OSSICODONE E NALOXONE G.L. - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Ossicodone e Naloxone G.L. 5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 5 mg di ossicodone cloridrato equivalente a 4,5 mg di ossicodone e 2,5 mg di naloxone cloridrato come 2,75 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalente a 2,25 mg di naloxone.

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 39,4 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato

Compressa a rilascio prolungato celeste, rotonda e biconvessa, rivestita con film, con impresso “5” su un lato.

Diametro: 7,5 mm

Spessore: 3,6 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Dolore severo che può essere adeguatamente gestito solo con oppioidi analgesici.

Trattamento sintomatico di seconda linea di pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo idiopatica da grave a molto grave dopo il fallimento della terapia dop aminergi ca.

L’antagonista oppioide naloxone è aggiunto per contrastare la stipsi indotta dall’oppioide, bloccando l’azione dell’ossicodone a livello dei recettori oppioidi nell’intestino.

Ossicodone e Naloxone G.L. è indicato negli adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Analgesia

L’efficacia analgesica di Ossicodone e Naloxone G.L. è equivalente a quella delle formulazioni a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato.

La dose deve essere aggiustata in base all’intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente.

Adulti

La dose iniziale abituale per un paziente mai trattato con oppioidi è di 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, ad intervalli di 12 ore.

I pazienti che sono già in trattamento con oppioidi possono iniziare con dosi più alte di Ossicodone e Naloxone G.L. in base alla precedente esperienza con gli oppioidi.

In caso di inizio terapia con oppioidi o di aggiustamento individuale della dose è indicato il dosaggio Ossicodone e Naloxone G.L. da 5 mg/2,5 mg.

La dose massima giornaliera di Ossicodone e Naloxone G.L. è 160 mg di ossicodone cloridrato e 80 mg di naloxone cloridrato. La dose massima giornaliera è riservata ai pazienti che sono stati mantenuti stabili a dosi giornaliere di Ossicodone e Naloxone G.L. e che hanno bisogno di un aumento della dose.

Per quei pazienti che richiedono dosi maggiori di Ossicodone e Naloxone G.L., deve essere presa in considerazione la somministrazione di dosi supplementari di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato agli stessi intervalli di tempo, tenendo conto della massima dose giornaliera di 400 mg di ossicodone cloridrato a

1

rilascio prolungato. In caso di dose supplementare di ossicodone cloridrato, l’effetto benefico di naloxone cloridrato sulla funzione intestinale potrebbe essere compromesso.

Alcuni pazienti in trattamento con Ossicodone e Naloxone G.L. secondo un regolare schema temporale, possono necessitare di analgesici a rilascio immediato come “farmaco di soccorso” per il trattamento del dolore episodico intenso. Ossicodone e Naloxone G.L. è una formulazione a rilascio prolungato e per questo non indicato per il trattamento del dolore episodico intenso. Per il trattamento del dolore episodico intenso, una singola dose di “farmaco di soccorso” dovrebbe corrispondere a 1/6 dell’equivalente dose giornaliera di ossicodone cloridrato. La necessità di più di due somministrazioni di “farmaco di soccorso” al giorno generalmente indica un aggiustamento in aumento della dose di Ossicodone e Naloxone G.L.. Questo aggiustamento deve essere effettuato ogni 1–2 giorni con incrementi di 5 mg/2,5 mg due volte al giorno o, dove richiesto, 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato fino a quando non venga raggiunta una dose adeguata. Lo scopo è quello di stabilire la specifica dose individuale da assumere due volte al giorno, che mantenga un’adeguata analgesia e che ricorra il meno possibile ad un altro “farmaco di soccorso” per tutto il tempo necessario alla terapia del dolore.

Ossicodone e Naloxone G.L. è assunto ad un determinato dosaggio due volte al giorno secondo un regolare schema terapeutico. Mentre una somministrazione simmetrica (stesso dosaggio mattina e sera) soggetta ad uno schema temporale fisso (ogni 12 ore) è appropriata per la maggior parte dei pazienti, alcuni pazienti, in base alla situazione di dolore individuale, possono trarre beneficio da un dosaggio asimmetrico adattato all’andamento del proprio dolore. Generalmente deve essere scelta la dose analgesica efficace più bassa.

Nella terapia del dolore non maligno, dosi giornaliere fino a 40 mg/20 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sono generalmente sufficienti, ma possono essere necessarie dosi più alte.

Sindrome delle gambe senza riposo (RLS)

Ossicodone e Naloxone G.L. è indicato per i pazienti affetti da RLS da almeno 6 mesi. I sintomi di RLS devono essere presenti quotidianamente e durante il giorno (≥ 4 giorni/setti­mana). Ossicodone e Naloxone G.L. deve essere utilizzato dopo il fallimento della terapia dopaminergica precedente. Il fallimento del trattamento dopaminergico è definito come una risposta iniziale inadeguata, una risposta diventata inadeguata con il tempo, l’aggravarsi della malattia o tollerabilità inaccettabile nonostante dosi adeguate. Il trattamento precedente con almeno un medicinale dopaminergico deve aver avuto una durata in generale di 4 settimane. Un periodo più breve può essere accettabile in caso di tollerabilità inaccettabile con la terapia dopaminergica.

Il trattamento con Ossicodone avvenire sotto la supervisione di

oxone G.L. dei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo deve esperto nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo.

La dose deve essere a ggiustata in base alla sensibilità del singolo paziente.

Adulti

La dose iniziale abi tuale è di 5 mg/2,5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, ad intervalli di 12 ore.

La titolazione su base settimanale è raccomandata in caso siano necessarie dosi più elevate. La dose media giornaliera nello studio pilota era di 20 mg/10 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. Alcuni pazienti possono trarre beneficio da dosi giornaliere più alte fino a un massimo di 60 mg/30 mg di ossicodone cloridrat o/naloxone cloridrato.

Ossicodone e Naloxone G.L. è assunto ad un determinato dosaggio due volte al giorno secondo un regolare schema terapeutico. Mentre una somministrazione simmetrica (stesso dosaggio mattina e sera) soggetta ad uno schema temporale fisso (ogni 12 ore) è appropriata per la maggior parte dei pazienti, alcuni pazienti, in base alla situazione individuale, possono trarre beneficio da un dosaggio asimmetrico adattato all’andamento del proprio dolore. Generalmente deve essere scelta la dose analgesica efficace più bassa.

Durata dell’uso

Ossicodone e Naloxone G.L. non deve essere somministrato per un tempo più lungo di quello assolutamente necessario. Se in base alla natura e alla gravità del dolore si rendesse necessario un trattamento a lungo termine, è richiesto un attento e regolare monitora ggio per stabilire se e in quale misura sia necessario un ulteriore trattamento.

2/20

Analgesia

Se il paziente non necessita più di una terapia oppioide, può essere consigliabile diminuire la dose gradualmente (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome delle gambe senza riposo

Durante la terapia con ossicodone/naloxone i pazienti devono essere valutati clinicamente almeno ogni tre mesi. Il trattamento deve essere continuato solo se ossicodone/naloxone è considerato efficace e il beneficio compensa gli effetti indesiderati e i potenziali rischi nei singoli pazienti. Prima di continuare il trattamento della RLS per un periodo superiore a un anno, bisogna considerare un regime di riduzione graduale di Ossicodone e Naloxone G.L. per un periodo di circa una settimana al fine di stabilire se la continuazione del trattamento con Ossicodone e Naloxone G.L. è indicata.

Quando un paziente non necessità più degli oppioidi, si raccomanda di sospendere la terapia tramite una riduzione graduale del dosaggio in un periodo di circa una settimana per ridurre il rischio di una reazione di astinenza (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Come per i giovani adulti il dosaggio deve essere aggiustato in base all’intensità del dolore o dei sintomi di RLS e alla sensibilità del singolo paziente.

Compromissione epatica

Uno studio clinico nei pazienti con compromissione epatica ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche sia di ossicodone che di naloxone, sono elevate. Le concentrazioni di naloxone sono incrementate in modo maggiore rispetto all’ossicodone (vedere paragrafo 5.2). Non è ancora nota la rilevanza clinica di un’esposizione relativamente alta a naloxone nei pazienti con compromissione epatica.

Deve essere usata cautela quando si somministra Ossicodone e Naloxone G.L. a pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.4). Similmente, se si considera un aumento di dose, è necessaria particolare attenzione nei pazienti con compromissione epatica lieve.

Ossicodone e Naloxone G.L. è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave (vedere paragrafo 4.3).

Danno renale

Uno studio clinico nei pazienti con danno renale ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche sia di ossicodone che di naloxone sono elevate (vedere paragrafo 5.2). Le concentrazioni di naloxone sono incrementate in modo maggiore rispetto all’ossicodone. La rilevanza clinica di un’esposizione a dosi relativamente elevate di naloxone nei pazienti con danno renale non è nota.. Deve essere usata cautela quando si somministra Ossicodone e Naloxone G.L. a pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.4) e in particolare se si considera un aumento di dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ossicodone e Naloxone G.L. non è stata stabilita nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni. Non esistono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Ossicodone e Naloxone G.L. è assunto al dosaggio stabilito due volte al giorno in accordo ad uno schema temporale fisso.

Le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte con o senza cibo con una quantità sufficiente di liquido. La compressa deve essere inghiottita intera e non deve essere divisa, spezzata, masticata o frantumata.

4.3 controindicazioni

3/20

ileo paralitico non indotto da oppioidi, compromissione epatica da moderata a grave.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

Depressione respiratoria

Il rischio maggiore causato dall’eccesso di oppioidi è la depressione respiratoria.

Deve essere usata cautela nel somministrare Ossicodone e Naloxone G.L. a pazienti anziani o infermi, pazienti con ileo paralitico indotto da oppioidi, pazienti con funzione polmonare gravemente compromessa, pazienti con apnee durante il sonno, mixedema, ipotiroidismo, morbo di Addison (insufficienza corticosurrenale), psicosi tossica, colelitiasi, ipertrofia della prostata, alcolismo, delirium tremens, pancreatite, ipotensione, ipertensione, malattia cardiovascolare preesistente, trauma cranico (a causa del rischio di aumento della pressione intracranica), epilessia o predisposizione alle convulsioni, o pazienti sottoposti a trattamento con inibitori delle MAO.

Compromissione epatica o danno renale

Deve inoltre essere usata cautela nel somministrare Ossicodone e Naloxone G.L. a pazienti con lieve compromissione epatica o lieve danno renale. Un attento monitoraggio medico è particolarmente necessario per pazienti con grave danno renale.

Diarrea

La diarrea può essere considerata un possibile effetto del naloxone.

Trattamento a lungo termine

In pazienti sottoposti a trattamento oppioide a lungo termine con alte dosi di oppioidi, il passaggio al trattamento con Ossicodone e Naloxone G.L. può inizialmente provocare sindrome da astinenza. Questi pazienti possono richiedere un’attenzione specifica.

Ossicodone e Naloxone G.L. non è indicato per il trattamento dei sintomi da astinenza.

Durante la somministrazione a lungo termine, il paziente può sviluppare tolleranza al medicinale e richiedere dosi più elevate per mantenere l’effetto analgesico desiderato. La somministrazione cronica di Ossicodone e Naloxone G.L. può condurre ad una dipendenza fisica. A seguito di brusca interruzione della terapia possono manifestarsi sintomi da astinenza. Se non è più necessario il trattamento con Ossicodone e Naloxone G.L., può essere consigliabile ridurne gradualmente la dose giornaliera al fine di evitare la sindrome da astinenza (vedere paragrafo 4.2).

Non vi è alcuna esperienza clinica con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nel trattamento a lungo termine oltre 1 anno di RLS (vedere paragrafo 4.2).

Dipendenza psicologica

Le seguenti informazioni si applicano solo al trattamento per il dolore grave.

Esiste la possibilità di sviluppare dipendenza psicologica agli analgesici oppioidi, incluso Ossicodone e Naloxone G.L.. Ossicodone e Naloxone G.L. deve essere usato con particolare attenzione nei pazienti con storia d’abuso di alcol e droga. L’ossicodone da solo ha un profilo d’abuso simile a quello degli altri potenti agonisti oppioidi.

I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di sonno improvviso devono astenersi dal guidare o dall’utilizzo di macchinari. Inoltre, può essere presa in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia. A causa dei possibili effetti additivi, occorre raccomandare ai pazienti di fare

4/20

attenzione quando assumono altri farmaci sedativi in combinazione con Ossicodone e Naloxone G.L. (vedere paragrafi 4.5 e 4.7).

Alcol

L’uso concomitante di alcol e Ossicodone e Naloxone G.L. può aumentare gli effetti indesiderati di Ossicodone e Naloxone G.L.; l’uso concomitante deve essere evitato.

Cancro

Non esiste esperienza clinica nei pazienti con cancro associato a carcinomatosi peritoneale o sindrome subocclusiva negli stadi avanzati dei tumori dell’apparato digerente e pelvico. Perciò l’uso di Ossicodone e Naloxone G.L. non è raccomandato in questa popolazione.

Interventi chirurgici

Ossicodone e Naloxone G.L. non è raccomandato per uso preoperatorio o entro le 12/24 ore post operatorie. Sulla base del tipo e della misura dell’intervento chirurgico, della procedura anestetica selezionata, della somministrazione concomitante di altri medicinali e della condizione individuale del paziente, il tempo esatto per l’inizio di un trattamento post operatorio con Ossicodone e Naloxone G.L. dipende dall’attenta valutazione del rapporto beneficio / rischio per ogni singolo paziente.

Precauzioni per un uso appropriato

Al fine di non compromettere la caratteristica di rilascio prolungato delle compresse, le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere divise, rotte, masticate o frantumate. Ingerire le compresse a rilascio prolungato dividendole, rompendole, masticandole o frantumandole comporta un più veloce rilascio dei principi attivi e l’assorbimento di una possibile dose fatale di ossicodone (vedere paragrafo 4.9).

Abuso

È fortemente scoraggiato ogni abuso di Ossicodone e Naloxone G.L. da parte di tossicodipendenti.

L’abuso per via parenterale, intranasale o orale di Ossicodone e Naloxone G.L. da parte di individui dipendenti da agonisti oppioidi, come l’eroina, la morfina o il metadone, produce marcati sintomi da astinenza –a causa delle caratteristiche del naloxone di antagonista del recettore oppioide – o intensifica i sintomi da astinenza già presenti (vedere paragrafo 4.9).

Ossicodone e Naloxone G.L. consiste in una doppia matrice polimerica, destinata esclusivamente all’uso orale. Iniezioni per via parenterale per uso illecito dei componenti della compressa a rilascio prolungato (specialmente talco) possono provocare necrosi locale del tessuto e granulomi polmonari o possono portare ad altri effetti indesiderati gravi e potenzialmente fatali.

La matrice vuota della compressa a rilascio prolungato può essere visibile nelle feci.

Doping

L’uso di Ossicodone e Naloxone G.L. può produrre risultati positivi nei controlli antidoping. L’uso di Ossicodone e Naloxone G.L. come agente dopante può diventare pericoloso per la salute.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età. Per questo motivo non è raccomandato l’uso di Ossicodone e Naloxone G.L. nei bambini ed adolescenti sotto i 18 anni di età.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione

Le sostanze che hanno un effetto depressivo sul SNC (per es. altri oppioidi, sedativi, ipnotici, antidepressivi, fenotiazine, neurolettici, antistaminici e antiemetici) possono accentuare l’effetto depressivo sul SNC (es: depressione respiratoria) di Ossicodone e Naloxone G.L.

L’alcol può aumentare gli effetti farmacodinamici di Ossicodone e Naloxone G.L.; l’uso concomitante deve essere evitato.

5/20

Sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell’International Normalized Ratio (INR o tempo di Quick) in entrambe le direzioni quando ossicodone e gli anticoagulanti cumarinici sono assunti contemporaneamente.

L’ossicodone è metabolizzato principalmente attraverso le vie metaboliche CYP3A4 e in parte per la via metabolica CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). L’attività di queste vie metaboliche può essere inibita o indotta dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci o da elementi della dieta. Il dosaggio di Ossicodone e Naloxone G.L. deve essere modificato di conseguenza.

Gli inibitori di CYP3A4, come gli antibiotici della classe dei macrolidi (per es. claritromicina, eritromicina, telitromicina), gli antifungini azolici (per es. ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo), gli inibitori delle proteasi (per es. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir), la cimetidina e il succo di pompelmo possono causare una diminuita clearance di ossicodone da cui può derivare una sua aumentata concentrazione plasmatica. Potrebbe essere quindi necessaria una riduzione della dose di Ossicodone e Naloxone G.L. e una conseguente ri-titolazione.

Gli induttori di CYP3A4, come la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoina e l’erba di San Giovanni possono aumentare il metabolismo e la clearance di ossicodone, questo può portare una diminuzione della concentrazione plasmatica di ossicodone. Si consiglia di usare cautela poiché potrebbe essere necessaria una nuova titolazione per ottenere un livello adeguato nel controllo del dolore.

Teoricamente, i medicinali che inibiscono l’attività di CYP2D6, come la paroxetina, la fluoxetina, e la chinidina possono provocare una diminuzione della clearance di ossicodone che può portare ad una sua aumentata concentrazione plasmatica. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP2D6 non ha un effetto significativo sull’eliminazione di ossicodone e non ha un’influenza sui suoi effetti farmacodinamici.

Studi in vitro sul metabolismo indicano che non sono previste interazioni clinicamente rilevanti tra ossicodone e naloxone.

A concentrazioni terapeutiche, si ha una minima probabilità di interazioni clinicamente rilevanti tra paracetamolo, acido acetilsalicilico o naltrexone e l’associazione di ossicodone e naloxone.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nelle donne in gravidanza e durante il parto. I dati limitati nell’essere umano, sull’uso di ossicodone durante la gravidanza, non rivelano un aumento del rischio di anomalie congenite. Per il naloxone sono disponibili dati clinici insufficienti sull’esposizione in gravidanza. Tuttavia, l’esposizione sistemica delle donne al naloxone dopo l’uso di Ossicodone e Naloxone G.L. è relativamente bassa (vedere paragrafo 5.2). Sia ossicodone che naloxone penetrano nella placenta. Non sono stati condotti studi sugli animali con ossicodone e naloxone in associazione (vedere paragrafo 5.3). Gli studi sugli animali con ossicodone o naloxone somministrati singolarmente non hanno rilevato alcun effetto teratogeno o embriotossico.

La somministrazione di ossicodone per un lungo periodo durante la gravidanza può portare sintomi di astinenza nel neonato. Se somministrato durante il parto, ossicodone può provocare depressione respiratoria nel neonato.

Ossicodone e Naloxone G.L. deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici superano i possibili rischi del nascituro o neonato.

Allattamento

L’ossicodone passa nel latte materno. È stato misurato un rapporto di concentrazione latte-plasma di 3,4:1 e pertanto sono ipotizzabili effetti dell’ossicodone nel lattante. Non è noto se anche il naloxone penetri nel latte materno. Comunque dopo l’assunzione di Ossicodone e Naloxone G.L. i livelli sistemici di naloxone sono molto bassi (vedere paragrafo 5.2).

Non può essere escluso un rischio per il lattante, in particolare dopo l’assunzione di dosi multiple di Ossicodone e Naloxone G.L. da parte della madre che allatta.

L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Ossicodone e Naloxone G.L.

Fertilità

Non ci sono dati inerenti alla fertilità.

6/20

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ossicodone e Naloxone G.L. altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ciò è particolarmente probabile all’inizio del trattamento con Ossicodone e Naloxone G.L., dopo un aumento del dosaggio o “rotazione” del farmaco e se Ossicodone e Naloxone G.L. è in combinazione con altri agenti depressivi del SNC. I pazienti che si sono stabilizzati con uno specifico dosaggio non richiedono necessariamente misure limitative. Pertanto è necessario che i pazienti consultino il medico per verificare se possono guidare veicoli o usare macchinari.

I pazienti in trattamento con Ossicodone e Naloxone G.L. che presentano sonnolenza e/o episodi improvvisi di sonno devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intrapren­dere attività in cui un’alterazione della vigilanza possa mettere se stessi o gli altri a rischio di lesioni gravi o morte (per esempio l’uso di macchinari) fino a quando tali episodi ricorrenti e la sonnolenza siano scomparsi (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

4.8 effetti indesiderati

Le seguenti frequenze sono la base per valutare gli effetti indesiderati:

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, <1/10)

(≥ 1/1.000, <1/100)

(≥ 1/10.000, <1/1.000)

(<1/10.000)

(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati nel trattamento del dolore

7/20

1

2

particolarmente in persone con epilessia o soggette a convulsioni

particolarmente in pazienti con una storia clinica di malattia coronarica

Per la sostanza attiva ossicodone cloridrato sono noti i seguenti ulteriori effetti indesiderati:

A causa delle sue proprietà farmacologiche, ossicodone cloridrato può causare depressione respiratoria, miosi, broncospasmo, spasmi della muscolatura liscia, nonché sopprimere il riflesso della tosse.

8/20

9/20

Effetti indesiderati nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo

Il seguente elenco riflette le reazioni avverse osservate con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato in uno studio clinico di 12 settimane, randomizzato, controllato con placebo per un totale di 150 pazienti trattati con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato e 154 pazienti trattati con placebo con dosaggi giornalieri tra 10 mg/5 mg e 80 mg/40 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. Gli effetti indesiderati associati ad ossicodone/naloxone nel trattamento del dolore e non osservati negli studi su popolazione RLS sono stati aggiunti con la frequenza non nota.

10/20

1

2

3

particolarmente in pazienti con epilessia o soggetti a convulsioni

particolarmente in pazienti con una storia clinica di malattia coronarica

aumento della alanina aminotransferasi, aumento della gamma-glutamil transferasi

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Sintomi di intossicazione

A seconda della storia del paziente, un sovradosaggio di Ossicodone e Naloxone G.L. può manifestarsi con sintomi indotti sia da ossicodone (agonista dei recettori oppioidi) che da naloxone (antagonista dei recettori oppioidi).

Sintomi di un sovradosaggio da ossicodone includono miosi, depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino a stupore, flaccidità muscoloscheletrica, bradicardia come pure ipotensione. Nei casi più gravi possono verificarsi coma, edema polmonare non cardiogeno e insufficienza circolatoria che possono portare ad un esito fatale.

11/20

Sono improbabili sintomi di sovradosaggio da solo naloxone.

Trattamento del sovradosaggio

Sintomi da astinenza dovuti a sovradosaggio di naloxone devono essere trattati sintomaticamente in un ambiente strettamente controllato.

Sintomi clinici che suggeriscano un sovradosaggio di ossicodone devono essere trattati con la somministrazione di antagonisti oppioidi (es: naloxone cloridrato 0,4–2 mg per via endovenosa). La somministrazione deve essere ripetuta ad intervalli di 2–3 minuti, come clinicamente richiesto. È inoltre possibile applicare una infusione di 2 mg di naloxone cloridrato in 500 ml di soluzione di cloruro di sodio 90 mg/ml (0.9%) o glucosio 50 mg/ml (5%) (0,004 mg/ml di naloxone). L’infusione deve essere somministrata ad una velocità corrispondente per dosaggio alle dosi precedentemente somministrate in bolo e in base alla risposta del paziente.

Deve essere presa in considerazione la lavanda gastrica.

Misure di supporto (ventilazione artificiale, ossigeno, vasopressori e infusione di fluidi) devono essere impiegate, se necessario, per gestire lo shock circolatorio che accompagna un sovradosaggio. L’arresto cardiaco o le aritmie possono richiedere il massaggio cardiaco o la defibrillazione. Se necessario deve essere praticata la ventilazione artificiale. Deve essere preservato l’equilibrio idroelettrolitico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici; Oppioidi; Alcaloidi naturali dell’oppio

Codice ATC: N02AA55

Meccanismo d’azione

Ossicodone e naloxone hanno un’affinità per i recettori oppioidi kappa, mu e delta del cervello, midollo spinale ed organi periferici (per esempio l’intestino). Ossicodone agisce come un agonista del recettore oppioide legandosi ai recettori oppioidi endogeni del SNC. Al contrario, naloxone è un antagonista puro che agisce su tutti i tipi di recettori oppioidi.

Effetti farmacodinamici

A causa del marcato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità di naloxone con la somministrazione orale è < 3%, quindi un effetto sistemico clinicamente rilevante è improbabile. A causa dell’antagonismo competitivo locale del naloxone sull’effetto dell’ossicodone sul recettore oppioide del tratto intestinale, il naloxone riduce i disturbi della funzione intestinale tipici di un trattamento con oppioidi.

Efficacia e sicurezza clinica

Gli oppioidi possono influenzare gli assi ipotalamo-ipofisi-surrene e delle gonadi. Tra i cambiamenti osservati ci sono un aumento della prolattina nel siero e una riduzione del livello di cortisolo e testosterone nel plasma. Sintomi clinici possono verificarsi a causa di questi cambiamenti ormonali.

Studi preclinici mostrano diversi effetti degli oppioidi naturali sui componenti del sistema immunitario. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati. Non è noto se ossicodone, oppioide semisintetico, abbia gli stessi effetti degli oppioidi naturali sul sistema immunitario.

Analgesia

In uno studio di 12 settimane, in doppio cieco con gruppo parallelo condotto su 322 pazienti con stipsi indotta da oppioidi, i pazienti che sono stati trattati con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nell’ultima settimana di trattamento hanno avuto in media un extra movimento intestinale spontaneo (senza lassativi), rispetto ai pazienti che hanno continuato ad usare dosaggi comparabili di ossicodone cloridrato compresse a rilascio prolungato (p<0,0001). L’uso di lassativi nelle prime 4 settimane è stato significativamente inferiore nel gruppo trattato con ossicodone/naloxone rispetto a quello in monoterapia con ossicodone (31% versus 55%, rispettivamente, p<0,0001). Risultati simili sono stati osservati in uno studio su 265 pazienti non malati di cancro confrontando dosi giornaliere di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato di 60 mg/30 mg sino a 80 mg/40 mg, con ossicodone cloridrato in monoterapia allo stesso dosaggio.

Sindrome delle gambe senza riposo

12/20

In uno studio di efficacia di 12 settimane, in doppio cieco, 150 pazienti con sindrome delle gambe senza riposo idiopatica da grave a molto grave sono stati trattati alla randomizzazione con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. La sindrome grave è definita come punteggio IRLS tra 21 e 30, e molto grave come punteggio tra 31 e 40. I pazienti hanno mostrato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo del punteggio IRLS medio rispetto al placebo durante l’intero periodo di trattamento con una diminuzione media del punteggio IRLS di 5,9 punti rispetto al placebo alla dodicesima settimana (assumendo un effetto simile a quello del placebo per i pazienti che hanno interrotto lo studio, questo rappresenta un approccio molto conservativo). L’insorgenza di efficacia è stata dimostrata già a partire dalla prima settimana di trattamento. Risultati simili sono stati mostrati per il miglioramento della gravità dei sintomi di RLS (come misurato dalla scala di valutazione RLS-6), in qualità di vita come misurato dal questionario QoL-RLS, in qualità del sonno (misurata dalla scala del sonno MOS), e per la percentuale di punteggio IRLS rimesso. Nessun so ggetto ha registrato, nel corso dello studio, un caso confermato di a ggravamento.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Ossicodone cloridrato

Assorbimento

Ossicodone ha un’alta biodisponibilità assoluta fino al 87% in seguito a somministrazi­one orale.

Distribuzione

Una volta assorbito, ossicodone è distribuito in tutto l’organismo. Circa il 45% è legato alle proteine plasmatiche. Ossicodone attraversa la placenta e può essere rilevato nel latte materno.

Biotrasformazione

Ossicodone è metabolizzato nell’intestino e nel fegato a norossicodone e ossimorfone e a vari glucuronidi coniugati. Norossicodone, ossimorfone e norossimorfone sono prodotti attraverso il sistema del citocromo P450. La chinidina riduce la produzione di ossimorfone nell’uomo senza influenzare sostanzialmente la farmacodinamica di ossicodone. Il contributo dei metaboliti sull’effetto farmacodinamico complessivo è insignificante.

Eliminazione

Ossicodone e suoi metaboliti sono eliminati sia nelle urine che nelle feci.

Naloxone cloridrato

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, naloxone ha una disponibilità sistemica molto bassa di <3%.

Distribuzione

Naloxone attraversa la barriera della placenta. Non è noto se il naloxone passi anche nel latte materno.

Biotrasformazione ed eliminazione

Dopo la somministrazione per via parenterale, l’emivita plasmatica è di circa un’ora. La durata d’azione dipende dalla dose e via di somministrazione, l’iniezione intramuscolare produce un effetto più prolungato rispetto a dosi somministrate per via endovenosa. È metabolizzato nel fegato ed escreto nelle urine. I metaboliti principali sono naloxone glucuronide, 6β-naloxolo e il suo glucuronide.

Combinazione di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

Le caratteristiche farmacocinetiche dell’ossicodone delle compresse a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sono equivalenti a quelle delle compresse a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato somministrate in combinazione con le compresse a rilascio prolungato di naloxone cloridrato.

Tutti i dosaggi di Ossicodone e Naloxone G.L. sono intercambiabili.

Dopo la somministrazione orale di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella massima dose a soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche di naloxone sono così basse che non è possibile effettuare una analisi farmacocinetica valida. Per condurre un’analisi farmacocinetica, viene utilizzato come marker surrogato il

13/20

naloxone-3-glucuronide, fino a quando la sua concentrazione plasmatica è sufficientemente elevata per essere misurata.

Nel complesso, dopo l’ingestione di un pasto ad alto contenuto di grassi, la biodisponibilità e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di ossicodone sono aumentate di una media rispettivamente del 16% e del 30% rispetto alla somministrazione a digiuno. Questo è stato definito come clinicamente non rilevante, quindi le compresse a rilascio prolungato di Ossicodone e Naloxone G.L. possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).

Studi in vitro sul metabolismo del farmaco indicano che l’insorgenza di interazioni clinicamente rilevanti riguardanti ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sono improbabili.

Pazienti anziani

Ossicodone

Per AUCT di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 118% (IC 90%: 103, 135), per gli anziani rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c’è stato un aumento fino al 114% (IC 90%: 102, 127). Per Cmin di ossicodone, in media, c’è stato un aumento fino al 128% (IC 90%: 107, 152).

Naloxone

Per AUCT di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 182% (IC 90%: 123, 270) per gli anziani rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 173% (IC 90%: 107, 280). Per Cmin di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 317% (IC 90%: 142, 708).

Naloxone-3-glucuronide

Per AUCT di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 128% (IC 90%: 113, 147), per gli anziani rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 127% (IC 90%: 112, 144). Per Cmin di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 125% (IC 90%: 105, 148).

Compromissione epatica

Ossicodone

Per AUCINF di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 143% (IC 90%: 111, 184), 319% (IC 90%: 248, 411) e 310% (IC 90%: 241, 398) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 120% (IC 90%: 99, 144), al 201% (IC 90%: 166, 242) e al 191% (IC 90%: 158, 231) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 108% (IC 90%: 70, 146), 176% (IC 90%: 138, 215) e 183% (IC 90%: 145, 221) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani.

Naloxone

Per AUCT di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 411% (IC 90%: 152, 1112), 11518% (IC 90%: 4259, 31149) e 10666% (IC 90%: 3944, 28847) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 193% (IC 90%: 115, 324), 5292% (90% CI: 3148, 8896) e 5252% (90% CI: 3124, 8830) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. A causa di una quantità insufficiente di dati disponibili, il t1/2Z e il corrispondente AUCINF di naloxone non sono stati calcolati. I confronti sulla biodisponibilità di nalosone sono pertanto basati sui valori AUCT.

Naloxone-3-glucuronide

Per AUCINF di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 157% (IC 90%: 89, 279),128% (IC 90%: 72, 227) e 125% (IC 90%: 71, 222) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 141% (IC 90%: 100, 197), 118% (IC 90%: 84, 166) e un calo al 98% (IC 90%: 70, 137) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t 1/2Z di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento a 117% (IC 90%: 72, 161), un calo al 77% (IC 90%: 32, 121) e un calo al 94% (IC 90%: 49, 139) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani.

Danno renale

14/20

Ossicodone

Per AUCINF di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 153% (IC 90%: 130, 182), 166% (IC 90%: 140, 196) e 224% (IC 90%: 190, 266) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 110% (IC 90%: 94, 129), 135% (IC 90%: 115, 159) e 167% (IC 90%: 142, 196) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di ossicodone, in media, c’è stato un aumento a 149%, 123% e 142% nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani.

Naloxone

Per AUCt di nalosone, in media, c’è stato un aumento al 2850% (IC 90%: 369, 22042), 3910% (IC 90%: 506, 30243) e 7612% (IC 90%: 984, 58871), nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 1076% (90% CI: 154, 7502), 858% (IC 90%: 123, 5981) e 1675% (IC 90%: 240, 11676), nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. A causa di una quantità insufficiente di dati disponibili, i valori t1/2Z e il corrispondente valore AUCINF di naloxone non sono stati calcolati. I confronti della biodisponibilità del naloxone sono pertanto basati sui valori di AUCT. I rapporti possono essere stati influenzati dall’impossibilità di caratterizzare pienamente i profili di naloxone nel plasma di soggetti sani.

Naloxone-3-glucuronide

Per AUCINF di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 220% (IC 90%: 148, 327), 370% (IC 90%: 249, 550) e 525% (IC 90%: 354, 781) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai soggetti sani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 148% (IC 90%: 110, 197), 202% (IC 90%: 151, 271) e 239% (IC 90%: 179, 320) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai soggetti sani. Per il valore t 1/2Z di naloxone-3-glucuronide, in media, non c’è stato alcun cambiamento significativo tra i soggetti con compromissione renale e quelli sani.

Abuso

Per evitare danni alla proprietà di rilascio prolungato delle compresse, le compresse di Ossicodone e Naloxone G.L. non devono essere rotte, frantumate o masticate in quanto questo porta ad un rapido rilascio dei principi attivi. Inoltre naloxone, se somministrato per via intranasale, ha una velocità di eliminazione più lenta. Entrambe le proprietà indicano che l’abuso di Ossicodone e Naloxone G.L. non avrà l’effetto desiderato. Nei ratti dipendenti da ossicodone, la somministrazione endovenosa di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato in un rapporto di 2:1 ha prodotto sintomi di astinenza.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati relativi a studi sulla tossicità riproduttiva della combinazione di ossicodone e naloxone.

Studi sui singoli componenti hanno mostrato che ossicodone non ha avuto effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 8 mg/ kg di peso corporeo e non ha provocato malformazioni nei ratti a dosi fino a 8 mg/kg e nei conigli a dosi di 125 mg/kg per peso corporeo. Tuttavia, nei conigli, quando sono stati utilizzati singoli feti ai fini della valutazione statistica, è stato osservato un aumento di anomalie nello sviluppo dose-correlato (aumento dell’incidenza di 27 vertebre pre-sacrali e di costole soprannumerarie). Quando questi parametri sono stati statisticamente valutati utilizzando cucciolate, solo l’incidenza delle 27 vertebre pre-sacrali è risultata aumentata e solo nel gruppo trattato con 125 mg/kg, un livello di dose che ha prodotto gravi effetti farmacotossici negli animali gravidi. In uno studio sullo sviluppo pre e post- natale nei ratti, con dosi 6 mg/kg/die i pesi corporei F1 sono risultati inferiori se paragonati al peso corporeo del gruppo di controllo con dosi che hanno ridotto il peso materno e l’assunzione di cibo (NOAEL 2 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati rilevati effetti né sui parametri di sviluppo fisico, riflessologico e sensoriale né sugli indici di comportamento e riproduttivi. Gli studi standard sulla tossicità riproduttiva con naloxone per via orale mostrano che ad alte dosi orali naloxone non è risultato teratogenico e/o embrio-fetotossico e non influisce sullo sviluppo pre/post- natale. A dosi molto elevate (800 mg/kg/die) il naloxone ha causato un’aumentata mortalità dei cuccioli nell’immediato periodo postparto a dosaggi che hanno prodotto una significativa tossicità nei ratti madre (es: perdita del peso corporeo, convulsioni). Tuttavia, nei cuccioli sopravvissuti, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo o sul comportamento.

Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità a lungo termine con ossicodone/naloxone in combinazione o con ossicodone come singolo componente. È stato condotto uno studio di carcinogenicità orale nei ratti della

15/20

durata di 24 mesi con naloxone a dosi fino a 100 mg/kg/die. I risultati indicano che naloxone non è carcinogenico in queste condizioni.

Ossicodone e naloxone come entità singole mostrano un potenziale clastogenico nei test in vitro. Effetti simili non sono stati osservati, tuttavia, nei test in vivo , anche se a dosi tossiche. I risultati indicano che il rischio mutageno di ossicodone/naloxone sull’uomo alle concentrazioni terapeutiche può essere escluso con sufficiente certezza.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Acetato di polivinile

Povidone K 30

Sodio laurilsolfato

Silice

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento

Alcol polivinilico, parzialmente idrolizzato

Macrogol 3350

Titanio diossido (E171)

Talco

Blu brillante FCF lacca d’alluminio (E133).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

18 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVdC/alluminio a prova di bambino

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 compresse a rilascio prolungato.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045509015 – „5mg/2,5mg Compresse a Rilascio Prolungato“ 7 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

045509027 – „5mg/2,5mg Compresse a Rilascio Prolungato“ 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

045509039 – „5mg/2,5mg Compresse a Rilascio Prolungato“ 14 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 045509041 – „5mg/2,5mg Compresse a Rilascio Prolungato“ 20 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 045509054 – „5mg/2,5mg Compresse a Rilascio Prolungato“ 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

16/20

045509066 – „5mg/2,5mg Compresse a Rilascio Prolungato“ 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 045509078 – „5mg/2,5mg Compresse a Rilascio Prolungato“ 50 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 045509080 – „5mg/2,5mg Compresse a Rilascio Prolungato“ 56 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 045509092 – „5mg/2,5mg Compresse a Rilascio Prolungato“ 60 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 045509104 – „5mg/2,5mg Compresse a Rilascio Prolungato“ 98 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 045509116 – „5mg/2,5mg Compresse a Rilascio Prolungato“ 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: