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1. denominazione del medicinale

Olumiant 2 mg compresse rivestite con film

Olumiant 4 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Olumiant 2 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di baricitinib.

Olumiant 4 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di baricitinib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Olumiant 2 mg compresse rivestite con film

Compresse di colore rosa chiaro, forma oblunga, dimensioni 9 × 7,5 mm, con impresso „Lilly“ su di un lato e „2“ sull'altro lato.

Olumiant 4 mg compresse rivestite con film

Compresse di colore rosa, forma rotonda, dimensioni 8,5 mm, con impresso „Lilly“ su di un lato e „4“ sull'altro lato.

Le compresse presentano una rientranza su ogni lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Artrite reumatoide

Baricitinib è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a severa nei pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata, o che sono intolleranti, ad uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia. Baricitinib può essere somministrato in monoterapia o in associazione con metotrexato (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle differenti associazioni).

Dermatite atopica

Baricitinib è indicato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a severa in pazienti adulti che sono candidati ad una terapia sistemica.

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4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per le quali questo medicinale è indicato.

Posologia

Artrite reumatoide

La dose raccomandata di baricitinib è 4 mg una volta al giorno. Una dose di 2 mg una volta al giorno è appropriata per i pazienti di età ≥ 75 anni e può essere appropriata per i pazienti con una storia di infezioni croniche o ricorrenti. Una dose di 2 mg una volta al giorno può essere presa in considerazione anche per i pazienti che hanno raggiunto un controllo persistente dell'attività della malattia con 4 mg una volta al giorno e sono candidabili per una riduzione progressiva della dose (vedere paragrafo 5.1).

Dermatite atopica

La dose raccomandata di baricitinib è 4 mg una volta al giorno. Una dose di 2 mg una volta al giorno è appropriata per pazienti di età ≥ 75 anni e può essere appropriata per i pazienti con storia di infezioni croniche o ricorrenti. Una dose di 2 mg una volta al giorno dovrebbe essere presa in considerazione per i pazienti che hanno raggiunto un controllo persistente dell’attività di malattia con un dosaggio di 4 mg una volta al giorno e sono eleggibili per una riduzione della dose (vedere paragrafo 5.1).

Baricitinib può essere usato con o senza corticosteroidi topici. L’efficacia di baricitinib può essere aumentata quando somministrato con corticosteroidi topici (vedere paragrafo 5.1). L’uso di inibitori topici della calcineurina è consentito, ma dovrebbe essere limitato alle sole aree sensibili, come viso, collo, pieghe e genitali.

E’ necessario considerare l’interruzione del trattamento nei pazienti che non manifestino evidenza di beneficio terapeutico dopo 8 settimane di terapia.

Inizio del trattamento

Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con una conta assoluta dei linfociti (ALC) inferiore a 0,5 × 109 cellule/L, una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1 × 109 cellule/L, o che hanno un valore di emoglobina inferiore a 8 g/dL. Il trattamento può essere iniziato una volta che i valori sono tornati al di sopra di questi limiti (vedere paragrafo 4.4).

Co-somministrazione con inibitori di OAT3

Nei pazienti che assumono inibitori del Trasportatore Anionico Organico 3 (OAT3) con un forte potenziale di inibizione, come probenecid, la dose raccomandata è 2 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 60 mL/min la dose raccomandata è 2 mg una volta al giorno. L’uso di baricitinib non è raccomandato in pazienti con clearance della creatinina < 30 mL/min (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. L’uso di baricitinib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

L'esperienza clinica nei pazienti di età ≥ 75 anni è molto limitata e in questi pazienti è appropriata una dose iniziale di 2 mg.

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di baricitinib nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Baricitinib deve essere preso una volta al giorno, indipendentemente dai pasti, e può essere assunto in qualsiasi momento della giornata.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Infezioni

Baricitinib è associato ad un aumento del tasso di infezioni rispetto al placebo, come le infezioni del tratto respiratorio superiore (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, l’associazione con metotrexato ha determinato un aumento della frequenza di infezioni rispetto al baricitinib in monoterapia.

I rischi e i benefici del trattamento con baricitinib devono essere attentamente considerati prima di iniziare la terapia in pazienti con infezioni in fase attiva, cronica o ricorrente (vedere paragrafo 4.2). Se si sviluppa un'infezione, il paziente deve essere attentamente monitorato e la terapia deve essere temporaneamente interrotta se il paziente non risponde alla terapia standard. Il trattamento non deve essere ripreso fino alla risoluzione dell’infezione.

Tubercolosi

I pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi (TB) prima di iniziare la terapia. Baricitinib non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi in fase attiva. La terapia anti-TB deve essere considerata prima di iniziare il trattamento in pazienti con TB latente non precedentemente trattati.

Alterazioni ematologiche

Durante gli studi clinici, sono stati riportati una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1 × 109 cellule/L e una conta assoluta dei linfociti (ALC) inferiore a 0,5 × 109 cellule/L. Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, è stato riportato un valore di emoglobina inferiore a 8 g/dL.

Il trattamento non deve essere iniziato, o deve essere temporaneamente interrotto, nei pazienti con una ANC inferiore a 1 × 109 cellule/L, una ALC inferiore a 0,5 × 109 cellule/L o un valore di emoglobina inferiore a 8 g/dL osservati durante la gestione ordinaria dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio di linfocitosi è aumentato nei pazienti anziani affetti da artrite reumatoide. Sono stati segnalati rari casi di malattie linfoproliferative.

Riattivazione virale

Durante gli studi clinici sono state segnalate riattivazioni virali, inclusi i casi di riattivazione del virus herpes (ad es. herpes zoster, herpes simplex) (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, l’herpes zoster è stato riportato più comunemente nei pazienti di età ≥ 65 anni che erano

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stati precedentemente trattati con entrambi i farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), quelli biologici e quelli convenzionali. Se un paziente sviluppa l'herpes zoster, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino a risoluzione dell'episodio.

Lo screening per l'epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con baricitinib. I pazienti con evidenza di epatite B in fase attiva o con infezione C sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti, che sono risultati positivi per gli anticorpi dell'epatite C ma negativi per l'RNA del virus dell'epatite C, sono stati autorizzati a partecipare. Anche i pazienti con anticorpi di superficie e anticorpi core dell'epatite B, senza antigene di superficie dell'epatite B, sono stati autorizzati a partecipare; tali pazienti devono essere monitorati per l'espressione del DNA del virus dell'epatite B (HBV). Se viene individuato il DNA dell’HBV, deve essere consultato un epatologo per determinare se l’interruzione del trattamento sia giustificata.

Vaccinazione

Non sono disponibili dati sulla risposta alla vaccinazione con vaccini vivi in pazienti trattati con baricitinib. L’utilizzo di vaccini vivi o attenuati durante, o immediatamente prima la terapia con baricitinib non è raccomandato. Prima di iniziare il trattamento, viene raccomandato che tutti i pazienti abbiano effettuato tutte le vaccinazioni, in accordo alle linee guida correnti sulle vaccinazioni.

Lipidi

Aumenti dose-dipendenti dei parametri ematici dei lipidi sono stati riportati nei pazienti trattati con baricitinib (vedere paragrafo 4.8). Gli aumenti del colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) si riducono ai livelli pre-trattamento in risposta alla terapia con statine. I parametri lipidici devono essere valutati circa 12 settimane dopo l'inizio della terapia e, successivamente, i pazienti devono essere seguiti in base alle linee guida cliniche internazionali per la iperlipidemia.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Aumenti dose-dipendenti dell’attività dell’alanina transaminasi (ALT) e dell’aspartato transaminasi (AST) sono stati riportati nei pazienti trattati con baricitinib (vedere paragrafo 4.8).

Aumenti di ALT e diAST fino a ≥ 5 e ≥ 10 volte il limite superiore del valore normale (ULN) sono stati riportati negli studi clinici. Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, l’associazione con metotrexato ha determinato una frequenza maggiore degli aumenti delle transaminasi epatiche rispetto all’uso di baricitinib in monoterapia (vedere paragrafo 4.8).

Se si osservano aumenti di ALT o di AST durante la gestione ordinaria del paziente e si sospetta un danno epatico indotto dal farmaco, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino a quando questa diagnosi sia esclusa.

Neoplasie

Il rischio di neoplasie, tra cui il linfoma, è aumentato nei pazienti con artrite reumatoide. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie, tra cui il linfoma. I dati clinici sono insufficienti per stabilire la potenziale incidenza di neoplasie conseguenti l'esposizione a baricitinib. Attualmente si stanno effettuando valutazioni sulla sicurezza nel lungo termine.

Tromboembolismo venoso

Casi di trombosi venosa profonda (TVP) e di embolia polmonare (EP) sono stati riportati nei pazienti che ricevono baricitinib (vedere pragrafo 4.8). Baricitinib deve essere usato con attenzione nei pazienti con fattori di rischio per TVP/EP, come l’età più avanzata, l’obesità, l’anamnesi per TVP/EP, o nei pazienti che hanno in programma un intervento chirurgico e l’immobilizzazione. Se compaiono

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manifestazioni cliniche di TVP/EP, il trattamento deve essere interrotto ed i pazienti devono essere valutati prontamente e seguiti da un trattamento appropriato.

Monitoraggio di laboratorio

Tabella 1. Valori di laboratorio e linee guida di monitoraggio

Medicinali immunosoppressori

Poiché non si può escludere il rischio di un effetto immunosoppressivo aggiuntivo, l’associazione con DMARD biologici, biologici immunomodulanti o con altri inibitori delle Janus chinasi (JAK) non è raccomandata.

Nell’artrite reumatoide, i dati relativi all’uso di baricitinib con potenti medicinali immunosoppressori (ad esempio azatioprina, tacrolimus, ciclosporina) sono limitati e deve essere usata cautela quando si utilizzano tali associazioni (vedere paragrafo 4.5).

Nella dermatite atopica, l’associazione con ciclosporina o altri potenti immunosoppressori non è stata studiata e non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità

Nell’esperienza successiva alla immissione in commercio, sono stati osservati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di baricitinib. Nel caso in cui si verifichi qualunque grave reazione allergica o anafilattica, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Diverticolite

Nel corso di sperimentazioni cliniche e dall’esperienza successiva alla immissione in commercio sono stati segnalati casi di diverticolite e di perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.8). Baricitinib deve essere usato con attenzione nei pazienti affetti da malattia diverticolare e in particolare nei pazienti trattati cronicamente con medicinali concomitanti associati a un aumento del rischio di diverticolite: farmaci antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi e oppioidi. I pazienti che

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presentano segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere valutati tempestivamente per una diagnosi precoce di diverticolite o perforazione gastrointestinale.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè “essenzialmente senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacodinamiche

Medicinali immunosoppressori

L’associazione con DMARD biologici, biologici immunomodulanti o con altri JAK inibitori non è stata studiata. Nell’artrite reumatoide, l’uso di baricitinib con potenti medicinali immunosoppressori quali azatioprina, tacrolimus o ciclosporina è stata limitata negli studi clinici, e il rischio di un effetto immunosoppressivo aggiuntivo non può essere escluso. Nella dermatite atopica, l’associazione con ciclosporina o altri potenti immunosoppressori non è stata studiata e non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Possibilità per altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di baricitinib

Trasportatori

In vitro , baricitinib è un substrato per il trasportatore anionico organico (OAT)3, la glicoproteina P (Pgp), la proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP) e la proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)2-K. In uno studio di farmacologia clinica, il dosaggio di probenecid (un inibitore OAT3 con un forte potenziale di inibizione) ha determinato un aumento di circa 2 volte la AUC(0-∞) con nessun cambiamento nella tmax o nella Cmax di baricitinib. Di conseguenza, la dose raccomandata nei pazienti che assumono inibitori OAT3 con un forte potenziale di inibizione, come probenecid, è 2 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). Non è stato effettuato nessuno studio di farmacologia clinica con inibitori OAT3 con minore potenziale di inibizione. Il profarmaco leflunomide converte rapidamente a teriflunomide, che è un debole inibitore OAT3, e quindi può determinare un aumento dell'esposizione a baricitinib. Dal momento che non sono stati condotti studi di interazione dedicati, deve essere usata cautela quando leflunomide o teriflunomide sono somministrati in associazione con baricitinib. L'uso concomitante degli inibitori OAT3, ibuprofene e diclofenac, può determinare un aumento dell’esposizione a baricitinib, tuttavia il loro potenziale di inibizione di OAT3 è inferiore rispetto a probenecid e pertanto non è attesa un’interazione clinicamente rilevante. La co-somministrazione di baricitinib con ciclosporina (inibitore della Pgp/BCRP) o con metotrexato (substrato per alcuni trasportatori, tra cui OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3, e MRP4) non ha comportato effetti clinicamente significativi sull'esposizione a baricitinib.

Enzimi del citocromo P450

In vitro , baricitinib è un substrato per l’enzima del citocromo P450 (CYP)3A4 anche se meno del 10 % della dose viene metabolizzata tramite ossidazione. In studi di farmacologia clinica, la co-somministrazione di baricitinib con ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A) non ha determinato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di baricitinib. La co-somministrazione di baricitinib con fluconazolo (moderato inibitore del CYP3A/CYP2C19­/CYP2C9) o con rifampicina (forte induttore del CYP3A) non ha determinato variazioni clinicamente significative dell'esposizione a baricitinib.

Agenti modificanti il pH gastrico

L’aumento del pH gastrico con omeprazolo non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull'esposizione a baricitinib.

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Possibilità per baricitinib di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali

Trasportatori

In vitro , baricitinib non è un inibitore di OAT1, OAT2, OAT3, il trasportatore cationico organico (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti. Baricitinib può essere un inibitore di OCT1 clinicamente rilevante, tuttavia attualmente non sono disponibili substrati OCT1 selettivi noti per i quali potrebbero essere previste interazioni clinicamente significative. Negli studi di farmacologia clinica non ci sono stati effetti clinicamente significativi sull’esposizione quando baricitinib è stato somministrato in associazione con digossina (Pgp substrato) o con metotrexato (substrato per alcuni trasportatori).

Enzimi del citocromo P450

In studi di farmacologia clinica, la co-somministrazione di baricitinib con i substrati dell’enzima CYP3A simvastatina, etinilestradiolo o levonorgestrel non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di questi medicinali.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

La via di segnalazione JAK/STAT ha dimostrato di essere coinvolta nell’adesione cellula-cellula e polarità cellulare che possono influenzare lo sviluppo embrionale precoce. Non ci sono dati adeguati sull’uso di baricitinib nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Baricitinib si è dimostrato teratogeno nei ratti e nei conigli. Gli studi sugli animali indicano che baricitinib può avere un effetto avverso sullo sviluppo delle ossa in utero a dosi più alte.

Baricitinib è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo il trattamento. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con baricitinib, i genitori devono essere informati del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se baricitinib/me­taboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinami­ci/tossicologi­ci disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di baricitinib nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti e baricitinib non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Deve essere deciso se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi sugli animali indicano che il trattamento con baricitinib ha la potenzialità di ridurre la fertilità femminile durante il trattamento, ma non è stato osservato alcun effetto sulla spermatogenesi maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Baricitinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente riportate con baricitinib sono l’aumento del colesterolo LDL (25,1%), le infezioni del tratto respiratorio superiore (16,7%) cefalea (4,9%), herpes simplex (3,7%) e infezioni del tratto urinario (2,7%). Polmoniti gravi ed herpes zoster grave si sono verificate raramente in pazienti con artrite reumatoide.

Tabella delle reazioni avverse

Frequenza stimata: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto rara (< 1/10 000). Le frequenze nella Tabella 2 sono basate sui dati integrati dagli studi clinici e/o postmarketing per entrambe le indicazioni, artrite reumatoide e dermatite atopica, a meno che diversamente indicato; eventuali differenze nella frequenza osservate in una sola indicazione sono riportate nelle note sotto la tabella.

a Include cambiamenti rilevati durante il monitoraggio di laboratorio (vedere testo sotto).

b La frequenza di herpes zoster è basata sugli studi clinici sull’artrite reumatoide.

cNegli studi clinici sull’artrite reumatoide, la frequenza di acne e creatinfosfochinasi aumentata >5 x ULN è stata non comune.

d Negli studi clinici sulla dermatite atopica, la frequenza di infezione polmonare, piastrinosi > 600 × 109 cells/L, nausea e ALT ≥ 3 x ULN era non comune.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Patologie gastrointestinali

Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, nei pazienti mai trattati, durante 52 settimane, la frequenza della nausea è stata superiore nella terapia di associazione metotrexato e baricitinib (9,3 %) rispetto al solo metotrexato (6,2 %) o al solo baricitinib (4,4 %). Nei dati integrati dagli studi clinici sull’artrite reumatoide e sulla dermatite atopica, la nausea è stata più frequente durante le prime 2 settimane di trattamento.

I casi di dolore addominale sono stati solitamente lievi, transitori, non associati ad infezione o patologie infiammatorie gastrointestinali, e non hanno determinato l’interruzione del trattamento.

Infezioni

Nei dati integrati dagli studi clinici sull’artrite reumatoide e la dermatite atopica, la maggior parte delle infezioni è stata di gravità da lieve a moderata. La frequenza dell’herpes zoster è stata comune nell’artrite reumatoide e molto rara nella dermatite atopica. Negli studi clinici sulla dermatite atopica, si sono verificate meno infezioni cutanee che hanno richiesto terapia antibiotica con baricitinib rispetto a placebo. L’incidenza delle infezioni gravi con baricitinib è stata simile a quella con placebo. L’incidenza di infezioni gravi è rimasta stabile durante l’esposizione a lungo termine. Il tasso di incidenza complessiva di infezioni gravi nel programma degli studi clinici è stata 3,2 per 100 pazienti annui nell’artrite reumatoide e 2,1 nella dermatite atopica. Infezione polmonare grave e herpes zoster grave si sono verificati raramente nei pazienti con artrite reumatoide.

Aumento delle transaminasi epatiche

Aumenti dose-dipendenti dell’attività delle ALT e AST sono stati riportati negli studi che si estendevano oltre 16 settimane. L’innalzamento nell’AST/ALT medio è rimasto stabile nel tempo. Nella maggior parte dei casi l’innalzamento delle transaminasi epatiche ≥ 3 x ULN è stato asintomatico e transitorio.

Nei pazienti con artrite reumatoide, la combinazione di baricitinib con medicinali potenzialmente epatotossici, come metrotessato, ha determinato una frequenza aumentata di questi innalzamenti.

Aumenti dei lipidi

Nei dati integrati provenienti dagli studi clinici sull’artrite reumatoide e sulla dermatite atopica, il trattamento con baricitinib era associato con aumenti dose-dipendenti dei parametri lipidici, compresi il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Non c’è stata variazione del rapporto LDL/HDL. Gli aumenti sono stati osservati a 12 settimane e in seguito sono rimasti stabili ad un valore superiore al basale, incluso lo studio di estensione a lungo termine sull’artrite reumatoide. Nei pazienti con dermatite atopica il colesterolo totale ed LDL sono aumentati fino alla settimana 52. Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, il trattamento con baricitinib è stato associato ad aumenti dose dipendenti dei trigliceridi. Non c’è stato un aumento nei livelli di trigliceridi negli studi clinici sulla dermatite atopica.

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Gli aumenti del colesterolo LDL si riducono ai livelli pre-trattamento in risposta alla terapia con statine.

Creatinfosfochi­nasi (CPK)

Il trattamento con baricitinib è stato associato con aumenti dose dipendenti dei valori di CPK. L’aumento dei valori medi di CPK è stato osservato alla 4 settimana ed è rimasto successivamente stabile a livelli più alti rispetto al basale. Per tutte le indicazioni, la maggior parte dei casi di aumento di CPK ≥ 5 x ULN è stata transitoria e non ha richiesto interruzione del trattamento.

Negli studi clinici non si sono verificati casi confermati di rabdomiolisi.

Neutropenia

La conta media dei neutrofili è diminuita a 4 settimane e nel corso del tempo è rimasta stabile ad un valore più basso rispetto al basale. Non c’è stata una chiara correlazione fra neutropenia e il verificarsi di infezioni gravi. Tuttavia, negli studi clinici, il trattamento è stato interrotto in risposta ad una ANC < 1 × 109 cellule/L. I

Trombocitosi

Aumenti nella conta media delle piastrine sono stati osservati e sono rimasti stabili nel tempo ad un valore superiore a quello basale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Singole dosi fino a 40 mg e dosi multiple fino a 20 mg al giorno per 10 giorni sono state somministrate negli studi clinici in assenza di una tossicità dose-limitante. Non sono state identificate tossicità specifiche. I dati di farmacocinetica di una singola dose di 40 mg in volontari sani indicano che più del 90% della dose somministrata si prevede che venga eliminata entro 24 ore. In caso di sovradosaggio, si raccomanda che il paziente sia monitorato per segni e sintomi di reazioni avverse. Pazienti che sviluppano reazioni avverse devono ricevere un trattamento appropriato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosopressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA37

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Meccanismo d’azione

Baricitinib è un inibitore selettivo e reversibile di Janus chinasi (JAK)1 e JAK2. Nei saggi enzimatici isolati, baricitinib ha inibito le attività di JAK1, JAK2, tirosina chinasi 2 e JAK3 con valori di IC50 di 5,9, 5,7, 53 e > 400 nM, rispettivamente.

I Janus chinasi (JAK) sono enzimi che trasducono segnali intracellulari dai recettori sulla superficie cellulare per una serie di citochine e di fattori di crescita coinvolti nella ematopoiesi, nell’infiammazione e nella funzione immunitaria. All'interno del percorso di segnalazione intracellulare, i JAK fosforilano ed attivano trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione (STAT), che inducono l'espressione del gene all'interno della cellula. Baricitinib modula queste vie di segnalazione inibendo parzialmente l’attività enzimatica di JAK1 e JAK2, riducendo in tal modo la fosforilazione e l'attivazione degli STAT.

Effetti farmacodinamici

Inibizione di IL-6 indotta dalla fosforilazione di STAT3

La somministrazione di baricitinib ha determinato una inibizione dose-dipendente di IL-6 indotta dalla fosforilazione di STAT3 nel sangue intero di soggetti sani, con massima inibizione osservata 2 ore dopo la somministrazione e tornata prossima ai valori basali entro 24 ore.

Immunoglobuline

Dopo l'inizio del trattamento i valori sierici medi delle IgG, IgM e IgA sono diminuiti entro 12 settimane, e sono rimasti stabili ad un valore inferiore rispetto al basale per almeno 104 settimane. Per la maggior parte dei pazienti, le variazioni nelle immunoglobuline si sono verificate entro il normale range di riferimento.

Linfociti

Dopo l'inizio del trattamento la media della conta assoluta dei linfociti è aumentata entro la prima settimana, è tornata al valore basale entro 24 settimane, e poi è rimasta stabile per almeno 104 settimane. Per la maggior parte dei pazienti, le variazioni nella conta dei linfociti si sono verificate entro il normale range di riferimento.

Proteina C-reattiva

Nei pazienti con artrite reumatoide, diminuzioni sieriche della proteina C-reattiva (PCR) sono state osservate fin dalla prima settimana dopo l'inizio del trattamento e sono state mantenute durante la somministrazione.

Creatinina

Negli studi clinici baricitinib ha indotto un aumento medio dei livelli sierici di creatinina di 3,8 micromol/L dopo due settimane di trattamento, che in seguito è rimasto stabile. Questo può essere dovuto all'inibizione della secrezione di creatinina da parte di baricitinib nei tubuli renali. Di conseguenza, le valutazioni del tasso di filtrazione glomerulare basate sui valori della creatinina sierica possono essere leggermente ridotte, in assenza di una effettiva perdita della funzione renale o del verificarsi di reazioni avverse renali. Nella dermatite atopica, baricitinib è statoassociato ad una diminuzione della cistatina C (usata anche per stimare il grado di filtrazione glomerulare) di 0,1 mg/L alla settimana 4, senza ulteriori diminuzioni notate fino alla settimana 16.

Modelli di cute in vitro

In un modello di pelle umana in vitro trattato con citochine pro-infiammatorie (come IL-4, IL-13, IL-31), baricitinib ha ridotto l’espressione di pSTAT3 nei cheratinociti epidermici e ha aumentato l’espressione di filaggrina, una proteina che gioca un ruolo nella funzione della barriera cutanea e nella patogenesi della dermatite atopica.

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Studio su vaccini

L’influenza di baricitinib sulla risposta umorale a vaccini non-vivi è stata valutata in 106 pazienti con artrite reumatoide in trattamento stabile con baricitinib 2 o 4 mg, che hanno ricevuto un vaccino inattivato antipneumococcico o antitetanico. La maggioranza di questi pazienti (n = 94) erano co-trattati con metotrexato. Per la popolazione totale, la risposta immunitaria IgG per la vaccinazione antipneumococcica è risultata soddisfacente nel 68 % dei pazienti (95 % CI: 58,4 %, 76,2 %). Nel 43,1 % dei pazienti (95 % CI: 34 %, 52,8 %), è stata raggiunta una risposta immunitaria IgG soddisfacente alla vaccinazione antitetanica.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

L'efficacia e la sicurezza di baricitinib una volta al giorno sono state valutate in 4 studi multicentrici di fase III, randomizzati, in doppio cieco, effettuati in pazienti adulti con artrite reumatoide attiva da moderata a severa diagnosticata secondo i criteri ACR/EULAR 2010 (Tabella 3). Al basale era richiesta la presenza di almeno 6 articolazioni dolenti e 6 articolazioni tumefatte. Tutti i pazienti che hanno completato questi studi potevano essere arruolati nello studio di estensione a lungo termine della durata massima di 4anni di trattamento continuato.

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Tabella 3. Sintesi dello studio clinico

Abbreviazioni: QD = Una volta al giorno; Q2W = Una volta ogni 2 settimane; SC = Via sottocutanea; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = Indice semplificato di attività della malattia; HAQ-DI = Indice del questionario di disabilità per la valutazione della salute; mTSS = Punteggio Totale Sharp modificato

1 Pazienti che avevano ricevuto meno di 3 dosi di metotrexato (MTX); naïve agli altri DMARD convenzionali o biologici

2 Pazienti che avevano una risposta inadeguata al metotrexato (+/- altri DMARD); naïve ai biologici

3 Pazienti che avevano una risposta inadeguata o erano stati intolleranti a ≥ 1 cDMARD); naïve ai biologici

4 Pazienti che avevano una risposta inadeguata o erano stati intolleranti a ≥ 1 bDMARD); includendo almeno un inibitore TNF

5 I più comuni cDMARD in associazione hanno incluso metotrexato, idrossiclorochina, leflunomide e sulfasalazina

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Risposta clinica

In tutti gli studi, i pazienti trattati con baricitinib 4 mg una volta al giorno avevano statisticamente una risposta ACR20, ACR50 e ACR70 a 12 settimane significativamente più alta rispetto al placebo, MTX o adalimumab (Tabella 4). Il tempo di insorgenza dell’efficacia è stata rapida attraverso le differenti misurazioni con risposte significativamente maggiori osservate fin dalla settimana 1. Sono stati osservati tassi di risposta durevole e continuata, con risposte ACR20/50/70 mantenute per almeno 2 anni includendo lo studio di estensione a lungo termine.

Il trattamento con baricitinib 4 mg, da solo o in associazione con cDMARD, ha determinato miglioramenti significativi in tutti i singoli componenti ACR, tra cui il numero delle articolazioni dolenti e tumefatte, le valutazioni globali del paziente e del medico, HAQ-DI, la valutazione del dolore e della PCR, rispetto al placebo, MTX o adalimumab. Nei sottogruppi definiti in base ai tipi di DMARD concomitanti utilizzati in associazione con baricitinib non sono state osservate differenze rilevanti per quanto riguarda efficacia e sicurezza.

Bassa attività di malattia e remissione

Una percentuale maggiore statisticamente significativa di pazienti trattati con baricitinib 4 mg rispetto al placebo o al MTX ha ottenuto la remissione (SDAI ≤ 3,3 e CDAI ≤ 2,8) o bassa attività di patologia o remissione (DAS28-ESR or DAS28-hsCRP ≤ 3.2 e DAS28-ESR o DAS28-hsCRP < 2,6), alle settimane 12 e 24 (Tabella 4).

Le percentuali maggiori di remissione rispetto al placebo sono state osservate fin dalla settimana 4. La remissione e le basse percentuali di attività di malattia sono state mantenute per almeno 2 anni.

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Tabella 4: Risposta, remissione e funzione fisica

Nota: Percentuali di pazienti responder ad ogni momento sulla base di quelli inizialmente randomizzati al trattamento (N). I pazienti che hanno interrotto o che hanno ricevuto una terapia di salvataggio sono stati considerati successivamente come non-responder.

Abbreviazioni: ADA = adalimumab; BARI =

baricitinib; MTX = metotrexato; = ; PBO = Placebo

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX per lo studio RA-BEGIN)

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs. adalimumab

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Risposta radiografica

L'effetto di baricitinib sulla progressione del danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente negli studi RA-BEGIN, RA-BEAM e RA-BUILD e stabilito utilizzando l’indice totale di Sharp modificato (mTSS) ed i suoi componenti, l’indice di erosione e di riduzione della rima articolare.

Il trattamento con baricitinib 4 mg ha determinato un'inibizione statisticamente significativa della progressione del danno articolare strutturale (Tabella 5). Le analisi dell’indice di erosione e di riduzione della rima articolare sono state coerenti con i punteggi complessivi. La percentuale di pazienti senza progressione radiografica (variazione del mTSS ≤ 0) è stata significativamente più alta con baricitinib 4 mg rispetto al placebo alle settimane 24 e 52.

Tabella 5. Alterazioni radiografiche

Abbreviazioni: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotrexato; ; PBO = Placebo a Dati con placebo alla settimana 52 ottenuti usando una estrapolazione lineare b Assenza di progressione definita come una variazione del mTSS ≤ 0.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX per lo studio RA-BEGIN)

Risposta relativa alla funzione fisica e risultati correlati alla salute

Il trattamento con baricitinib 4 mg, da solo o in associazione con cDMARD, ha determinato un significativo miglioramento della funzione fisica (HAQ-DI) e del dolore (scala analogica visiva 0–100) rispetto a tutti i comparatori (placebo, MTX, adalimumab) I miglioramenti sono stati osservati fin dalla Settimana 1 e, negli studi RA-BEGIN e RA-BEAM, sono stati mantenuti fino a 52 settimane.

Negli studi RA-BEAM e RA-BUILD, il trattamento con baricitinib 4 mg ha determinato un miglioramento significativo della durata media e della severità della rigidità articolare mattutina rispetto al placebo o adalimumab valutato utilizzando le agende elettroniche giornaliere dei pazienti.

In tutti gli studi, i pazienti trattati con baricitinib hanno riportato miglioramenti nella qualità di vita riportata dal paziente, come risulta dal punteggio della componente fisica del Short Form (36) Health Survey (SF-36) e, nella fatica, come risulta dal punteggio sulla valutazione funzionale del Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F).

Baricitinib 4 mg vs. 2 mg

Differenze di efficacia tra le dosi di 4 mg e 2 mg sono state più importanti nella popolazione bDMARD-IR (RA-BEACON), in cui miglioramenti statisticamente significativi nei componenti ACR del numero delle articolazioni tumefatte, numero delle articolazioni dolenti e VES sono stati osservati per baricitinib 4 mg rispetto al placebo alla settimana 24, ma non per baricitinib 2 mg rispetto al placebo. Inoltre, per entrambi gli studi RA-BEACON e RA-BUILD, la comparsa di efficacia è risultata più veloce e la dimensione dell'effetto è stata generalmente maggiore per i gruppi trattati con la dose di 4 mg rispetto a quelli trattati con la dose di 2 mg.

In uno studio di estensione a lungo termine, i pazienti provenienti dagli studi RA-BEAM, RA-BUILD e RA-BEACON che hanno ottenuto una costante bassa attività di malattia o una remissione

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(CDAI ≤ 10) dopo almeno 15 mesi di trattamento con baricitinib 4 mg una volta al giorno sono stati ri-randomizzati 1:1 in doppio cieco continuando con 4 mg una volta al giorno o riducendo la dose a 2 mg una volta al giorno. In base al punteggio CDAI, la maggior parte dei pazienti ha mantenuto una bassa attività di malattia o una remissione:

La maggior parte dei pazienti che dopo la riduzione della dose hanno perso il loro stato di bassa attività di malattia o di remissione poteva recuperare il controllo della malattia dopo aver riportato la dose a 4 mg.

Dermatite atopica

L’efficacia e la sicurezza di baricitinib in monoterapia o in combinazione con corticosteroidi topici (CST) sono state valutate in tre studi di Fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di 16 settimane (BREEZE-AD1, -AD2 e -AD7). Gli studi hanno incluso 1 568 pazienti con dermatite atopica da moderata a severa definita secondo l’Investigator Global Assessment (IGA) con un punteggio ≥ 3, un punteggio EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 e un coinvolgimento della superficie corporea (BSA) ≥ 10%. I pazienti eleggibili avevano un’età superiore a 18 anni e avevano avuto una risposta non adeguata o erano intolleranti al trattamento topico. Ai pazienti era permesso ricevere un trattamento di salvataggio (che includeva terapia topica o sistemica), qualora considerati non-responder. Nello studio BREEZE-AD7, al basale, tutti i pazienti erano in terapia concomitante con corticosteroidi topici e ai pazienti era permesso usare inibitori topici della calcineurina. Tutti i pazienti che hanno completato questi studi erano eleggibili per l’arruolamento in uno studio a lungo termine (BREEZE AD-3) per continuare il trattamento fino a 2 anni.

Lo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, BREEZE AD-4 ha valutato l’efficacia di baricitinib in combinazione con corticosteroidi topici, per 52 settimane in 463 pazienti con dermatite atopica da moderata a severa che avessero fallito o presentassero intolleranza o controindicazioni al trattamento con ciclosporina orale.

Caratteristiche basali

Negli studi di fase III, controllati con placebo (BREEZE-AD1, -AD2. -AD7 ed -AD4), per tutti i gruppi di trattamento, il 37% erano donne, 64% erano caucasici, 31% erano asiatici, lo 0,6% erano neri e l’età media era 35,6 anni. In questi studi, dal 42% al 51% di pazienti aveva un IGA al basale di 4 (dermatite atopica severa) e dal 54% al 79% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento sistemico per la dermatite atopica. Il punteggio medio dell’EASI al basale variava da 29,6 a 33,5, la media settimanale al basale secondo la Scala Numerica del Prurito (NRS) aveva un punteggio che variava da 6,5 a 7,1, la media basale del Dermatology Life Quality Index (DLQI) variava da 13,6 a 14,9 e la media basale del punteggio totale dell’Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) variava da 10,9 a 12,1.

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Risposta clinica

Studi in monoterapia di 16 settimane (BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2) e in combinazione con CST (BREEZE-AD7)

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a baricitinib 4 mg ha raggiunto una risposta IGA 0 o 1 (outcome primario), EASI75, o un miglioramento di ≥ 4 punti del prurito valutato con la NRS rispetto a placebo alla settimana 16 (Tabella 6). La figura 1 mostra la variazione percentuale media dell’EASI dal basale fino alla settimana 16.

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a baricitinib 4 mg ha raggiunto un miglioramento del prurito di ≥ 4-punti valutato con la scala NRS rispetto al placebo (entro la prima settimana di trattamento per BREEZE-AD1 e AD2 e già dalla settimana 2 per BREEZE-AD7; p < 0,002).

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, genere, razza, severità della patologia e precedenti trattamenti, inclusi gli immunosopressori) sono stati consistenti con i risultati nella popolazione complessiva dello studio.

Tabella 6. Efficacia di baricitinib alla settimana 16 (FASa)

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

*statisticamente significativo vs placebo senza aggiustamento per molteplicità, **statisticamente

significativo vs placebo con aggiustamento per molteplicità.

a Il set completo dell’analisi (FAS) include tutti i pazienti randomizzati.

b Il soggetto responder è stato definito come un paziente con IGA 0 o 1 (“clear” o “almost clear”) con una riduzione ≥ 2 punti su una scala IGA 0–4.

c Imputazione Non-Responder: i pazienti che hanno ricevuto un trattamento “di salvataggio" o con dati mancanti sono stati considerati come non-responder.

d Risultati mostrati nel sottogruppo di pazienti eleggibili per la valutazione (pazienti con NRS prurito

≥ 4 al basale).

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BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

*statisticamente significativo vs placebo senza aggiustamento per molteplicità, **statisticamente significativo vs placebo con aggiustamento per molteplicità.

a Il set completo dell’analisi (FAS) include tutti i pazienti randomizzati.

b I risultati riportati sono il cambiamento medio dei LS rispetto al basale (SE). I dati raccolti dopo la “terapia di salvataggio” o dopo sospensione permanente del medicinale sono stati considerati dati mancanti. LS medi provengono dall’analisi con modello misto per misure ripetute (MMRM) c ADSS punto 2: numero di notti insonni a causa del prurito

d Imputazione Non-Responder: i pazienti che hanno ricevuto “terapia di salvataggio” o con dati mancanti sono stati considerati non responders. Risultati riportati nel sottogruppo di pazienti eleggibili per la valutazione (pazienti con ADSS punto 2 ≥ 2 al basale).

Risposta clinica in pazienti che hanno utilizzato o che hanno una controindicazione al trattamento con la ciclosporina (studio BREEZE-AD4)

Sono stati arruolati un totale di 463 pazienti che avevano fallito (n = 173) o avevano un’intolleranza (n = 75), o controindicazioni (n = 126) alla ciclosporina orale. L’endpoint primario era rappresentato dalla proporzione di pazienti che raggiungevano EASI-75 alla settimana 16. L’endpoint primario e alcuni dei più importanti endpoint secondari alla settimana 16 sono riassunti nella tabella 8.

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Tabella 8: Efficacia di baricitinib in combinazione con CSTa alla settimana 16 nello studio

BREEZE-AD4 (FAS)b

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

*statisticamente significativo vs placebo senza aggiustamento per molteplicità, **statisticamente

significativo vs placebo con aggiustamento per molteplicità.

a Tutti i pazienti erano in terapia concomitante con corticosteroidi topici e l’uso degli inibitori topici della calcineurina era consentito.

bIl set completo dell’analisi (FAS) include tutti i pazienti randomizzati.

c Imputazione Non-Responder: i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi “terapia di salvataggio” o con dati mancanti erano considerati non responder.

d I dati raccolti dopo “terapia di salvataggio” o dopo sospensione permanente del medicinale sono stati considerati dati mancanti. LS medi provengono dall’analisi con modello misto per misure ripetute (MMRM)

e È stato definito responder un paziente con IGA 0 o 1 (“clear” o “almost clear”) con riduzione

≥ 2 punti sulla scala IGA 0–4.

f Risultati mostrati in un sottogruppo di pazienti eleggibili per la valutazione (pazienti con prurito NRS ≥ 4 al basale).

Popolazione pediatrica

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con baricitinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nell'artrite cronica idiopatica e dermatite atopica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale di baricitinib, è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica proporzionale alla dose nel range di dosaggio terapeutico. La farmacocinetica di baricitinib è lineare rispetto al tempo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, baricitinib viene rapidamente assorbito con un valore tmax mediano di circa 1 ora (range 0,5 – 3,0 ore) ed una biodisponibilità assoluta di circa il 79% (CV = 3,94%).

L’assunzione di cibo ha portato ad una diminuzione dell’esposizione fino al 14%, ad una diminuzione della Cmax fino al 18% e ad un ritardo della tmax di 0,5 ore. La somministrazione con il cibo non è stata associata ad un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione.

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Distribuzione

Dopo somministrazione per infusione endovenosa il volume medio di distribuzione era 76 L, indicando una distribuzione di baricitinib nei tessuti. Baricitinib è legato per circa il 50% alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Il metabolismo di baricitinib è mediato dal citocromo CYP3A4, con meno del 10% della dose sottoposto a biotrasformazione. Nel plasma non sono stati quantificati metaboliti. In uno studio di farmacologia clinica, baricitinib è stato eliminato prevalentemente come sostanza attiva invariata nelle urine (69%) e nelle feci (15%) e sono stati identificati solo 4 metaboliti ossidativi secondari (3 nelle urine; 1 nelle feci) rappresentando circa il 5% e l’1% della dose, rispettivamente. In vitro , baricitinib è un substrato di CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP e MATE2-K, e può essere un inibitore clinicamente rilevante del trasportatore OCT1 (vedere paragrafo 4.5). Baricitinib non è un inibitore dei trasportatori OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Eliminazione

L'eliminazione renale è il principale meccanismo per la clearance di baricitinib, attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione attiva attraverso OAT3, Pgp, BCRP e MATE2-K. In uno studio di farmacologia clinica, circa il 75% della dose somministrata era eliminata nelle urine, mentre circa il 20% della dose era eliminata nelle feci.

La clearance media apparente (CL/F) e l'emivita in pazienti con artrite reumatoide era di 9,42 L/ora (CV = 34,3%) e di 12,5 ore (CV = 27,4%), rispettivamente. La Cmax e l’AUC allo stato stazionario sono 1,4 e 2,0 volte superiori, rispettivamente, nei soggetti con artrite reumatoide rispetto ai soggetti sani.

La clearance media apparente (CL/F) e l’emivita nei pazienti con dermatite atopica era di 11,2 L/ora (CV = 33,0%) e 12.9 ore (CV = 36,0%) rispettivamente. La Cmax e l’AUC allo stato stazionario nei pazienti con dermatite atopica sono 0,8 volte rispetto a quelli con artrite reumatoide.

Compromissione renale

È stato osservato che la funzione renale influenza in modo significativo l'esposizione a baricitinib. I rapporti medi della AUC in pazienti con compromissione renale lieve e moderata rispetto ai pazienti con funzione renale normale sono 1,41 (90% CI: 1,15 – 1,74) e 2,22 (90% CI: 1,81 – 2,73), rispettivamente. I rapporti medi della Cmax nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata rispetto ai pazienti con funzione renale normale sono 1,16 (90% CI: 0,92 – 1,45) e 1,46 (90% CI: 1,17 – 1,83), rispettivamente. Vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni sulla dose.

Compromissione epatica

Non c'è stato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di baricitinib in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L'uso di baricitinib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa.

Pazienti anziani

Un’età ≥ 65 anni o ≥ 75 anni non ha alcun effetto sull'esposizione a baricitinib (Cmax e AUC).

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Popolazione pediatrica

La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di baricitinib non sono ancora state stabilite in una popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2).

Altri fattori intrinseci

Peso corporeo, sesso, razza ed origine etnica non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di baricitinib. Gli effetti medi dei fattori intrinseci sui parametri farmacocinetici (AUC e Cmax) sono compresi generalmente entro la variabilità farmacocinetica di baricitinib interindividuale. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base a questi fattori del paziente.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Diminuzioni dei linfociti, eosinofili e basofili, così come una deplezione linfoide negli organi/tessuti del sistema immunitario sono stati osservati nei topi, ratti e cani. Infezioni opportunistiche correlate alla demodicosi (rogna rossa) sono state osservate nei cani a livelli di esposizione circa 7 volte l'esposizione u­mana.

Diminuzioni dei parametri dei globuli rossi sono stati osservati nei topi, ratti e cani a livelli di esposizione variabili da 6 a 36 volte l'esposizione umana. La degenerazione dell’accrescimento del piatto sternale è stata osservata in alcuni cani, con una bassa incidenza e anche in animali di controllo, ma con una relazione dose-effetto riguardo la gravità. Attualmente non è noto se questo sia clinicamente rilevante.

In studi di tossicologia riproduttiva effettuati su ratti e conigli, baricitinib ha dimostrato di ridurre la crescita/il peso del feto e di produrre malformazioni scheletriche (ad esposizioni di circa 10 e 39 volte l'esposizione umana, rispettivamente). In base alla AUC, non sono stati osservati effetti avversi nel feto ad esposizioni 2 volte l'esposizione u­mana.

In uno studio combinato sulla fertilità maschile/femminile nel ratto, baricitinib ha determinato una riduzione complessiva delle prestazioni di accoppiamento (diminuiti gli indici di fertilità e di concepimento). In ratti femmina ci sono state riduzioni del numero dei corpi lutei e dei siti di impianto, aumenti delle perdite di pre-impianti, e/o effetti avversi sulla sopravvivenza intrauterina degli embrioni. Poiché non ci sono stati effetti sulla spermatogenesi (valutati mediante istopatologia) o su cellule seminali/sperma nei ratti maschi, la riduzione complessiva delle prestazioni di accoppiamento è stata, probabilmente, il risultato di questi effetti femminili.

Baricitinib è stato rilevato nel latte di ratti in allattamento. In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale, le riduzioni del peso dei cuccioli ed una ridotta sopravvivenza post-natale sono state osservate ad esposizioni di 4 e 21 volte, rispettivamente, l'esposizione u­mana.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

cellulosa microcristallina croscarmellosa sodica magnesio stearato mannitolo

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Film di rivestimento

ferro ossido rosso (E172)

lecitina (di soia) (E322)

macrogol

polivinile alcool

talco

titanio diossido (E171)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister di alluminio-policlorotriflu­oroetilene/po­lietilene/poli­vinilcloruro in confezioni da 14, 28, 35, 56, 84 o 98 compresse rivestite con film.

Blister divisibile per dose unitaria di alluminio-poliammide orientato/allu­minio/polivinil­cloruro in confezioni da 28 × 1 o 84 × 1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Olumiant 2 mg compresse rivestite con film

EU/1/16/1170/001

EU/1/16/1170/002

EU/1/16/1170/003

EU/1/16/1170/004

EU/1/16/1170/005

EU/1/16/1170/006

EU/1/16/1170/007

EU/1/16/1170/008

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Olumiant 4 mg copresse rivestite con film

EU/1/16/1170/009

EU/1/16/1170/010

EU/1/16/1170/011

EU/1/16/1170/012

EU/1/16/1170/013

EU/1/16/1170/014

EU/1/16/1170/015

EU/1/16/1170/016

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13 Febbraio 2017

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

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Documento reso disponibile da AIFA il 04/12/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Lilly S.A.

Avda. de la Industria, 30

Alcobendas

28108 Madrid

SPAGNA

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all'immissione in commercio e ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato: