ONDEXXYA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Ondexxya 200 mg polvere per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 200 mg di andexanet alfa*.

Dopo ricostituzione, ogni mL di soluzione contiene 10 mg di andexanet alfa.

*Andexanet alfa è prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary , CHO).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione

Polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Per pazienti adulti trattati con un inibitore diretto del fattore Xa (FXa) (apixaban o rivaroxaban), quando è richiesta l’inversione della terapia anticoagulante a causa di emorragie potenzialmente fatali o incontrollate.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Uso esclusivamente ospedaliero.

Posologia

Andexanet alfa viene somministrato sotto forma di bolo endovenoso a una velocità target di circa 30 mg/min in 15 minuti (dose bassa) o 30 minuti (dose elevata), seguito da un’infusione continua di 4 mg/min (dose bassa) o 8 mg/min (dose elevata) per 120 minuti (vedere tabella 1).

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Tabella 1: Regimi posologici

Inversione di apixaban

Il regime posologico raccomandato di Ondexxya si basa sulla dose di apixaban somministrata al paziente al momento dell’inversione della terapia anticoagulante e sul tempo trascorso dall’ultima dose di apixaban (vedere tabella 2).

Tabella 2: Riassunto delle dosi per l’inversione di apixaban

Inversione di rivaroxaban

Il regime posologico raccomandato di Ondexxya si basa sulla dose di rivaroxaban somministrata al paziente al momento dell’inversione della terapia anticoagulante e sul tempo trascorso dall’ultima dose di rivaroxaban (vedere tabella 3).

Tabella 3: Riassunto delle dosi per l’inversione di rivaroxaban

Ripresa della terapia antitrombotica

Dopo la somministrazione di Ondexxya e l’arresto di un’emorragia maggiore, va riconsiderata la ripresa della terapia anticoagulante, per prevenire eventi trombotici dovuti alla patologia di base del paziente. La terapia antitrombotica può essere ripresa non appena clinicamente indicato dopo il trattamento se il paziente è clinicamente stabile e se è stata raggiunta un’emostasi adeguata. Il medico deve valutare i benefici della terapia anticoagulante rispetto ai rischi di una nuova emorragia (vedere paragrafo 4.4).

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Popolazioni particolari

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni): Nei pazienti anziani non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale: Gli effetti della compromissione renale sui livelli di esposizione ad andexanet alfa non sono stati valutati. In base ai dati disponibili sulla clearance, non si raccomanda alcun adattamento della dose.

Compromissione epatica: In base ai dati disponibili sulla clearance di andexanet alfa, non si raccomanda alcun adattamento della dose. La sicurezza e l’efficacia non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Ondexxya nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso

Ricostituire un numero idoneo di flaconcini di Ondexxya e quindi trasferire la soluzione ricostituita (10 mg/mL) in un’idonea sacca per uso endovenoso vuota in poliolefina (PO) o polivinil cloruro (PVC), senza ulteriore diluizione (vedere paragrafo 6.6), prima della somministrazione mediante infusione e.v., utilizzando un filtro in linea in polietersulfone (PES) da 0,2 o 0,22 micron o un filtro equivalente a basso legame proteico.

Ondexxya viene somministrato sotto forma di bolo e.v. a una velocità target di circa 30 mg/min in 15–30 minuti, seguito da un’infusione continua di 4 mg/min (dose bassa) o 8 mg/min (dose elevata) per 120 minuti (vedere tabella 1).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allergia nota alle proteine di criceto.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Limitazioni d’uso

L’efficacia clinica si basa sull’inversione dell’attività anti-FXa in volontari sani ai quali è stato somministrato apixaban o rivaroxaban. Andexanet alfa non è indicato per il pretrattamento in chirurgia d’urgenza. L’uso per l’inversione di edoxaban o enoxaparina non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Andexanet alfa non inverte gli effetti degli inibitori non FXa (vedere paragrafo 5.1).

Il monitoraggio del trattamento deve basarsi principalmente sui parametri clinici indicativi di risposta adeguata (cioè raggiungimento dell’emostasi), perdita di efficacia (cioè nuova emorragia) ed eventi avversi (cioè eventi tromboembolici). Il monitoraggio del trattamento di andexanet alfa non deve basarsi sull’attività anti-FXa. I saggi per la determinazione dell’attività anti-FXa disponibili sul mercato non sono adatti per la misura dell’attività anti-FXa dopo la somministrazione di andexanet alfa in quanto tali saggi rilevano livelli di attività anti-FXa erroneamente elevati, determinando pertanto una sostanziale sottostima dell’attività di inversione di andexanet alfa.

Le raccomandazioni posologiche si basano su modelli di dati ottenuti in volontari sani. La validazione non è ancora avvenuta. I dati ottenuti in pazienti emorragici sono limitati. I dati preliminari suggeriscono un aumento del rischio di trombosi nei pazienti che ricevono la dose superiore di

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andexanet, che in precedenza hanno ricevuto la dose inferiore dell’inibitore anti-FXa, e nei pazienti trattati con rivaroxaban.

In ANNEXA-4 sono stati inclusi pazienti con emorragia intracranica (intracranial haemorrhage , ICH) (GCS > 7 e volume dell’ematoma < 60 mL). Il trattamento di pazienti con ICH più severa con andexanet alfa non è stato studiato.

Eventi trombotici

Dopo il trattamento con andexanet alfa sono stati segnalati eventi trombotici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I pazienti in trattamento con un inibitore del FXa hanno patologie di base che li predispongono agli eventi trombotici. L’inversione della terapia con un inibitore del FXa espone i pazienti al rischio trombotico legato alla patologia di base. Inoltre, un effetto protrombotico indipendente di andexanet alfa non può essere escluso. La durata di questo effetto nei pazienti emorragici non è nota. I parametri di laboratorio, quali l’attività anti-FXa, il potenziale trombotico endogeno (endogeneous thrombotic potential, ETP) o i marcatori di trombosi potrebbero non essere idonei come riferimento. Per ridurre tale rischio, la ripresa della terapia anticoagulante va presa in considerazione non appena ritenuto opportuno dal punto di vista medico dopo il completamento del trattamento.

Nei volontari sani, dopo la somministrazione di andexanet alfa sono stati osservati aumenti dosedipendenti dei marcatori della coagulazione F1+2, TAT e D-dimero, ma non sono stati segnalati eventi tromboembolici. Questi marcatori non sono stati determinati nei pazienti arruolati nello studio ANNEXA-4, ma sono stati osservati eventi tromboembolici (vedere paragrafo 5.1). Il monitoraggio dei segni e sintomi di trombosi è quindi fortemente raccomandato.

Uso di andexanet alfa in associazione con altre misure di supporto

Andexanet alfa può essere usato in associazione con misure di supporto emostatiche standard, che devono essere prese in considerazione se opportuno dal punto di vista medico.

La sicurezza di andexanet alfa non è stata valutata in pazienti che ricevevano concentrati di complesso protrombinico, fattore VIIa ricombinante o sangue intero nei sette giorni precedenti l’evento emorragico, perché sono stati esclusi dagli studi clinici. Il trattamento con fattori procoagulanti (ad es., complesso protrombinico concentrato (prothrombin complex concentrate , PCC) a 3 o

4 fattori/PCC attivato, fattore VIIa ricombinante, plasma fresco congelato) e sangue intero deve essere evitato a meno che non sia assolutamente necessario, a causa della mancanza di dati in combinazione con questi trattamenti.

Reazioni correlate all’infusione

In caso di reazioni correlate all’infusione lievi o moderate, può essere sufficiente un’attenta sorveglianza. Per i sintomi moderati può essere presa in considerazione una breve interruzione o il rallentamento dell’infusione, con ripresa dell’infusione dopo la risoluzione dei sintomi. Può essere somministrata difenidramina.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Con andexanet alfa non sono stati effettuati studi d’interazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all’uso di andexanet alfa in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Andexanet alfa non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se andexanet alfa sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con andexanet alfa.

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Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di andexanet alfa sulla fertilità umana.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Andexanet alfa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza è stata valutata in studi clinici comprendenti 247 soggetti sani ai quali è stato somministrato un inibitore di FXa e in 352 pazienti inclusi in uno studio di fase IIIb/IV (ANNEXA-4) affetti da emorragie acute maggiori e in trattamento con un inibitore di FXa (prevalentemente apixaban e rivaroxaban).

Negli studi clinici con soggetti sani ai quali sono stati somministrati un inibitore di FXa e successivamente andexanet alfa, non sono state segnalate reazioni avverse gravi o severe. Le reazioni avverse osservate più frequentemente sono state reazioni correlate all’infusione lievi o moderate (vedere tabella 4), comprendenti sintomi quali vampate, sensazione di calore, tosse, disgeusia e dispnea, che si sono manifestati a distanza di pochi minuti o poche ore dall’infusione. Tra i soggetti sani studiati, le donne hanno manifestato più reazioni avverse (soprattutto reazioni correlate all’infusione) rispetto agli uomini.

Negli studi condotti su soggetti sani, sono stati frequentemente osservati aumenti > 2 x LSN del D-dimero e dei frammenti della protrombina F1+2. Tali aumenti si sono mantenuti per un tempo compreso tra diverse ore e alcuni giorni dalla somministrazione, ma non sono stati segnalati eventi trombotici. Non è nota la rilevanza clinica nella popolazione target (pazienti con emorragia incontrollata o potenzialmente fatale in terapia anticoagulante a causa di un rischio elevato o molto elevato di trombosi).

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella 4 è riportato l’elenco delle reazioni avverse osservate negli studi clinici condotti su soggetti sani trattati con andexanet alfa. Nella seconda colonna è riportato l’elenco delle reazioni avverse osservate nei risultati preliminari dello studio di fase IIIb/IV ANNEXA-4, comprendente 352 pazienti con emorragie acute maggiori trattati con andexanet alfa. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (system organ class , SOC) e alla frequenza, secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4: Elenco delle reazioni avverse in soggetti sani e in pazienti emorragici

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

In base ai dati ottenuti da 352 pazienti dello studio di fase IIIb/IV ANNEXA-4 trattati con un inibitore di FXa che hanno manifestato un episodio emorragico acuto maggiore, un paziente ha manifestato una reazione grave o severa correlata all’infusione. Trentasei dei 352 pazienti con follow-up di sicurezza completo a 30 giorni (10,3%) hanno manifestato eventi trombotici, inclusi tromboembolismo venoso (TEV), infarto miocardico (IM) e ictus. Dieci dei 36 pazienti (27,8%) hanno ripreso la terapia antitrombotica al momento dell’evento e tutti i 36 pazienti erano stati sottoposti a terapia anticoagulante a causa di un’anamnesi di TEV e/o fibrillazione atriale al momento di ricevere andexanet alfa (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 sovradosaggio

Non vi è alcuna esperienza clinica con il sovradosaggio di andexanet alfa. Durante gli studi clinici non sono state osservate tossicità limitanti la dose.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: tutti gli altri prodotti terapeutici, antidoti. Codice ATC: V03AB38

Meccanismo d’azione

Andexanet alfa è una forma ricombinante della proteina denominata FXa umano, che è stata modificata e privata dell’attività enzimatica del FXa. La serina del sito attivo è stata sostituita con alanina, per rendere la molecola incapace di clivare e attivare la protrombina, e il dominio dell’acido gamma-carbossiglutammico (Gla) è stato rimosso, per privare la proteina della capacità di assemblaggio nel complesso della protrombinasi, eliminando quindi qualsiasi effetto anticoagulante.

Andexanet alfa è un agente d’inversione specifico per gli inibitori di FXa. Il principale meccanismo d’azione è il legame e il sequestro dell’inibitore di FXa, sebbene un contributo limitato possa essere dato dall’inibizione dell’attività dell’inibitore della via del fattore tissutale (tissue factor pathway inhibitor , TFPI) mediante il legame con il TFPI. L’interazione tra andexanet alfa e TFPI non è stata interamente caratterizzata. Andexanet alfa si lega con alta affinità agli inibitori diretti di FXa, rendendoli incapaci di espletare il loro effetto anticoagulante.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti di andexanet alfa possono essere misurati mediante marcatori farmacodinamici, tra cui la frazione libera di inibitore di FXa disponibile, e mediante il ripristino della generazione di trombina.

I saggi per la determinazione dell’attività anti-FXa disponibili sul mercato non sono adatti per la misura dell’attività anti-FXa dopo la somministrazione di andexanet alfa. A causa del legame reversibile di andexanet alfa all’inibitore di FXa, l’alta diluizione del campione attualmente utilizzata in questi saggi dà luogo alla dissociazione dell’inibitore da andexanet alfa, producendo la rilevazione di livelli di attività anti-FXa erroneamente elevati e determinando pertanto una sostanziale sottostima dell’attività di inversione di andexanet alfa.

In studi di determinazione della dose prospettici, randomizzati, controllati verso placebo, condotti in soggetti sani, sono stati determinati la dose e il regime posologico di andexanet alfa necessari per

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invertire l’attività anti-FXa e ripristinare la generazione di trombina per gli inibitori di FXa (apixaban o rivaroxaban) utilizzando saggi modificati non disponibili sul mercato.

La massima inversione dell’attività anti-FXa è stata ottenuta entro due minuti dal completamento della somministrazione in bolo. La somministrazione di andexanet alfa in bolo seguito da un’infusione continua ha portato a una riduzione prolungata dell’attività anti-FXa. L’attività anti-FXa è ritornata ai livelli placebo e oltre, due ore circa dopo il termine del bolo o dell’infusione, a seconda della posologia.

Quando andexanet alfa è stato somministrato in bolo seguito da un’infusione continua, la riduzione massima degli inibitori di FXa non legati è stata rapida (entro due minuti dal termine del bolo), si è mantenuta durante l’infusione ed è quindi gradualmente aumentata con il tempo, raggiungendo un massimo a circa due ore dal termine dell’infusione.

Il ripristino della generazione di trombina dopo la somministrazione è stato dipendente dalla dose e dal regime posologico e non correlato all’attività anti-FXa oltre le quattro ore circa (vedere in basso, “ripristino della generazione di trombina”)

Si è dimostrato che l’attività TFPI plasmatica è stata inibita per 10–20 ore dalla somministrazione di andexanet alfa. La rilevanza clinica di questa interazione in termini di mantenimento della generazione di trombina e di un potenziale effetto protrombotico non è stata completamente chiarita.

Modelli farmacocineti­ci/farmacodina­mici

Le dosi in bolo di andexanet alfa necessarie per ottenere concentrazioni medie di apixaban non legato (bolo da 400 mg) e rivaroxaban non legato (bolo da 800 mg) inferiori alla rispettiva soglia prevista di assenza dell’effetto anticoagulante sono state del doppio per rivaroxaban (20 mg QD) in confronto ad apixaban (5 mg BID), a causa delle diverse caratteristiche farmacocinetiche e dei diversi livelli di dose del rispettivo inibitore di FXa.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di andexanet alfa sono state valutate in questi studi: 1) studi dose-ranging randomizzati, controllati verso placebo, di fase II, condotti su volontari sani ai quali sono stati somministrati inibitori di FXa per stabilire le dosi necessarie per l’inversione; 2) due studi di fase III, uno con apixaban e l’altro con rivaroxaban, per confermare l'efficacia dei regimi a dosi elevate e basse; e 3) uno studio globale, multicentrico, definito prospetticamente, in aperto, di fase IIIb/IV (ANNEXA-4) in pazienti con un episodio emorragico acuto maggiore che richiede un’inversione urgente della terapia anticoagulante anti-FXa.

Inversione della terapia anticoagulante in soggetti sani di 50–75 anni d’età (studi 14–503 e 14–504) In uno studio prospettico, randomizzato, controllato verso placebo, in soggetti sani di età mediana pari a 56,5 anni che ricevevano apixaban 5 mg due volte al giorno è stato somministrato andexanet alfa (n = 24) in bolo e.v. di 400 mg, seguito immediatamente da un’infusione e.v. di 4 mg al minuto per 120 minuti (480 mg) o un placebo (n = 8).

In uno studio simile, in soggetti di età mediana pari a 57 anni che ricevevano rivaroxaban 20 mg al giorno è stato somministrato andexanet alfa (n = 26) in bolo e.v. di 800 mg, seguito immediatamente da un’infusione e.v. di 8 mg al minuto per 120 minuti (960 mg) o un placebo (n = 13).

Riduzione dell’attività anti-FXa

L’endpoint primario per lo studio 14–503 (apixaban) e lo studio 14–504 (rivaroxaban) è stata la variazione percentuale di attività anti-FXa dal basale al nadir post-infusione.

Nei soggetti trattati con apixaban nello studio 14–503, la variazione percentuale dell’attività anti-FXa è stata di –92,34% (± 2,809%) per il gruppo andexanet alfa e di –32,70% (± 5,578%) per il gruppo placebo (p < 0,0001); quest’ultimo rispecchia la clearance intrinseca dell’anticoagu­lante.

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Nei soggetti trattati con rivaroxaban nello studio 14–504, la variazione percentuale dell’attività anti-FXa è stata di –96,72% (± 1,838%) per il gruppo andexanet alfa e di –44,75% (± 11,749%) per il gruppo placebo (p <0,0001); quest’ultimo rispecchia la clearance intrinseca dell’anticoagu­lante.

L’andamento temporale dell’attività anti-FXa prima e dopo la somministrazione di andexanet alfa è riportato nella figura 1. La riduzione dell’attività anti-FXa è correlata al ripristino della generazione di trombina. La soglia di attività anti-FXa per la normalizzazione della generazione di trombina (definita dall’ETP media e dalle deviazioni standard) è stata stimata pari a 44,2 ng/mL (entro una deviazione standard dell’ETP normale) in base ai dati raggruppati degli studi 14–503 e 14–504, come indicato nella figura.

Termine del Termine dell’infusione bolo

Tempo dopo il bolo (h)

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Ripristino della generazione di trombina

In entrambi gli studi 14–503 e 14–504, il trattamento con andexanet alfa ha inoltre determinato un aumento statisticamente significativo della generazione di trombina nei soggetti sani sottoposti a terapia anticoagulante con apixaban o rivaroxaban vs. placebo (p < 0,0001). Il ripristino della generazione di trombina nell’intervallo normale (definito come una deviazione standard dai livelli al basale) è stato ottenuto entro due minuti e mantenuto per 20 ore, sia con il solo bolo, sia con bolo più infusione, con andexanet alfa a basse dosi, nei soggetti che ricevevano apixaban. Nei soggetti che ricevevano rivaroxaban, andexanet alfa a dosi elevate (bolo più infusione) ha determinato un aumento della generazione di trombina superiore a due deviazioni standard. In questi studi non sono state effettuate valutazioni cliniche per i soggetti trattati con apixaban e andexanet alfa a dosi elevate, né per i soggetti trattati con rivaroxaban e andexanet alfa a basse dosi.

Variazione dal basale della concentrazione di inibitore di FXa libero al nadir

Le concentrazioni medie di apixaban e rivaroxaban non legati sono state rispettivamente < 3,5 ng/mL e 4 ng/mL dopo somministrazione in bolo di andexanet alfa e sono state mantenute durante l’infusione continua. Tali livelli di inibitore di FXa non legato hanno un effetto anticoagulante basso o assente.

Inversione dell’effetto anticoagulante dell’inibitore di FXa in pazienti con emorragia acuta maggiore Nello studio 14–505 (ANNEXA-4) di fase IIIb/IV, multinazionale, prospettico, a braccio singolo, in aperto, Ondexxya è stato somministrato in 352 pazienti in trattamento con inibitori di FXa con emorragia acuta maggiore. I due endpoint co-primari sono: a) la variazione percentuale di attività anti-FXa dal basale al nadir, da cinque minuti dopo il termine del bolo fino al termine dell’infusione, e; b) la percentuale di efficacia emostatica buona o eccellente (in confronto a scarsa o assente) entro 12 ore dall’infusione, stabilita da un comitato indipendente per la valutazione degli endpoint.

In un’analisi preliminare aggiornata sono stati valutati i dati di 352 pazienti.

Circa la metà dei pazienti era di sesso maschile e l’età media era di 77,4 anni. La maggior parte dei pazienti aveva precedentemente ricevuto apixaban (194/352; 55,1%) o rivaroxaban (128/352; 36,4%), e ha manifestato un’ICH (230/352; 65,3%) o un’emorragia gastrointestinale (GI) (94/352; 26,7%). 297/352 pazienti (84,4%) hanno ricevuto il regime posologico a dosi basse di andexanet, mentre 55 pazienti (15,6%) hanno ricevuto il regime posologico a dosi alte

Dei 352 pazienti arruolati, 249 (70%) sono stati inclusi nell’analisi dell’efficacia. In questi pazienti l’attività anti-FXa mediana al basale era di 149,7 ng/mL per i pazienti che assumevano apixaban e 211,8 ng/mL per i pazienti che assumevano rivaroxaban. La variazione mediana dal basale al nadir nell’attività anti-FXa è stata di –93,4% (IC 95%: –94,3%, –92,4%) per apixaban, e –92,5% (IC 95%: –94,2%, –90,3%) per rivaroxaban.

L’efficacia emostatica è stata buona o eccellente nell’81,9% dei 249 pazienti.

L’analisi preliminare aggiornata ha dimostrato che la variazione nell’attività anti-FXa (surrogato) non è stata predittiva per il raggiungimento dell’efficacia emostatica nella popolazione complessiva dei pazienti.

Decessi

Nello studio ANNEXA-4, sono deceduti 54 pazienti (15,4%) della popolazione valutabile ai fini della sicurezza che hanno completato il follow-up a 30 giorni (N = 351). La mortalità a 30 giorni è stata del 16,2% (37/229) nei pazienti con ICH, 12,8% (12/94) nei pazienti con emorragia GI e 17,9% (5/28) nei pazienti con emorragia di altro tipo. La mortalità a 30 giorni è stata del 20,1% (44/219) nei pazienti di età >75 anni e del 7,6% (10/132) nei pazienti di età ≤ 75 anni. In termini geografici, la percentuale di decessi è stata del 22,1% (31/140) nei pazienti arruolati nell’Unione Europea e del 10,9% (23/211) nei pazienti arruolati nell’America settentrionale. Rispetto ai pazienti arruolati nell’America

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settentrionale, i pazienti dell’UE erano significativamente più anziani (79,0 anni vs. 76,3 anni), avevano più frequentemente un’ICH come evento indice (72,9% vs. 59,0%) e un numero maggiore di ICH era intraparenchimale (54,9% vs. 34,4%). Le cause di morte cardiovascolare (n = 27) comprendevano: ictus emorragico (n = 6), ictus ischemico (n = 5), morte cardiaca improvvisa (anche inosservata) (n = 5), insufficienza cardiomeccanica/di pompa (n = 4), infarto miocardico (n = 2), emorragia diversa dall’ictus emorragico (n = 1) e altre cause cardiovascolari (n = 4).

Le cause di morte non cardiovascolare (n = 27) comprendevano: insufficienza respiratoria (n = 5), infezione/sepsi (n = 5), infortunio/trauma (n = 2), cancro (n = 1) e altre cause/cause non vascolari (n = 14).

Eventi tromboembolici

Nello studio ANNEXA-4, 36 pazienti (10,3%) hanno manifestato un totale di 42 eventi tromboembolici: accidente cerebrovascolare (cerebrovascular accident , CVA) (15/42; 35,7%), trombosi venosa profonda (13/42; 33,1%), infarto miocardico acuto (8/42; 19,0%), embolia polmonare (5/42; 11,9%) e attacco ischemico transitorio (1/42; 2,4%). Il tempo mediano all’evento è stato di nove giorni. In totale, il 33,3% dei pazienti con eventi tromboembolici (12/36) ha manifestato l’evento tromboembolico nei primi tre giorni. Dei 209 pazienti nuovamente sottoposti a terapia anticoagulante prima di un evento trombotico, 10 (4,8%) hanno manifestato un evento tromboembolico. Al momento dell’evento, 10/36 (27,8%) pazienti erano in terapia antitrombotica. La presenza di eventi tromboembolici è stata in genere paragonabile nei pazienti di età > 75 anni (11,0%; 24/219) e in quelli di età ≤ 75 anni (9,1%; 12/132).

Nessun evento tromboembolico è stato osservato in 223 volontari sani che hanno ricevuto inibitori di FXa e che sono stati trattati con andexanet alfa. Dopo la somministrazione di andexanet alfa, sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dei marcatori della coagulazione F1+2, TAT e D-dimeri, ma questi marcatori non sono stati misurati nei pazienti arruolati nello studio ANNEXA-4 e la loro rilevanza nei pazienti emorragici non è nota.

Immunogenicità

In 345 soggetti sani trattati con andexanet alfa, sono stati determinati gli anticorpi con reazioni crociate con andexanet alfa e gli anticorpi diretti contro il fattore X e FXa. Nel 10% circa (35/345) sono stati riscontrati anticorpi non neutralizzanti anti-andexanet alfa emergenti dal trattamento. Tali anticorpi erano in genere a basso titolo e non sono state osservate conseguenze cliniche. Non sono stati riscontrati anticorpi neutralizzanti o anticorpi diretti contro il fattore X o FXa. Finora, la positività agli anticorpi non neutralizzanti anti-andexanet alfa dopo il trattamento nei pazienti dello studio ANNEXA-4 (8,5% o 20/236 pazienti) è stata simile a quella osservata in soggetti sani.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con andexanet alfa in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione delle emorragie associate agli inibitori di FXa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Procedura subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Gli studi di fase II su andexanet alfa in presenza di inibitori diretti di FXa hanno dimostrato la stessa farmacocinetica proporzionale alla dose nell’intervallo previsto di dosi terapeutiche sia per Cmax, sia per l’area sotto la curva (AUC), con un’emivita effettiva di circa un’ora. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) e il volume di distribuzione (Vd) a livelli subterapeutici sono diminuiti con la dose, il che è in linea con la saturazione di un compartimento ad alta affinità e verosimilmente rispecchia il legame con TFPI legato alle cellule endoteliali, l’unica molecola endogena nota che lega andexanet alfa. Gli inibitori di FXa non hanno alterato la farmacocinetica di andexanet alfa a livelli terapeutici.

Tutti gli studi farmacocinetici sono stati condotti con un principio attivo della generazione precedente. La comparabilità farmacocinetica con andexanet alfa contenuto in Ondexxya (2a generazione) non è ancora stata dimostrata.

Distribuzione

Il Vd di andexanet alfa è 5,3 ± 2,6 L, approssimativamente equivalente al volume ematico.

Eliminazione

La clearance (L/hr) di andexanet alfa è di 4,4 ± 1,2 L/hr, con una bassa eliminazione renale. L’emivita di eliminazione è compresa tra quattro e sette ore. In base ai dati noti sulla cinetica di disposizione del FXa nativo, è probabile che andexanet alfa sia rapidamente degradato nel plasma dalle proteasi endogene, in linea con la sua emivita effettiva relativamente breve (un’ora).

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Popolazione anziana

In uno studio nel quale la farmacocinetica di andexanet alfa è stata confrontata in soggetti sani anziani (65–69 anni) e più giovani (26–42 anni) che avevano ricevuto apixaban, la farmacocinetica di andexanet alfa nei soggetti anziani non è risultata statisticamente differente da quella dei soggetti più giovani.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi per esaminare la farmacocinetica di andexanet alfa in pazienti con compromissione renale. In base ai dati farmacocinetici disponibili, la clearance renale di andexanet alfa è bassa o assente e quindi non dovrebbero essere necessari adattamenti della dose nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi per esaminare la farmacocinetica di andexanet alfa in pazienti con compromissione epatica. L’eliminazione biliare e/o fecale dei farmaci a base di proteine non è una via di eliminazione nota delle proteine. Pertanto, non si ritiene necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione epatica.

Sesso

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il sesso non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di andexanet alfa.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di andexanet alfa non è stata studiata in pazienti pediatrici.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute fino a due settimane nel ratto e nella scimmia.

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Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutageno e cancerogeno di andexanet alfa. Sulla base del suo meccanismo d’azione e delle caratteristiche delle proteine, non si prevedono effetti cancerogeni o genotossici.

Con andexanet alfa non sono stati condotti studi sulla riproduzione e lo sviluppo negli animali.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Tris base

Tris cloridrato

L-arginina cloridrato

Saccarosio

Mannitolo

Polisorbato 80

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Flaconcino (non aperto)

3 anni se conservato a 2 °C – 8 °C

Medicinale ricostituito

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 16 ore a 2 °C – 8 °C nel flaconcino del confezionamento primario. Se necessario, la soluzione ricostituita trasferita nella sacca e.v. può essere conservata per altre otto ore a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso ricadono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Polvere in un flaconcino da 20 mL (vetro tipo I) con tappo (gomma butilica)

Confezione da quattro flaconcini

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ricostituzione

Prima di iniziare la ricostituzione, procurarsi quanto segue:

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Andexanet alfa non deve necessariamente essere portato a temperatura ambiente prima della ricostituzione o prima della somministrazione al paziente. Adottare tecniche di asepsi durante la procedura di ricostituzione.

Ogni flaconcino va ricostituito secondo le seguenti istruzioni:

1. Rimuovere il cappuccio a scatto da ogni flaconcino.

2. Pulire il tappo in gomma di ogni flaconcino con un tampone imbevuto di alcool.

3. Prelevare 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili utilizzando una siringa da 20 mL (o più) e un ago da 20 gauge (o più grande).

4. Introdurre l’ago della siringa al centro del tappo di gomma.

5. Premere lentamente lo stantuffo e iniettare i 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino, dirigendo il getto verso la parete interna del flaconcino per ridurre al minimo la formazione di schiuma.

6. Roteare delicatamente ogni flaconcino fino alla completa dissoluzione della polvere. NON AGITARE i flaconcini per evitare la formazione di schiuma. Il tempo di dissoluzione è di circa tre-cinque minuti per flaconcino.

7. Prima della somministrazione, controllare visivamente la soluzione ricostituita, per escludere la presenza di materiale corpuscolato e/o alterazioni di colore. Non usare in presenza di particelle opache o alterazioni del colore.

8. Per una ricostituzione efficace della dose necessaria e per ridurre al minimo gli errori, iniettare 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili in ogni flaconcino prima di procedere alla fase successiva.

9. Se conservato a temperatura ambiente, usare entro otto ore dalla ricostituzione.

Somministrazione mediante siringa temporizzata

1. Dopo aver ricostituito tutti i flaconcini necessari, prelevare la soluzione da ognuno di essi utilizzando la siringa grande (60 mL o più) dotata di un ago da 20 gauge (o più grande).

2. Preparare il bolo e l’infusione in siringhe grandi separate.

3. A causa del maggiore volume, il bolo e l’infusione a dosi elevate devono essere suddivisi in ulteriori siringhe (due siringhe ciascuna per il bolo e l’infusione).

4. Per prevenire il trasferimento accidentale di aria, tenere l’ago della siringa rivolto verso l’alto e non deporre la siringa tra un prelievo e il successivo.

5. Prima della somministrazione, collegare gli accessori (ad es. tubi di estensione, filtri per l’aria, siringa temporizzata).

6. Somministrare la soluzione ricostituita alla velocità adeguata.

7. Smaltire tutte le siringhe, gli aghi e i flaconcini usati nonché i residui inutilizzati della soluzione ricostituita.

Somministrazione mediante sacca endovenosa

1. Dopo aver ricostituito tutti i flaconcini necessari, prelevare la soluzione ricostituita da ognuno di essi utilizzando la siringa grande (60 mL o più) dotata di un ago da 20 gauge (o più grande).

2. Trasferire la soluzione ricostituita dalla siringa in un’apposita sacca e.v.

3. Ripetere i passaggi 1 e 2 per trasferire l’intero volume del bolo e dell’infusione in una sacca e.v.

4. È possibile combinare il bolo e l’infusione in un’unica sacca e.v.; tuttavia, si raccomanda di suddividere il bolo e l’infusione in due sacche separate per garantire una corretta velocità di somministrazione.

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5. Prima della somministrazione, collegare gli accessori (ad es. tubi di estensione, filtri per l’aria, pompa e.v.).

6. Somministrare la soluzione ricostituita alla velocità adeguata.

Smaltimento

Tutte le siringhe, gli aghi e i flaconcini usati nonché i residui inutilizzati della soluzione ricostituita devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Alexion Europe SAS

103–105 rue Anatole France

92300 Levallois-Perret

Francia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITA' POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Lonza Biologics Porrino, S.L.

C/ La Relba s/n

Porrino

Pontevedra 36410

Spagna

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Portola Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam

Paesi Bassi