ONUREG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Onureg 200 mg compresse rivestite con film

Onureg 300 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Onureg 200 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di azacitidina.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 3,61 mg di lattosio (in forma di lattosio monoidrato).

Onureg 300 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di azacitidina.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 5,42 mg di lattosio (in forma di lattosio monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Onureg 200 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, ovale e di colore rosa, di dimensioni 17,0 × 7,6 mm, con impresso “200” su un lato e “ONU” sull’altro.

Onureg 300 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, ovale e di colore marrone, di dimensioni 19,0 × 9,0 mm, con impresso “300” su un lato e “ONU” sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Onureg è indicato come terapia di mantenimento in pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) che abbiano conseguito una remissione completa (CR) o una remissione completa con recupero incompleto dell’emocromo (CRi) dopo terapia d’induzione associata o meno a trattamento di consolidamento e che non siano candidabili, o decidano di non sottoporsi, al trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Onureg deve essere avviato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di medicinali chemioterapici.

I pazienti devono essere trattati con un antiemetico 30 minuti prima di ciascuna dose di Onureg per i primi 2 cicli di trattamento. Se non si manifestano nausea e vomito, dopo i primi 2 cicli è possibile omettere la profilassi antiemetica (vedere paragrafo 4.4).

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Posologia

La dose raccomandata è di 300 mg di azacitidina per via orale una volta al giorno. Ogni ciclo ripetuto prevede un periodo di trattamento di 14 giorni, seguito da un periodo senza trattamento di 14 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni).

Il trattamento con Onureg deve proseguire fino a quando non si rilevino più del 15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo o fino a tossicità inaccettabile (vedere le indicazioni sulla modifica dello schema posologico in caso di recidiva di malattia).

Onureg non deve essere usato in modo intercambiabile con azacitidina iniettabile in considerazione delle differenze di esposizione, dose e schema posologico. Si raccomanda agli operatori sanitari di verificare il nome, la dose e la via di somministrazione del medicinale.

Indagini di laboratorio

Prima di iniziare la terapia deve essere effettuato un emocromo completo. Si raccomanda di eseguire un emocromo completo anche a settimane alterne per i primi 2 cicli (56 giorni), a settimane alterne per i 2 cicli successivi ad aggiustamenti della dose, e quindi a cadenza mensile, prima di iniziare i successivi cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Modifica dello schema posologico in caso di recidiva di LMA

In caso di recidiva di malattia, con il 5–15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo, oltre alla valutazione clinica si deve valutare l’estensione dello schema di somministrazione da 14 a

21 giorni di cicli ripetuti di 28 giorni. Il periodo di somministrazione non deve superare i 21 giorni in nessun periodo di 28 giorni. Il trattamento con Onureg deve essere sospeso se si osserva più del 15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo o a discrezione del medico.

Aggiustamento della dose per reazioni avverse

Si raccomanda di seguire le linee guida di aggiustamento della dose per la gestione di reazioni avverse ematologiche e non ematologiche in base agli esiti degli esami clinici e di laboratorio (vedere Tabella 1).

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*Il grado 1 indica una gravità lieve, il grado 2 una gravità moderata, il grado 3 una gravità severa e il grado 4 un evento potenzialmente letale. I gradi di tossicità si basano sui Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, Versione 4.3 (NCI-CTCAE v 4.3).

Dosi posticipate o saltate

Se si salta o non si assume all’orario abituale una dose di Onureg, la si deve assumere il prima possibile il giorno stesso. La successiva dose programmata deve essere poi assunta il giorno successivo all’ora abituale. Non si devono assumere due dosi nello stesso giorno.

Se una dose viene vomitata, non si deve assumere un’altra dose nello stesso giorno. Si deve invece seguire il normale orario di assunzione a partire dal giorno successivo.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Onureg può essere somministrato a pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa senza alcun aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2).

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Compromissione epatica

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale (BIL) ≤ limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) > ULN, oppure BIL da 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica moderata (BIL > da 1,5 a 3 × ULN) e severa

(BIL > 3 × ULN) si deve effettuare un monitoraggio più frequente per rilevare eventuali reazioni avverse e si deve modificare la dose in modo appropriato (vedere Tabella 1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Onureg in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Onureg è per uso orale.

Onureg può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua ogni giorno all’incirca alla stessa ora. Non devono essere divise, frantumate, sciolte o masticate (vedere paragrafo 6.6).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tossicità ematologica

Il trattamento con Onureg può essere associato a neutropenia, trombocitopenia e neutropenia febbrile (per la frequenza vedere paragrafo 4.8). Per gestire le tossicità ematologiche può rendersi necessario interrompere, ridurre o sospendere il trattamento con Onureg. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I pazienti con conta piastrinica bassa devono essere istruiti a riferire i primi segni o sintomi di sanguinamento. Per gestire infezioni/febbre è necessario fornire cure di supporto, come antibiotici e/o antipiretici, e GCSF in caso di neutropenia, in base alle caratteristiche del singolo paziente, alla risposta al trattamento e alle linee guida cliniche correnti (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2).

Tossicità gastrointestinale

Le tossicità gastrointestinali hanno rappresentato le reazioni avverse più frequenti nei pazienti trattati con Onureg (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono ricevere una profilassi antiemetica per i primi 2 cicli di trattamento con Onureg (vedere paragrafo 4.2). La diarrea deve essere trattata tempestivamente all’insorgenza dei sintomi. Per gestire le tossicità gastrointestinali può rendersi necessario interrompere, ridurre o sospendere il trattamento con Onureg (vedere paragrafo 4.2).

Donne in età fertile/Contrac­cezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Gli uomini devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Intolleranza al lattosio

Le compresse di Onureg contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi clinici formali di interazione farmaco-farmaco con azacitidina.

In caso di somministrazione concomitante con altri agenti antineoplastici, si raccomandano cautela e monitoraggio poiché non si può escludere un effetto farmacodinamico antagonista, additivo o sinergico. Questi effetti possono dipendere dalla dose, dalla sequenza e dallo schema di somministrazione.

La somministrazione concomitante di Onureg con un inibitore della pompa protonica (omeprazolo) ha inciso minimamente sull’esposizione. Non è quindi necessario aggiustare la dose di Onureg quando lo si somministra in concomitanza con inibitori della pompa protonica o altri agenti che modificano il pH.

Uno studio in vitro sull’uso di azacitidina in sezioni di fegato umano ha indicato che azacitidina non è metabolizzata dalle isoforme del citocromo P450 (CYP). Eventuali interazioni con induttori o inibitori del CYP sono pertanto ritenute improbabili (vedere paragrafo 5.2).

Sono improbabili effetti clinicamente rilevanti di azacitidina sul metabolismo dei substrati del citocromo P450 sia in senso inibitorio sia induttivo (vedere paragrafo 5.2). Non si attendono interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti quando Onureg viene somministrato in concomitanza con substrati di P-glicoproteina (P-gp), proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) OATP1B1 e OATP1B3, o trasportatore di cationi organici (OCT) OCT2.

Azacitidina non è un substrato della P-gp, quindi non si prevede una sua interazione con induttori o inibitori della P-gp.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Gli uomini devono essere avvisati in merito alla necessità di non procreare mentre ricevono il trattamento e devono fare uso di contraccettivi efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Onureg in donne in gravidanza sono insufficienti. Gli studi condotti su topi e ratti hanno evidenziato una tossicità riproduttiva e dello sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi sugli animali e del suo meccanismo di azione, Onureg non è raccomandato durante la gravidanza (specialmente nel primo trimestre, se non in caso di assoluta necessità) e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Per ogni caso specifico, i vantaggi del trattamento devono essere valutati in rapporto al possibile rischio per il feto. Se una paziente o la partner di un paziente inizia una gravidanza durante l’assunzione di Onureg, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se azacitidina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa delle reazioni avverse potenzialmente gravi a carico del bambino allattato, l’allattamento con latte materno è controindicato durante la terapia con Onureg (vedere paragrafo 4.3).

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Fertilità

Non sono disponibili dati sull’uomo relativi agli effetti di azacitidina sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati effetti avversi sulla fertilità maschile con azacitidina (vedere paragrafo 5.3). I pazienti che desiderano procreare devono essere invitati a richiedere una consulenza sulla salute riproduttiva e sulla crioconservazione dell’ovulo o dello sperma prima di iniziare il trattamento con Onureg.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Onureg altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Con l’uso di Onureg è stata riferita stanchezza. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di guida di veicoli o uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono nausea (64,8%), vomito (59,7%), diarrea (50,4%), neutropenia (44,5%), stanchezza/astenia (44,1%)5, stipsi (38,6%), trombocitopenia (33,5%), dolore addominale (21,6%)4, infezione delle vie respiratorie(17%)2, artralgia (13,6%), appetito ridotto (12,7%), neutropenia febbrile (11,9%), dolore dorsale (11,9%), leucopenia (10,6%), dolore a un arto (10,6%) e infezione polmonare (10,2%)1.

Le reazioni avverse gravi hanno interessato il 16,1% dei pazienti trattati con Onureg. Le reazioni avverse gravi più comuni sono state neutropenia febbrile (6,8%) e infezione polmonare (5,1%)1.

La sospensione permanente del trattamento con Onureg per una reazione avversa ha riguardato il 6,8% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno richiesto la sospensione permanente del trattamento sono state nausea (2,1%), diarrea (1,7%) e vomito (1,3%).

Le interruzioni della somministrazione per una reazione avversa hanno riguardato il 36,4% dei pazienti trattati con Onureg. Le reazioni avverse che hanno richiesto l’interruzione della somministrazione hanno incluso neutropenia (19,9%), trombocitopenia (8,5%), nausea (5,5%), diarrea (4,2%), vomito (3,8%), infezione polmonare (3,4%)1, leucopenia (2,5%), neutropenia febbrile (2,1%) e dolore addominale (2,1%)4.

Le riduzioni della dose per una reazione avversa hanno riguardato il 14% dei pazienti trattati con Onureg. Le reazioni avverse che hanno imposto la riduzione della dose hanno incluso neutropenia (5,5%), diarrea (3,4%), trombocitopenia (1,7%) e nausea (1,7%).

Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 2 sono presentate le categorie di frequenza delle reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate nello studio pivotal di fase III con Onureg. In totale hanno ricevuto Onureg 236 pazienti. La durata mediana del trattamento è stata di 11,6 mesi (range: da 0,5 a 74,3 mesi) nel braccio Onureg.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse sono riportate nella tabella seguente secondo la frequenza più elevata osservata.

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Tabella 2. Reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate in pazienti con LMA sottoposti a terapia di mantenimento con Onureg

aTutti eventi avversi (AE) che hanno interessato almeno il 5,0% dei pazienti del braccio Onureg e hanno avuto una frequenza superiore almeno del 2,0% rispetto al braccio placebo.

1I termini raggruppati includono infezione polmonare, aspergillosi broncopolmonare, infezione ai polmoni, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite atipica, polmonite batterica e polmonite micotica.

2I termini raggruppati includono infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie e infezione virale delle vie respiratorie.

3I termini raggruppati includono infezione delle vie urinarie, infezione batterica delle vie urinarie, infezione delle vie urinarie da Escherichia e cistite.

4I termini raggruppati includono dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale e dolore gastrointestinale.

5I termini raggruppati includono stanchezza e astenia.

6Reazioni avverse che in almeno un caso sono state ritenute potenzialmente letali (se l’esito della reazione è stato il decesso, viene incluso tra i casi di decesso).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Tossicità ematologica

Casi nuovi o peggioramento di neutropenia (41,1%), trombocitopenia (22,5%) o neutropenia febbrile (11,4%) di grado 3 o superiore sono state reazioni avverse comunemente riportate in pazienti trattati con Onureg. La prima manifestazione di neutropenia, trombocitopenia o neutropenia febbrile di grado 3 o 4 si è verificata nei primi 2 cicli rispettivamente nel 19,9%, 10,6% e 1,7% dei pazienti trattati con Onureg. Per le linee guida di monitoraggio e gestione, vedere paragrafo 4.2.

Tossicità gastrointestinale

Le tossicità gastrointestinali hanno rappresentato le reazioni avverse più frequenti nei pazienti trattati con Onureg. In pazienti trattati con Onureg sono stati riferiti nausea (64,8%), vomito (59,7%) e diarrea (50,4%). Diarrea di grado 3 o superiore ha riguardato il 5,1% dei pazienti, mentre vomito e nausea di grado 3 o superiore hanno riguardato rispettivamente il 3,0% e il 2,5% dei pazienti trattati con Onureg. La prima manifestazione di nausea, vomito o diarrea di grado 3 o 4 si è verificata nei primi 2 cicli rispettivamente nell’1,7%, 3,0% e 1,3% dei pazienti trattati con Onureg. Per le linee guida di monitoraggio e gestione, vedere paragrafo 4.2.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio dell’emocromo e gli si deve fornire una terapia di supporto, secondo necessità e in base alle raccomandazioni locali. Non è noto alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio con Onureg.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Nei pazienti in cui lo schema posologico è stato aumentato a 300 mg per 21 giorni per recidiva di malattia, la OS mediana (22,8 mesi per Onureg e 146 mesi per placebo) e la RFS mediana (7,4 mesi per Onureg e 4,6 mesi per placebo) sono risultate sovrapponibili ai risultati complessivi dello studio.

Onureg ha dimostrato di determinare un effetto del trattamento favorevole per la OS rispetto al placebo sia nei pazienti malattia minima residua (MRD)-positivi sia nei pazienti MRD-negativi. L’effetto del trattamento sulla OS è risultato più pronunciato tra i pazienti MRD-positivi (HR = 0,69; IC al 95%: 0,51; 0,93) rispetto ai pazienti MRD-negativi (HR = 0,81; IC al 95%: 0,59; 1,12).

Qualità della vita correlata alla salute (HRQoL)

La HRQoL è stata valutata utilizzando la scala Functional assessment of chronic illness therapy relativa alla stanchezza (scala FACIT–fatigue), il Five dimensions three levels (EQ-5D-3L) health utility index e la scala analogica visiva (VAS). Al basale, i pazienti presentavano un basso livello di stanchezza e un buon livello di HRQoL che erano sostanzialmente sovrapponibili a quelli della popolazione generale di età simile. Questo livello di HRQoL si è mantenuto nel tempo con Onureg, rispetto al basale e rispetto al placebo. Sia il tempo al deterioramento definitivo sia la percentuale di pazienti che hanno manifestato un deterioramento clinicamente significativo sono risultati simili tra i pazienti trattati con Onureg e quelli che hanno ricevuto placebo. Complessivamente, i risultati dimostrano che la HRQoL è stata simile tra il braccio Onureg e il braccio placebo e che non si è verificato un deterioramento clinicamente significativo nel corso del tempo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’esposizione è stata generalmente lineare, con aumenti proporzionali alla dose dell’esposizione sistemica; è stata osservata un’elevata variabilità intersoggetto. La media geometrica (coefficiente di variazione [CV%]) dei valori di concentrazione plasmatica massima (Cmax) e area sotto la curva (AUC) dopo somministrazione orale di una singola dose di 300 mg è stata rispettivamente di 145,1 ng/mL (63,7) e 241,6 ng h/mL (64,5). La somministrazione di più dosi allo schema posologico raccomandato non ha determinato un accumulo del farmaco. L’assorbimento di azacitidina è stato

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rapido, con un Tmax mediano di 1 ora post-dose. La biodisponibilità orale media rispetto alla somministrazione per via sottocutanea (s.c.) è stata dell’11% circa.

Effetto del cibo

L’effetto del cibo sull’esposizione di Onureg è risultato minimo. Onureg può pertanto essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, la media geometrica del volume di distribuzione apparente è stata di 12,6 L/kg per una persona del peso di 70 kg. Il legame di azacitidina con le proteine plasmatiche era compreso tra il 6 e il 12%.

Biotrasformazione

In base ai dati in vitro , il metabolismo di azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP). Azacitidina subisce idrolisi spontanea e deaminazione mediata da citidina deaminasi.

Eliminazione

La media geometrica della clearance apparente è stata di 1242 L/ora e la media geometrica dell’emivita è stata di circa 0,5 ore. Dopo somministrazione endovenosa di C-azacitidina a 5 pazienti oncologici, l’escrezione urinaria cumulativa è stata pari all’85% della dose radioattiva. L’escrezione fecale ha rappresentato meno dell’1% della radioattività somministrata nell’arco di 3 giorni.

L’escrezione media della radioattività nelle urine dopo somministrazione sottocutanea di 14C-azacitidina è stata del 50%. La quantità di azacitidina non modificata rinvenuta nelle urine rispetto alla dose è stata meno del 2% dopo somministrazione sottocutanea (s.c.) o orale. L’escrezione fecale dopo somministrazione orale non è stata misurata.

Effetti farmacodinamici

In uno studio di fase I/II, l’effetto epigenetico di regolazione di azacitidina sulla riduzione complessiva della metilazione del DNA nel sangue è stato mantenuto con l’esposizione prolungata a 300 mg/die somministrati per 14 o 21 giorni di un ciclo di 28 giorni in pazienti con neoplasie mieloidi, compresa LMA. È stata osservata una correlazione positiva tra esposizione plasmatica di azacitidina ed effetto farmacodinamico di riduzione della metilazione complessiva del DNA nel sangue.

Popolazioni particolari

Anziani

In un’analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione condotta su 286 pazienti con LMA, l’età (da 46 a 93 anni) non è risultata avere effetti clinicamente rilevanti sulla PK di Onureg. Non è pertanto necessario aggiustare la dose di Onureg in base all’età del paziente.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica. È improbabile che la compromissione epatica influenzi la PK in misura clinicamente rilevante poiché azacitidina subisce idrolisi spontanea e deaminazione mediata da citidina deaminasi. Da un’analisi di PK di popolazione è emerso che i parametri AST (da 8 a 155 U/L), ALT (da 5 a 185 U/L) e compromissione epatica lieve (BIL ≤ ULN e AST > ULN, o BIL da 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST) non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla PK di azacitidina. Gli effetti di una compromissione epatica da moderata a severa (BIL > 1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST) sulla PK di azacitidina non sono noti.

Compromissione renale

Nei pazienti oncologici, è stata confrontata la PK di azacitidina in 6 pazienti con funzione renale nella norma (CLcr >80 mL/min) e in 6 pazienti con compromissione renale severa (CLcr <30 mL/min) dopo somministrazione giornaliera di dosi sottocutanee (giorni da 1 a 5) di 75 mg/m2/die. La compromissione renale severa ha aumentato l’esposizione di azacitidina del 70% circa dopo somministrazione sottocutanea singola e del 41% dopo somministrazioni sottocutanee multiple. L’aumento dell’esposizione non è stato associato a un aumento degli eventi avversi.

Da un’analisi di PK di popolazione condotta dopo la somministrazione di una dose Onureg di 300 mg è emerso che i pazienti con compromissione renale lieve (CLcr: da ≥ 60 a < 90 mL/min), moderata (CLcr: da ≥ 30 a < 60 mL/min) e severa (CLcr: < 30 mL/min) hanno avuto aumenti della AUC plasmatica di azacitidina rispettivamente del 19%, 25% e 38%. L’effetto della compromissione renale severa su Onureg è stato simile a quello emerso nel sopracitato studio sulla compromissione renale con azacitidina iniettabile (aumento ~40% della AUC). L’esposizione di azacitidina (AUC) dopo somministrazione orale è inferiore del 75% circa rispetto all’esposizione che si ottiene dopo somministrazione s.c.; un aumento dell’esposizione del 40% circa dopo somministrazione orale è pertanto da ritenersi sicuro e tollerabile. Non è quindi raccomandato alcun aggiustamento della dose di Onureg in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa.

Razza/etnia

Gli effetti di razza/etnia sulla PK di Onureg non sono noti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In uno studio di tossicità orale della durata di 14 giorni sui cani, è stata osservata mortalità a dosi di 8 e 16 mg/m2/die. La dose massima tollerata (MTD) è stata di 4 mg/m2/die. A una o tutte le dosi, sono stati osservati pancitopenia associata a ipoplasia midollare, deplezione linfoide, dilatazione di ghiandole/lumi e necrosi a cellule singole nelle cripte delle mucose dell’intestino tenue e crasso e/o vacuolizzazione epatocellulare centrolobulare. Alla MTD, queste anomalie sono risultate risolte parzialmente o totalmente dopo 3 settimane. Dopo somministrazioni parenterali di azacitidina a intervalli di dose analoghi, si sono osservate mortalità e tossicità a carico degli organi bersaglio simili in roditori, cani e scimmie. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute con azacitidina.

Azacitidina induce sia mutazioni geniche sia aberrazioni cromosomiche in cellule batteriche e di mammiferi in vitro. La potenziale carcinogenicità di azacitidina è stata valutata in topi e ratti. Azacitidina ha indotto tumori del sistema ematopoietico in topi femmina dopo somministrazione per via intraperitoneale 3 volte alla settimana per 52 settimane. Un aumento dell’incidenza di tumori del sistema linforeticolare, del polmone, della ghiandola mammaria e della cute è stato osservato in topi trattati con azacitidina somministrata per via intraperitoneale per 50 settimane. Uno studio di tumorigenicità in ratti ha rivelato un aumento dell’incidenza di tumori del testicolo.

Gli studi di embriotossicità precoce nei topi hanno mostrato una frequenza del 44% di morti intrauterine embrionali (aumentato riassorbimento) dopo una singola iniezione intraperitoneale di azacitidina durante l’organogenesi. Nei topi trattati con azacitidina in concomitanza o prima della chiusura del palato duro sono state riscontrate anomalie di sviluppo cerebrale. Nei ratti, azacitidina non ha causato reazioni avverse se somministrata prima dell’impianto, ma è risultata chiaramente embriotossica se somministrata durante l’organogenesi. Le anomalie fetali durante l’organogenesi nei ratti hanno incluso anomalie del sistema nervoso centrale (SNC) (esencefalia/en­cefalocele), anomalie a carico degli arti (micromelia, piede torto, sindattilia, oligodattilia) e altre (microftalmia, micrognazia, gastroschisi, edema e anomalie costali).

La somministrazione di azacitidina a topi maschi prima dell’accoppiamento con topi femmina non trattati ha causato una riduzione della fertilità e perdita della prole durante il successivo sviluppo embrionale e postnatale. Il trattamento di ratti maschi ha indotto una riduzione del peso dei testicoli e degli epididimi, riduzione della conta spermatica, riduzione della frequenza delle gravidanze, aumento del numero di embrioni anormali e aumento delle perdite di embrioni nelle femmine accoppiate (vedere paragrafo 4.6).

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della compressa

Croscarmellosa sodica (E468)

Magnesio stearato (E572)

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina silicizzata (E460, E551)

Rivestimento della compressa di Onureg 200 mg

Opadry II rosa contenente:

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Lattosio monoidrato

Polietilengli­cole/macrogol (E1521)

Triacetina (E1518)

Ossido di ferro rosso (E172)

Rivestimento della compressa di Onureg 300 mg

Opadry II marrone contenente:

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Lattosio monoidrato

Polietilengli­cole/macrogol (E1521)

Triacetina (E1518)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister di nylon (OPA)/polivinil­cloruro (PVC)/alluminio con lamina in alluminio perforabile.

Confezione da 7 o 14 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Onureg è un medicinale citotossico. In caso di contatto della polvere delle compresse rivestite con film con la cute, lavare subito accuratamente con acqua e sapone l’area interessata. In caso di contatto della polvere con le membrane mucose, sciacquare accuratamente con acqua l’area interessata.

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Onureg 200 mg compresse rivestite con film

EU/1/21/1556/001

EU/1/21/1556/002

EU/1/21/1556/004

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/08/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Celgene Distribution B.V.

Winthontlaan 6 N

3526 KV Utrecht

Paesi Bassi