ONNUA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Onnua 81 mg/20 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna capsula rigida contiene granuli pellettati di acido acetilsalicilico e granuli pellettati gastro-resistenti di esomeprazolo:

81 mg di acido acetilsalicilico e 20 mg di esomeprazolo (come esomeprazolo magnesio triidrato).

Eccipiente con effetto noto: Saccarosio (come zucchero granulare) max 13,7 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide (capsule).

La capsula di gelatina rigida è costituita da due parti, un corpo di colore rosa-rossastro e una testa grigia. Sulla testa è stampato E20 mg e A 81 mg in nero in formato radiale.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Prevenzione di eventi trombotici cardio e cerebrovascolari in pazienti che necessitano di un trattamento continuo con bassi dosaggi di acido acetilsalicilico, e che necessitano di profilassi delle ulcere gastriche e/o duodenali associate all’acido acetilsalicilico.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La dose abituale è 1 capsula una volta al giorno. La capsula deve essere deglutita intera con del liquido; non deve essere masticata né frantumata.

Funzionalità renale compromessa

A causa della presenza di acido acetilsalicilico, Onnua è controindicato in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.3) e, nel caso di trattamento concomitante con diuretici, si deve considerare il rischio di ritenzione idrica e compromissione della funzionalità renale.

Funzionalità epatica compromessa

A causa della presenza di acido acetilsalicilico, Onnua è controindicato in pazienti con cirrosi epatica (vedere paragrafo 4.3) e, nel caso di trattamento concomitante con diuretici, deve essere preso in considerazione il rischio di ritenzione idrica e compromissione della funzionalità renale.

Anziani (> 65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio negli anziani.

Popolazione pediatrica

Onnua non deve essere usato nei bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni di età, in quanto non ci sono dati disponibili.

4.3 controindicazioni

Onnua è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota all’acido acetilsalicilico, esomeprazolo e derivati benzimidazolici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

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A causa delle reazioni crociate, Onnua è controindicato in pazienti che reagiscono con sintomatologia asmatica, rinite o orticaria in seguito ad assunzione di acido acetilsalicilico o farmaci antinfiammatori non steroidei.

A causa della presenza di acido acetilsalicilico, Onnua è controindicato anche nei pazienti affetti da emofilia, piccola o grande emorragia intestinale o altri tipi di sanguinamento, come emorragie cerebrovascolari, trombocitopenia, cirrosi epatica, grave insufficienza cardiaca o gravi disturbi renali (velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min).

Onnua non deve essere utilizzato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La necessità di una prevenzione continua di eventi trombo tici cardio e cerebrovascolari si deve valutare sulla base di linee guida cliniche e dei requisiti normativi nazionali.

I fattori di rischio di ulcere in pazienti che assumono acido acetilsalicilico a basso dosaggio includono un’anamnesi di ulcera peptica (comprese le sue complicanze), il trattamento concomitante con anticoagulanti, corticosteroidi e/o FANS, età ≥ 60 anni con anamnesi di coronaropatia o età ≥ 65 anni, o la presenza di infezione da Helicobacter pylori.

Onnua non è raccomandato in situazioni di emergenza cardiovascolare.

Acido acetilsalicilico

Si deve prestare cautela in pazienti con disturbi emorragici e in quelli trattati con anticoagulanti.

E’ opportuno prestare attenzione anche in pazienti che assumono SSRI e/o altre sostanze ad attività antiaggregante piastrinica. In pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata, con disturbi renali o epatici, in particolare in pazienti trattati contemporaneamente con diuretici, si deve considerare il rischio di ritenzione idrica e di compromissione della funzionalità renale.

Si deve prestare cautela anche in pazienti con asma conclamata, febbre da fieno, malattie croniche respiratorie e altre allergie note.

L’acido acetilsalicilico, se somministrato a basse dosi, riduce l’escrezione di acido urico. Ciò può causare gotta acuta in pazienti predisposti (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di effettuare il test per l’Helicobacter pylori in pazienti con anamnesi di ulcera gastrica e/o duodenale o complicanze associate ad ulcera prima di iniziare il trattamento con basse dosi di acido acetilsalicilico e, in caso di infezione, si deve considerare un trattamento per l’eradicazione del batterio.

Onnua non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente richiedano un trattamento con esomeprazolo/acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.6).

I pazienti devono informare medici e dentisti che stanno assumendo Onnua, prima di programmare qualsiasi intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo medicinale. Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo, occorre rivedere la necessità della terapia con Onnua e prendere in considerazione la possibile sospensione temporanea del medicinale. Se il paziente deve interrompere temporaneamente la terapia antiaggregante piastrinica, Onnua deve essere sospeso almeno 7 giorni prima dell’intervento chirurgico.

Esomeprazolo

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (per esempio, significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è in atto la presenza di un' ulcera gastrica, deve essere esclusa la natura maligna dell'ulcera, in quanto la terapia con esomeprazolo può alleviare i sintomi e ritardarne la diagnosi.

Pazienti trattati per un lungo periodo (in particolare quelli sottoposti a trattamento per più di un anno) devono essere controllati regolarmente.

La somministrazione concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l'associazione di atazanavir con un inibitore di pompa protonica è inevitabile, si raccomanda uno stretto

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monitoraggio clinico correlato all’aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

Esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. Quando si inizia o si termina il trattamento con esomeprazolo, è necessario prendere in considerazione la potenziale interazione con medicinali metabolizzati attraverso il CYP2C19. E’ stata osservata un’interazione tra clopidogrel ed omeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione, l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere scoraggiato.

Quindi questo prodotto non è raccomandato nei pazienti per i quali è indicata la doppia terapia antiaggregante piastrinica con clopidogrel.

Ipomagnesiemia

È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come esomeprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici).

Fratture ossee

Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio.

La specialità medicinale contiene saccarosio. Pazienti con rare patologie ereditarie quali intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza della sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Il trattamento con inibitori di pompa protonica può portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad esempio quelle da Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Acido acetilsalicilico

Inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina (ACE): l’iponatriemia e gli effetti ipotensivi degli ACE inibitori possono essere diminuiti dalla somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico per l’effetto indiretto sul sistema di conversione renina-angiotensina.

Acetazolamide: l’uso concomitante di acido acetilsalicilico e acetazolamide può portare ad un aumento delle concentrazioni sieriche di acetazolamide (e tossicità) per la competizione della secrezione a livello dei tubuli renali.

Terapia anticoagulante/i­nibitori dell’aggregazione piastrinica oltre all’acido acetilsalicilico: pazienti in terapia con anticoagulanti sono a rischio di aumentato sanguinamento a causa delle interazioni tra i farmaci e l’effetto sulle piastrine. L’acido acetilsalicilico può spostare il warfarin dai siti di legame con le proteine, portando ad un prolungamento sia del tempo di protrombina che del tempo di sanguinamento. La somministrazione contemporanea di terapia anticoagulante e acido acetilsalicilico deve essere impiegata con cautela a causa di un aumentato rischio di sanguinamento. E’ stato osservato un aumento del rischio di sanguinamento con la combinazione di acido acetilsalicilico e altri antiaggreganti piastrinici.

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Anticonvulsivanti: i salicilati possono spostare il legame proteico della fenitoina e dell’acido valproico, con diminuzione della concentrazione totale di fenitoina e aumento sierico dei livelli di acido valproico.

Beta Bloccanti: l’effetto ipotensivo dei beta bloccanti può diminuire a causa della concomitante somministrazione di acido acetilsalicilico dovuta all’ inibizione delle prostaglandine a livello renale, con conseguente riduzione del flusso ematico renale e ritenzione di sali e liquidi.

Diuretici: l’efficacia dei diuretici nei pazienti con malattia renale di base o malattia cardiovascolare può essere diminuita dalla somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a causa dell’inibizione delle prostaglandine a livello renale, con conseguente riduzione del flusso ematico renale e ritenzione di sali e liquidi.

Metotressato: i salicilati possono inibire la clearance renale del metotressato, con conseguente tossicità a livello del midollo osseo, soprattutto negli anziani o in caso di compromissione renale. La somministrazione contemporanea di metotressato e acido acetilsalicilico deve essere usata con cautela.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): l’uso concomitante di acido acetilsalicilico e FANS può determinare un aumento del rischio di ulcere gastriche e/o ulcere duodenali e di sanguinamenti o può portare ad una riduzione della funzionalità renale.

Esistono risultati contrastanti provenienti da studi sperimentali che suggeriscono una riduzione dell’effetto inibitorio sull’aggregazione piastrinica dell’acido acetilsalicilico quando viene somministrato in associazione con ibuprofene. Non ci sono risultati chiari che dimostrino una riduzione degli effetti cardiovascolari dell’acido acetilsalicilico dovuta all’ibuprofene. Il significato clinico di questa interazione potenziale non è stato tuttora confermato.

Anche l’uso di corticosteroidi può aumentare il rischio di ulcere del tratto gastrico superiore e/o duodenali e di sanguinamento.

Ipoglicemizzanti orali: dosi moderate di acido acetilsalicilico possono aumentare l’efficacia di farmaci ipoglicemizzanti orali, con conseguente ipoglicemia.

Esomeprazolo

Effetti dell’ esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

La ridotta acidità intra-gastrica correlata al trattamento con esomeprazolo, può aumentare o diminuire l'assorbimento di alcuni medicinali, se il loro meccanismo di assorbimento è influenzato dall'acidità gastrica. Come per altri inibitori della secrezione acida o antiacidi, durante il trattamento con esomeprazolo l'assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo può diminuire, e l’assorbimento di digossina può aumentare. In soggetti sani il trattamento concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (fino al 30% in due soggetti su dieci).

Sono state riportate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori delle proteasi. La rilevanza clinica e i meccanismi che stanno dietro a queste interazioni riportate, non sono sempre noti. Un aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l'assorbimento degli inibitori delle proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione avvengono attraverso l’inibizione del CYP2C19. E’ stata riportata una diminuzione dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir quando somministrati con omeprazolo e pertanto la somministrazione concomitante non è raccomandata. Sono stati riportati aumenti sierici (80–100%) di saquinavir (in associazione a ritonavir), quando somministrati con omeprazolo (40 mg al giorno).

Il trattamento con omeprazolo non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di darunavir (in associazione con ritonavir), di amprenavir (in associazione con ritonavir), di amprenavir (con e senza co-somministrazione di ritonavir) e di lopinavir (in associazione con ritonavir).

La co-somministrazione di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata, mentre la somministrazione concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata a causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo ed esomeprazolo.

Clopidogrel

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In uno studio di interazione tra farmaci con omeprazolo 80 mg, l’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel è diminuita del 42–46%. L’inibizione media dell’aggregazione piastrinica è diminuita del 47% (24 ore) e 30% (giorno 5) quando clopidogrel e omeprazolo sono stati somministrati insieme. In un altro studio è stato visto che la somministrazione di clopidogrel e omeprazolo in tempi diversi non ha impedito la loro interazione, probabilmente dovuta all’effetto inibitorio dell’ omeprazolo sul CYPC219. Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi clinici che osservazionali. I risultati di questi studi possono essere ugualmente applicabili all’esomeprazolo, a causa delle analoghe proprietà farmacocinetiche di omeprazolo ed esomeprazolo.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C19

Esomeprazolo inibisce il suo principale enzima metabolizzante, CYP2C19. In tal modo, quando esomeprazolo è associato ad altri medicinali metabolizzati attraverso il CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Ciò va tenuto in particolare considerazione quando esomeprazolo viene prescritto al bisogno. La somministrazione concomitante di esomeprazolo 30 mg promuove una riduzione del 45% della clearance di diazepam, substrato del CYP2C19. Il trattamento concomitante di 40 mg di esomeprazolo promuove nei pazienti epilettici un innalzamento dei livelli plasmatici di fenitoina del 13%. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando si inizia o si sospende il trattamento con esomeprazolo. Omeprazolo (40 mg/die) aumenta la Cmax e l'AUCt di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo nei pazienti in trattamento con warfarin ha mostrato che i tempi di coagulazione rimanevano entro il range di normalità. Tuttavia, dopo la commercializzazione del prodotto, durante il trattamento concomitante, sono stati riportati alcuni casi isolati di innalzamento dei valori di INR, di rilevanza clinica. Durante la terapia con warfarin o altri derivati cumarinici, viene raccomandato il monitoraggio all'inizio ed al termine del trattamento concomitante con esomeprazolo.

Nei volontari sani, il trattamento concomitante di esomeprazolo 40 mg promuove un innalzamento del 32% dell'area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell'emivita di eliminazione (t½), ma non un aumento significativo dei picchi di concentrazione plasmatica di cisapride. Il lieve prolungamento dell'intervallo QTc osservato dopo somministrazione di cisapride in monoterapia, non è stato ulteriormente protratto con l’associazione di cisapride e esomeprazolo (vedere paragrafo 4.4).

È stato dimostrato che esomeprazolo non ha effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina e chinidina.

Non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti negli studi a breve termine in cui è stata valutata la somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o con rofecoxib.

Meccanismo non noto

È stato riportato che la somministrazione concomitante di esomeprazolo aumenta i livelli sierici di tacrolimus.

Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo

Esomeprazolo è metabolizzato attraverso il CYP2C19 e il CYP3A4. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore del CYP3A4, claritromicina (500 mg b.i.d.), promuove un raddoppio dell'esposizione (AUC) di esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo ed un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare ad un'esposizione di esomeprazolo più che raddoppiata. Voriconazolo, inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, innalza l'AUCt di omeprazolo del 280%. Un aggiustamento della dose di esomeprazolo non è regolarmente richiesto in entrambe le sopra menzionate situazioni. Tuttavia, deve essere preso in considerazione un aggiustamento di dose nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento6

Non sono disponibili dati sull’uso di Onnua in donne in gravidanza.

Onnua non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con esomeprazolo/acido acetilsalicilico.

Acido acetilsalicilico

Dall’inizio della gravidanza fino al sesto mese, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a:

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso ed ipertensione polmonare),

– disfunzione renale, che può evolvere in insufficienza renale con oligo-idramnios,

– inibizione della funzionalità piastrinica;

la madre e il neonato, al termine della gravidanza, a:

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto anti-aggregante che può manifestarsi anche a dosi molto basse,

– inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.

L’effetto antiaggregante e l’inibizione delle contrazioni uterine sono reversibili con la sospensione del trattamento.

L’assunzione di acido acetilsalicilico nei 5 giorni precedenti la data presunta del parto provoca un aumento della tendenza al sanguinamento nella madre e nel feto/neonato. Durante l’ultimo trimestre l’acido acetilsalicilico deve essere somministrato soltanto dopo attenta valutazione e a basse dosi. La dose di 150 mg/die non deve essere superata (solo una compressa al giorno). L’acido acetilsalicilico non deve essere somministrato durante i giorni precedenti la presunta data del parto.

Esomeprazolo

I dati clinici disponibili sull’uso di esomeprazolo in gravidanza sono limitati. I dati sull’impiego di omeprazolo, miscela racemica, in un elevato numero di gravidanze non hanno evidenziato alcuna malformazione né effetto fetotossico. Negli studi condotti sull’animale, non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti a carico dello sviluppo embrionale e fetale. Studi condotti sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, il parto e lo sviluppo postnatale. Il farmaco deve essere prescritto con cautela nelle donne in gravidanza.

Non sono stati effettuati studi nelle donne che allattano con l’associazione di esomeprazolo e acido acetilsalicilico.

E’ noto che l’acido acetilsalicilico venga escreto in quantità limitate nel latte umano.

Non è noto se l’esomeprazolo venga escreto nel latte umano. Non sono stati effettuati studi con esomeprazolo nelle donne che allattano.

Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/as­tenersi dalla terapia con Onnua, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Alcune evidenze confermano che i farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine possono causare una compromissione della fertilità femminile, mediante un effetto sull’ovulazione, reversibile con la sospensione del trattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Onnua non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

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Il programma clinico ha coinvolto pazienti trattati con associazione libera di basse dosi di ASA e esomeprazolo, con dosi di ASA comprese in un intervallo tra 75 e 325 mg, secondo prescrizione medica. Non sono emersi nuovi dati di sicurezza durante il trattamento con farmaci in associazione libera nell’intera popolazione in studio (n=2100), rispetto al consolidato profilo di sicurezza dei singoli principi attivi, acido acetilsalicilico e esomeprazolo.

Diarrea, cefalea, dolore addominale, stipsi, dispepsia, flatulenza e nausea/vomito, sono state le reazioni avverse al farmaco più comunemente segnalate, durante il trattamento con l’associazione libera di basse dosi di ASA ed esomeprazolo. Nella maggior parte dei casi, gli eventi si sono risolti durante la prosecuzione del trattamento.

Schema riassuntivo delle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati sono riportati in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi ed organi. La frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni:

Comune (≥1/100 a <1/10)

Non comune (≥1/1.000 a <1/100)

Raro (≥1/10.000 a <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Onnua

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati segnalati durante gli studi clinici nei pazienti in trattamento con associazioni libere di basse dosi di ASA (75–325 mg/die) ed esomeprazolo (20–40 mg/die).

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Acido acetilsalicilico

Inoltre, sono state riportate le seguenti reazioni avverse nei pazienti in trattamento con acido acetilsalicilico durante gli studi clinici e mediante segnalazioni postmarketing:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: Anemia microcitica

Disturbi psichiatrici

Molto raro: Confusione

Patologie gastrointestinali

Raro: Sanguinamento gengivale, grave sanguinamento gastrointestinale

Esami diagnostici

Comune: Aumento del tempo di sanguinamento

Patologie renali ed urinarie

Raro: Disturbi della funzionalità renale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: Eritema multiforme

Patologie vascolari

Non comune: Sanguinamento spontaneo, gravi reazioni di sanguinamento

Esomeprazolo

Inoltre, sono state identificate o sospettate le seguenti reazioni avverse durante gli studi clinici condotti con esomeprazolo gastroresistente e mediante segnalazioni postmarketing. Nessuna di queste è dose-correlata.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: Leucopenia

Molto raro: Agranulocitosi, pancitopenia

Non nota: Ipomagnesiemia

Disturbi psichiatrici

Raro: Agitazione, confusione

Molto raro: Aggressività, allucinazioni

Patologie dell’occhio

Raro: Visione offuscata

Patologie epatobiliari

Molto raro: Insufficienza epatica, encefalopatia epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: Fotosensibilità

Molto raro: Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN)

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Non comune: Frattura dell’anca, del polso o della colonna vertebrale

Molto raro: Debolezza muscolare

Molto raro: Nefrite interstiziale

Molto raro: Ginecomastia

Raro: Iperidrosi

4.9 sovradosaggio

Acido acetilsalicilico

Il sovradosaggio di acido acetilsalicilico può comportare i seguenti sintomi e segni, che possono manifestarsi dopo qualche ora:

In caso di sovradosaggio devono essere intraprese le seguenti azioni:

un concentrato di piastrine e plasma fresco, e vitamina K

Esomeprazolo

La sintomatologia descritta in caso di sovradosaggio intenzionale di esomeprazolo (esperienza limitata di dosi in eccesso di 240 mg/die) è transitoria. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo non hanno causato conseguenze. Non è noto un antidoto specifico. Esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non è velocemente dializzabile. Come in tutti i casi di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico, adottando misure di supporto generiche.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori dell’aggregazione piastrinica esclusa Eparina: codice ATC: B01AC56.

Acido acetilsalicilico

L’acido acetilsalicilico inibisce la sintesi del trombossano eicosanoide A2 mediante l’acetilazione covalente e irreversibile della serina in prossimità del sito attivo della ciclossigenasi, l’enzima che produce il precursore ciclico endoperossido del trombossano A2.

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Il trombossano A2 è un induttore a vita breve dell’aggregazione piastrinica e un potente vasocostrittore.

Le piastrine non possono sintetizzare nuovo enzima di conseguenza gli effetti persistono per l’intero ciclo vitale delle piastrine, corrispondente a 7–10 giorni.

L’effetto profilattico e terapeutico dell’acido acetilsalicilico nella tromboembolia arteriosa dipende da questa proprietà. La dose necessaria per inibire l'aggregazione piastrinica è notevolmente inferiore rispetto alla dose analgesica o antinfiammatoria. Una dose giornaliera di 75 mg di acido acetilsalicilico è appropriata per ottenere una continua inibizione della sintesi del trombossano A2.

L'acido acetilsalicilico inibisce la sintesi delle prostaglandine renali. Questo effetto è insignificante in pazienti con normale funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, insufficienza cardiaca o insufficienza epatica nonché in tutte le condizioni che comportano variazione dei volumi plasmatici, l’inibizione della sintesi delle prostaglandine può causare insufficienza renale acuta, ritenzione di liquidi ed insufficienza cardiaca.

Esomeprazolo

L’esomeprazolo è l’S-isomero dell’omeprazolo e riduce la secrezione di acidi gastrici mediante un meccanismo di azione specifico e selettivo. L’esomeprazolo è un inibitore specifico della pompa acida a livello delle cellule parietali. Entrambi gli isomeri R- e S- dell’omeprazolo, hanno attività farmacodinamica simile.

Sito e meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell'ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori della cellule parietali, dove inibisce l'enzima H+K±ATPasi – pompa acida, promuovendo un'inibizione della secrezione acida basale e stimolata.

Effetti sulla secrezione di acidi gastrici

Dopo la somministrazione orale di esomeprazolo 20 mg e 40 mg, l'insorgenza dell’effetto si manifesta entro 1 ora. Dopo somministrazioni ripetute con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno per 5 giorni, il picco medio di secrezione acida dopo stimolazione con pentagastrina risulta ridotto del 90%, quando valutato 6–7 ore dopo la dose del quinto giorno.

Dopo 5 giorni di somministrazione orale di esomeprazolo 20 mg e 40 mg, il pH intragastrico viene mantenuto a valori superiori a 4, rispettivamente, per un tempo medio di 13 e 17 ore su 24 nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. La proporzione di pazienti che mantiene il pH intragastrico a valori superiori a 4 per almeno 8, 12 e 16 ore è, rispettivamente, per 20 mg di esomeprazolo, pari a 76%, 54% e 24%. Le corrispettive proporzioni per 40 mg di esomeprazolo sono 97%, 92% e 56%.

È stata dimostrata una correlazione tra l'inibizione della secrezione acida e l'esposizione al farmaco, usando l'AUC come parametro sostitutivo della concentrazione plasmatica.

Effetti terapeutici sull'inibizione acida

L’associazione di esomeprazolo 20 o 40 mg con basse dosi di acido acetilsalicilico (75–325 mg) è stata significativamente migliore rispetto al placebo nella prevenzione di ulcere gastriche e/o duodenali correlate alla terapia con basse dosi di acido acetilsalicilico nei pazienti a rischio (anamnesi di malattia ulcerosa, età > 60 anni con pregressa coronaropatia o età ≥65 anni).

Altri effetti correlati all'inibizione acida

Durante il trattamento con medicinali antisecretori è stato osservato un innalzamento dei livelli sierici di gastrina in risposta alla diminuita secrezione acida.

In alcuni pazienti è stato osservato un aumento del numero di cellule ECL, che potrebbe essere correlato ad un aumento dei livelli di gastrina sierica, durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo.

E’ stato osservato un aumento della frequenza di comparsa di cisti ghiandolari gastriche, durante il trattamento a lungo termine con medicinali antisecretori. Tali formazioni rappresentano la fisiologica conseguenza della pronunciata inibizione della secrezione acida, sono di natura benigna e sono reversibili.

La riduzione dell'acidità gastrica dovuta a qualsiasi motivo, compresi gli inibitori di pompa protonica, innalza la carica batterica gastrica di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento

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con gli inibitori di pompa protonica può portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad esempio quelle da Salmonella e Campylobacter, e anche da Clostridium difficile in pazienti ospedalizzati.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

Acido acetilsalicilico

L’acido acetilsalicilico viene principalmente assorbito a livello dell’intestino tenue superiore ma anche dallo stomaco. La massima concentrazione plasmatica viene raggiunta entro 40 minuti. L’acido acetilsalicilico viene idrolizzato ad acido salicilico con un’emivita di 30 minuti. L’idrolisi dell’acido acetilsalicilico avviene nel plasma, nel fegato e negli eritrociti. L’emivita dell’acido salicilico è dose-dipendente, generalmente 2–3 ore a dosi inferiori a 3 g. A dosi terapeutiche l’acido salicilico è legato per l’80% all’albumina. L’acido salicilico e i suoi metaboliti vengono escreti con le urine.

Esomeprazolo

L’esomeprazolo è un acido labile e viene somministrato per via orale sotto forma di granuli gastroresistenti. In vivo, la conversione a R-isomero è irrilevante. La concentrazione massima plasmatica di esomeprazolo si raggiunge approssimativamente dopo 3 ore dall’assunzione della dose. La biodisponibilità assoluta è pari al 64% dopo una singola somministrazione di 40 mg e aumenta all' 89% dopo somministrazioni giornaliere ripetute. Per il dosaggio di 20 mg di esomeprazolo i valori corrispondenti sono pari rispettivamente al 50% e al 68%. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario in soggetti sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. Il 97% di esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche. L'assunzione di alimenti ritarda e diminuisce l'assorbimento di esomeprazolo, sebbene non comporti alcuna variazione significativa sull'acidità intragastrica.

Metabolismo ed eliminazione

L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo di esomeprazolo è dipendente dal CYP2C19 polimorfo, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi- e desmetil dell’ esomeprazolo. La parte residua dipende da un'altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfonato, che rappresenta il principale metabolita plasmatico.

I parametri sotto riportati riflettono principalmente le farmacocinetiche negli individui con enzima CYP2C19 funzionale, rapidi metabolizzatori.

La clearance plasmatica totale è pari a circa 17 l/h dopo una singola dose, e pari a circa 9 l/h dopo somministrazioni ripetute. L'emivita di eliminazione plasmatica di esomeprazolo è di circa 1,3 ore dopo somministrazioni giornaliere ripetute. L'area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Tale aumento è dose-dipendente e risulta in una correlazione non lineare dose-AUC, dopo somministrazioni ripetute. Queste tempo-dipendenza e dose-dipendenza sono dovute all’effetto di primo passaggio metabolico e alla clearance sistemica probabilmente dovuta all'inibizione dell'enzima CYP2C19 causata dall’esomeprazolo e/o dal suo metabolita sulfonato. Nell'intervallo di tempo tra le somministrazioni, l’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma e non ha tendenza all'accumulo quando somministrato una volta al giorno.

I maggiori metaboliti di esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione acida gastrica. Almeno l'80% di una dose orale di esomeprazolo viene escreta come metaboliti nelle urine, il rimanente si ritrova nelle feci. Meno dell'1% del farmaco di origine si ritrova nelle urine.

Popolazione di pazienti particolari

Approssimativamente al 3% della popolazione manca un’enzima funzionale CYP2C19 e viene dato loro il nome di metabolizzatori lenti. In questi individui è probabile che il metabolismo dell’esomeprazolo sia principalmente catalizzato attraverso il CYP3A4. Dopo somministrazioni giornaliere ripetute di 40 mg di esomeprazolo, la media dell'area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo era approssimativamente più alta del 100% nei lenti metabolizzatori rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi). Il picco medio di concentrazione plasmatica era aumentato di circa il 60%.

Queste osservazioni non hanno implicazioni sulla posologia di Onnua.

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Il metabolismo di esomeprazolo non è significativamente modificato nei soggetti anziani (71–80 anni).

Dopo una singola somministrazione di 40 mg di esomeprazolo, la media dell'area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo è approssimativamente più alta del 30% nelle donne rispetto agli uomini. Dopo somministrazioni giornaliere ripetute non è stata osservata alcuna differenza tra i sessi. Queste osservazioni non hanno implicazioni sulla posologia di Onnua.

Il metabolismo dell’ esomeprazolo in pazienti con danno epatico da lieve a moderato può essere compromesso. La velocità metabolica è diminuita nei pazienti con compromissione epatica grave in cui è stato osservato un raddoppio dell'area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo di esomeprazolo. Quindi nei pazienti con compromissione epatica grave non deve essere superata la dose massima di 20 mg. L’esomeprazolo ed i suoi principali metaboliti non hanno alcuna tendenza all'accumulo quando somministrati una volta al giorno.

Non sono stati condotti studi nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché il rene è responsabile dell'escrezione dei metaboliti di esomeprazolo ma non dell'eliminazione del composto di origine, si ritiene che il metabolismo di esomeprazolo non venga modificato nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Acido acetilsalicilico

Studi di dose singola hanno mostrato la bassa tossicità orale di ASA. Studi di tossicità a dosi ripetute hanno mostrato che dosi fino a 200 mg/kg/die sono ben tollerate nel ratto; i cani sembrano essere più sensibili, probabilmente a causa della sensibilità elevata dei canidi agli effetti ulcerogeni dei FANS. Non sono state evidenziate problematiche di rilievo sulla genotossicità o sulla clastogenicità di ASA. Sebbene non siano stati condotti studi formali di carcinogenesi con ASA, è stato mostrato che non è un promotore di neoplasie. I dati sulla tossicità riproduttiva hanno mostrato che ASA è teratogeno in diverse specie di animali da laboratorio. Negli animali, è stato dimostrato che la somministrazione di un inibitore di sintesi delle prostaglandine determina un aumento della perdita pre e post-impianto e letalità feto-embrionale. Inoltre, negli animali trattati con un inibitore di sintesi delle prostaglandine durante il periodo di organogenesi è stato riscontrato un aumento dell’incidenza di varie malformazioni, comprese quelle cardiovascolari.

Esomeprazolo

Gli studi preclinici bridging non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione. Gli studi di cancerogenesi nel ratto trattato con la miscela racemica hanno evidenziato un'iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Questi effetti gastrici osservati nel ratto sono il risultato di un'elevata e pronunciata ipergastrinemia secondaria all'inibizione acida e sono stati osservati nel ratto dopo trattamenti prolungati nel tempo con gli inibitori della secrezione gastrica.

Esomeprazolo e acido acetilsalicilico

In studi di tossicità a dosi ripetute di tre mesi nel cane, la somministrazione per via orale di un’associazione di esomeprazolo e acido acetilsalicilico ha prodotto solo effetti additivi. In questo studio, non è stato osservato alcun effetto tossicologico nuovo o inatteso.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Componente esomeprazolo

glicerolo monostearato 40–55

idrossipropil­cellulosa

ipromellosa

magnesio stearato

copolimero acido metacrilico-etilacrilato (1:1) dispersione al 30% (può contenere dodecil solfato di sodio e polisorbato 80)

polisorbato 80

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sodio stearil fumarato

zucchero granulare (contiene saccarosio e amido di mais) talco

trietil citrato

Componente acido acetilsalicilico

Idrossipropil­cellulosa a bassa sostituzione

Capsula di gelatina rigida (misura 3) di colore rosa rossastro/grigio

gelatina

ossido di ferro rosso (E172)

ossido di ferro nero (E172)

titanio diossido (E171)

Inchiostro nero, SW-9008

ossido di ferro nero (E172)

idrossido di potassio

gommalacca

glicole propilenico

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Flacone:

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere dall’umidità.

Blister:

Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister perforati alluminio/alluminio contenenti 10 capsule per blister

Confezione da 10, 30 e 90 capsule in blister perforati

Confezioni di 30×1 e 90×1 capsule in blister perforati per dose unitaria.

Flacone HDPE con tappo a prova di bambino, chiusura in polipropilene sigillata per induzione e un essiccante gel di silice. Confezioni di 30 e 90 capsule.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AstraZeneca SpA

Palazzo Volta, via F.Sforza

Basiglio – Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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AIC n. 041506027

AIC n. 041506039

AIC n. 041506041

AIC n. 041506054

AIC n. 041506066 bambino

AIC n. 041506015 “81 mg/20 mg capsule rigide” 10 capsule in blister perforato Al/Al “81 mg/20 mg capsule rigide” 30 capsule in blister perforato Al/Al

“81 mg/20 mg capsule rigide” 90 capsule in blister perforato Al/Al

“81 mg/20 mg capsule rigide” 30×1 capsule in blister monodose perforato Al/Al

“81 mg/20 mg capsule rigide” 90×1 capsule in blister monodose perforato Al/Al

“81 mg/20 mg capsule rigide” 30 capsule in flacone HDPE con chiusura a prova di

AIC n. 041506078 “81 mg/20 mg capsule rigide” 90 capsule in flacone HDPE con chiusura a prova di bambino

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Gennaio 2013