliplatino è neurologica. Comporta neuropatia sensoriale periferica, caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità con o senza crampi, spesso innescata dal freddo. Questi sintomi si verificano nei pazienti trattati in una percentuale fino al 95%. La durata di questi sintomi, che di solito regrediscono tra un trattamento e l’altro, aumenta con il numero di cicli di trattamento.

L’insorgenza di dolore e/o di un disturbo funzionale sono indicazioni, indipendentemente dalla durata dei sintomi, della necessità di una aggiustamento di dose, o persino di una interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Questo disturbo funzionale include difficoltà nell’esecuzione di movimenti delicati ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di insorgenza di sintomi persistenti per una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) è di circa il 10% e il 20% per una dose cumulativa di 1020 mg/m² (12 cicli).

Nella maggioranza dei casi, i segni neurologici e i sintomi migliorano o si recuperano del tutto dopo l’interruzione del trattamento. Nel setting adiuvante del cancro al colon, 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, l’87% dei pazienti aveva sintomi lievi o nulli. Dopo un follow up fino a 3 anni, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di moderata intensità (2,3%) o parestesie che possono interferire con attività funzionali (0,5%).

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Sono state riferite manifestazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Iniziano entro qualche ora dalla somministrazione e spesso si verificano in seguito ad esposizione al freddo. Di solito si presentano come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nell’1% – 2% dei pazienti,viene caratterizzata da sensazioni di disfagia o dispnea/sen­sazione di soffocamento, senza alcuna evidenza obiettiva di stress respiratorio (nessuna cianosi o ipossia) oppure di laringospasmo o broncospasmo (nessun stridore respiratorio o affanno). Benché in questi casi siano stati somministrati degli antistaminici e dei broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche in assenza di trattamento. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedere paragrafo 4.4). Occasionalmente gli altri sintomi che sono stati osservati includevano spasmo della mascella/spasmi muscolari/con­trazioni muscolari involontarie/con­trazione muscolare/mioclono, coordinazione anomala/ andatura anomala/atassi­a/disturbi dell’equilibrio, rigidità della gola o del torace/pressi­one/disagio/do­lore. Inoltre, possono essere associate disfunzioni craniali, oppure verificarsi come eventi isolati quali ptosi, diplopia, afonia/disfoni­a/raucedine, a volte descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione anomale della lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore al volto/dolore oculare, riduzione dell’acuità visiva, disturbi del campo visivo.

Altri sintomi neurologici quali disartria, perdita del riflesso del tendine profondo e segno di Lhermitte sono stati riferiti durante il trattamento con oxaliplatino. Sono stati riferiti casi isolati di neurite ottica.

Esperienza post-marketing con frequenza non nota Convulsioni.

Disturbo cerebrovascolare ischemico ed emorragico.

Patologie del sistema immunitario

Incidenza delle reazioni allergiche per paziente (%), per grado

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Non esiste un antidoto noto a oxaliplatino. Nei casi di sovradosaggio si può prevedere esacerbazione delle reazioni avverse. Deve essere iniziato il monitoraggio dei parametri ematici e deve essere somministrato un trattamento sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmaco terapeutica: altri agenti anti-neoplastici, composti del platino, codice ATC: L01XA03.

Meccanismo d’azione

Oxaliplatino è un farmaco anti-neoplastico che appartiene ad una nuova classe di composti a base di platino in cui l’atomo di platino è complessato con 1,2-diamminocicloesano (“DACH”) e un gruppo ossalato.

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Oxaliplatino è un enantiomero singolo, (SP- 4–2)-[(1R, 2R) -cicloesano-1,2-diammino-kN, kN’ ] [etandioato(2-)-k01, k02 ] platino.

Oxaliplatino mostra un ampio spettro sia di citotossicità in vitro che di attività antitumorale in vivo in numerosi sistemi di modello tumorale inclusi i modelli di cancro colon rettale nell’uomo. Oxaliplatino mostra inoltre attività in vitro e in vivo in vari modelli resistenti a cisplatino.

È stata osservata azione citotossica sinergetica in associazione con 5-fluorouracile sia in vitro che in vivo.

Studi sul meccanismo d’azione di oxaliplatino, benché non del tutto chiarito, mostrano che gli acqua-derivati risultanti dalla biotrasformazione di oxaliplatino, interagiscono con il DNA per formare legami incrociati inter e intra-strand, che causano la rottura della sintesi del DNA che conduce ad effetti citotossici e antitumorali.

Efficacia e sicurezza clinica

Nei pazienti con cancro colon rettale metastatico, l’efficacia di oxaliplatino (85 mg/m2 ripetuto ogni due settimane) associato a 5-fluorouracile/ acido folinico (5-FU/FA) viene riferita i tre studi clinici:

– Nel trattamento di prima linea, lo studio comparativo di fase III a 2 bracci EFC2962 randomizzava 420 pazienti a 5-FU/FA in monoterapia (LV5FU2, N=210) o all’associazione di oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).

– In pazienti pretrattati, lo studio comparativo di fase III a 3 bracci EFC4584 randomizzava 821 pazienti refrattari a un’associazione di irinotecan (CPT-11) + 5-FU/FA a 5-FU/FA in monoterapia (LV5FU2, N=275), oxaliplatino come agente singolo (N=275), o all’associazione di oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).

– Infine, lo studio non controllato di fase II EFC2964 includeva pazienti refrattari a 5-FU/FA in ionoterapia, che venivano trattati con oxaliplatino e 5-FU/FA in associazione (FOLFOX4, N=57).

I due studi clinici randomizzati, EFC2962 in terapia di prima linea e EFC4584 in pazienti pretrattati, dimostravano un tasso di risposta significativamente più elevato e una sopravvivenza libera da progressione prolungata (PFS)/tempo alla progressione (TTP) comparato al trattamento con 5-FU/FA in monoterapia. Nello studio EFC4584 eseguito su pazienti pretrattati refrattari, la differenza nella sopravvivenza media (OS) tra l’associazione di oxaliplatino e 5-FU/FA non ha raggiunto significato statistico.

Tasso di risposta in FOLFOX4 versus LV5FU2

Documento reso disponibile da AIFA il 03/08/2021 11

NA: Non Applicabile

Sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) / Tempo mediano alla progressione (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

NA: Non Applicabile

Sopravvivenza Mediana Globale (OS) in FOLFOX4 versus LV5FU2

NA: Non Applicabile

In pazienti pretrattati (EFC4584), sintomatici al basale, una percentuale più elevata di quelli trattati con oxaliplatino e 5-FU/FA hanno manifestato un significato miglioramento dei sintomi correlati alla malattia rispetto a quelli trattati con 5-FU/FA in monoterapia (27,7% vs 14,6% p = 0,0033).

Nei pazienti non pretrattati (EFC2962), non è stata trovata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamenti per nessuna delle dimensioni della qualità della vita. Tuttavia i punteggi di qualità della vita era generalmente migliori nel braccio di controllo per la misurazione dello stato di salute globale e peggiori nel braccio di oxaliplatino per nausea e vomito.

Documento reso disponibile da AIFA il 03/08/2021 12

Nel setting adiuvante, lo studio comparativo di fase III MOSAÏC (EFC3313) ha ulteriormente randomizzato 2246 pazienti (899 stadio II/scala Dukes B2 e 1347 stadio III/scala Dukes C) per completare la resezione del tumore principale del cancro al colon sia a 5-FU/FA in monoterapia (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675) che all’associazione di oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 sopravvivenza libera da malattia di 3 anni (analisi ITT)* per la popolazione generale

* follow up mediano fino a 44,2 mesi (tutti i pazienti seguiti per almeno 3 anni)

Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da malattia di 3 anni per l’associazione di oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4) su 5-FU/FA in monoterapia (LV5FU2).

EFC 3313 3-year sopravvivenza libera da malattia di 3 anni analisi ITT)* secondo lo stadio della malattia

* follow up mediano fino a 44,2 mesi (tutti i pazienti seguiti per almeno 3 anni)

Sopravvivenza generale (analisi ITT)

Al momento dell’analisi della sopravvivenza libera da malattia di 3 anni, che era l’endpoint primario dello studio MOSAIC, l’85,1% dei pazienti era ancora vivo nel braccio FOLFOX4 vs. 83,8% nel braccio LV5FU2. Questo si traduceva in una riduzione generale nel rischio di mortalità del 10% in favore di FOLFOX4 che non raggiungeva significato statistico (rapporto di rischio=0,90).

Le cifre erano 92,2% vs. 92,4% nella sottopopolazione allo stadio II (Dukes’ B2) (rapporto di rischio = 1,01) e 80,4% vs 78,1% nella sottopopolazione allo stadio III (Dukes’ C) (rapporto di rischio = 0,87), per FOLFOX4 e LV5FU2, rispettivamente.

Popolazione pediatrica

Oxaliplatino come agente singolo è stato valutato nella popolazione pediatrica in 2 studi di fase I (69 pazienti) e in 2 studi di fase II (90 pazienti). Sono stati trattati un totale di 159 pazienti pediatrici (7 mesi-22 anni di età) con tumori solidi. L’efficacia di oxaliplatino come singolo agente nella popolazione pediatrica trattata non è stata stabilita. L’accumulo di dati in entrambi gli studi di fase II è stato bloccato per mancanza di risposta tumorale.

5.2 proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento e distribuzione

La farmacocinetica dei composti attivi individuali non è stata determinata. Le farmacinetiche del platino non filtrabile, che rappresenta una miscela di tutte le specie di platino attive e inattive non legate dopo infusione di due ore di oxaliplatino a 130 mg /m² ogni tre settimane per 1–5 cicli e oxaliplatino a 85 mg/m² ogni due settimane per 1–3 cicli sono le seguenti:

Riassunto delle stime dei parametri di farmacocinetica del platino in ultra filtrato dopo dosi multiple di oxaliplatino a 85 mg/m 2 ogni due settimane o a 130 mg/m 2 ogni tre settimane

Valori di AUC0–48 e Cmax medi sono stati determinati al ciclo 3 (85 mg/m2) o nel ciclo 5 (130 mg/m2).

Valori di AUC, Vss, CL, e CLR0–48 medi sono stati determinati al ciclo 1.

Valori di Cend, Cmax, AUC, AUC0–48, Vss e CL sono stati determinati tramite analisi non-compartimentale. t1/2α, t1/2β, e t1/2γ, sono stati determinati tramite analisi compartimentale (cicli 1–3 associati).

Al termine di un’infusione di 2 ore, il 15% del platino somministrato è presente nella circolazione sistemica, il restante 85% viene rapidamente distribuito nei tessuti o eliminato nelle urine. Legami irreversibili con i globuli rossi e il plasma producono emivite in queste matrici che sono vicine al turnover naturale dei globuli rossi e dell’albumina sierica. Non è stato osservato accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico in seguito a 85 mg/m2 ogni due settimane o 130mg/m2 ogni 3 settimane e lo stato stazionario era raggiunto al ciclo uno in questa matrice. La variabilità inter e intra-soggettiva è generalmente bassa.

Biotrasformazione

Si ritiene che la biotrasformazione in vitro sia il risultato della degradazione non-enzimatica e non c’è evidenza di metabolismo mediato dal citocromo P450 dell’anello di diammino cicloesano (DACH).

Oxaliplatino subisce un’estesa biotrasformazione nei pazienti e al termine di una infusione della durata di 2 ore nell’ultrafiltrato plasmatico non è stato rilevabile medicinale immodificato. Nella circolazione sistemica sono stati identificati numerosi prodotti citotossici derivanti dalla biotrasformazione, inclusi specie platiniche quali monocloro-, dicloro- e diaquo-DACH insieme ad un numero di coniugati inattivi in punti temporali più tardi.

Eliminazione

Il platino viene escreto principalmente nelle urine, con clearance principalmente nelle 48 ore dopo la somministrazione.

Entro il giorno 5, circa il 54% della dose totale veniva recuperata nelle urine e < 3% nelle feci.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

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Nell’insufficienza renale è stata osservata una riduzione significativa nella clearance dal 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h con una riduzione statisticamente significativa nel volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. L’effetto della compromissione renale grave sulla clearance del platino non è stata valutata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli organi target identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie) in studi a dose singola o a dosi multiple includevano il midollo spinale, il sistema gastrointestinale, i reni, i testicoli, il sistema nervoso e il cuore. Le tossicità degli organi target osservate negli animali sono coerenti con quelli prodotti da altri farmaci contenenti platino e che danneggiano il DNA e da farmaci citotossici utilizzati nel trattamento di tumori nell’uomo con l’eccezione degli effetti prodotti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati solo nel cane e includevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica nel cane non solo perché è stata osservata esclusivamente nel cane ma anche perché dosi simili a quelle che hanno prodotto cardiotossicità letale nel cane (150 mg/m2) sono state ben tollerata nell’uomo. Studi preclinici che usavano neuroni sensoriali di ratti suggeriscono che i sintomi neurosensoriali collegati a Oxaliplatino possono implicare un’interazione con i canali del sodio voltaggio dipendenti.

Oxaliplatino era mutageno e clastogeno in sistemi di test su mammiferi e ha prodotto tossicità embrionale e fetale nei ratti. Oxaliplatino è considerato un probabile cancerogeno, anche se non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Acqua per iniezioni

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Oxaliplatino può essere somministrato in concomitanza con acido folinico (FA) tramite flebo a Y.

Non miscelare con specialità medicinali o soluzioni alcaline, in particolare preparazioni di 5-fluorouracile, acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente o sali di trometamolo di altri principi attivi. Le specialità medicinali o le soluzioni alcaline hanno effetti avversi sulla stabilità dell’oxaliplatino.

Non diluire per infusione con soluzioni saline o altre soluzioni che contengono ioni di cloruro (incluso cloruro di calcio, di potassio e di sodio).

Non miscelare con altre specialità medicinali nella stessa sacca infusionale o nella stessa linea di infusione (vedere paragrafo 6.6).

Non utilizzare attrezzature per iniezioni contenenti alluminio.

6.3 periodo di validità

Medicinale confezionato per la vendita: 2 anni.

Preparazione infusionale:

Dopo diluizione in soluzione di glucosio al 5%, è stata dimostrata una stabilità in uso chimica e fisica per 24 ore a 2–8 °C e per 6 ore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico la preparazione infusionale deve essere usata immediatamente. Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso

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prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluzione non avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Medicinale confezionato per la vendita

Conservare al di sotto dei 25 °C.

Non refrigerare o congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro trasparente (tipo I) con tappo in gomma bromo butilica e chiuso ermeticamente con sigilli in alluminio con cappucci di polipropilene, i flaconcini possono o non possono essere inseriti in un astuccio di protezione.

Confezioni:

1 × 10 ml flaconcino

1 × 20 ml flaconcino

1 × 40 ml flaconcino

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Come per altri composti potenzialmente tossici, occorre esercitare cautela quando si manipolano e si preparano soluzioni di oxaliplatino.

Istruzioni per la manipolazione

La manipolazione di questo agente citotossico da parte del personale sanitario richiede ogni precauzione necessaria a garantire la protezione del manipolatore e dell’ambiente circostante.

La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere condotta da personale specializzato e addestrato con conoscenza dei medicinali usati, in condizioni che garantiscano l’integrità del medicinale, la protezione dell’ambiente e in particolare la protezione del personale che manipola i farmaci, secondo la politica ospedaliera. Richiede un’area di preparazione riservata a questo scopo, nella quale è proibito fumare, mangiare o bere.

Il personale deve essere fornito di adeguati materiali per la manipolazione, ovvero camici a maniche lunghe, maschere di protezione, cuffie, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, coperture protettive per l’area di lavoro, contenitori buste di raccolta per i rifiuti.

Escrementi e vomito devono essere manipolati con attenzione.

Le donne incinte devono essere avvertite di evitare la manipolazione di agenti citotossici.

Ogni contenitore danneggiato deve essere trattato con le stesse precauzioni e considerato come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi adeguatamente etichettati. Vedere il capitolo più sotto, “Smaltimento”.

Se il concentrato o la soluzione per infusione di oxaliplatino dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

Se il concentrato o la soluzione per infusione di oxaliplatino dovesse entrare in contatto con le membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

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Precauzioni particolari per la somministrazione

– NON usare attrezzature per iniezione contenenti alluminio.

– NON somministrare non diluito.

– Come diluente deve essere utilizzata solo una soluzione per infusione di glucosio 5% (50 mg/ml). NON diluire per infusione con sodio cloruro o con soluzioni contenenti cloruro.

– NON miscelare con altri medicinali nella stessa sacca infusionale o somministrare nella stessa linea di infusione.

– NON miscelare con medicinali o soluzioni alcaline, in particolare preparazioni di 5-fluorouracile, acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente o sali di trometamolo di altri principi attivi. Le specialità medicinali o le soluzioni alcaline hanno effetti avversi sulla stabilità dell’oxaliplatino.

Istruzioni per l’uso con acido folinico (FA) (come calcio folinato o folinato disodico)

Oxaliplatino 85 mg/m² infusione endovenosa in 250–500 ml di soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml) viene somministrato contemporaneamente ad acido folinico (FA) infusione endovenosa in soluzione di glucosio al 5%, nell’arco di 2– 6 ore, utilizzando una flebo a Y posta immediatamente prima del sito di infusione.

Questi due medicinali non devono essere associati nella stessa sacca infusionale. L’acido folinico (FA) non deve contenere trometamolo come eccipiente e deve essere diluito solo usando soluzione di glucosio isotonico al 5%, mai in soluzioni alcaline o sodio cloruro o soluzioni contenenti cloruro.

Istruzioni per l’uso con 5 fluorouracile (5 FU)

Oxaliplatino deve essere sempre somministrato prima delle fluoropirimidine – ad es. 5 fluorouracile.

Dopo somministrazione di oxaliplatino, lavare la flebo e poi somministrare 5 fluorouracile (5 FU).

Per ulteriori informazioni sui medicinali associati a oxaliplatino, vedere il corrispondente Riassunto delle caratteristiche del prodotto del produttore.

Diluizione per infusione endovenosa

Aspirare la quantità necessaria del concentrato dal flacone(i) e poi diluire con 250–500 ml di soluzione di glucosio al 5% per ottenere una concentrazione di oxaliplatino tra non meno di 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml. La stabilità chimico-fisica di oxaliplatino è stata dimostrata per questo intervallo di concentrazione.

Somministrare per via endovenosa.

Dopo diluizione in soluzione di glucosio al 5%, è stata dimostrata una stabilità in uso chimica e fisica per 24 ore a 2–8 °C e per 6 ore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico la preparazione infusionale deve essere usata immediatamente. Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Ispezionare visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate solo soluzioni trasparenti priva di particelle.

Questo medicinale è esclusivamente per uso singolo. La soluzione per infusione non utilizzata deve essere scartata.

MAI utilizzare soluzione di cloruro di sodio o soluzioni che contengono cloruro né per la ricostituzione né per la diluizione.

La compatibilità della soluzione per infusione di oxaliplatino è stata testata con set rappresentativi in PVC.

Infusione

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La somministrazione di oxaliplatino non richiede pre-idratazione.

Oxaliplatino diluito in 250–500 ml di soluzione di glucosio al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml deve essere infusa per vena periferica o per linea venosa centrale nell’arco di 2–6 ore. Quando oxaliplatino viene somministrato con 5-fluorouracile, l’infusione di oxaliplatino deve precedere la somministrazione di 5-fluorouracile.

Smaltimento

I residui di medicinale nonché tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti secondo le procedure standard applicabili agli agenti citotossici in accordo con le disposizioni locali relative allo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. – via San Giuseppe, 102 – 21047 Saronno (VA)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione – 1 flaconcino in vetro 10 ml – AIC N. 039999014

5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione – 1 flaconcino in vetro 20 ml – AIC n. 039999026

5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione – 1 flaconcino in vetro 40 ml – AIC n. 039999038