NYVEPRIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Nyvepria 6 mg soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni siringa preriempita contiene 6 mg di pegfilgrastim* in 0,6 mL di soluzione iniettabile. La concentrazione è di 10 mg/mL considerando solo la porzione proteica.

*Prodotto in cellule di Escherichia coli con tecnologia del DNA ricombinante e successiva coniugazione con polietilengli­cole (PEG).

La concentrazione è di 20 mg/mL se si include la porzione di molecola con PEG.

La potenza di questo medicinale non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata o non pegilata appartenente alla stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni siringa preriempita contiene 30 mg di sorbitolo (E420) (vedere paragrafo 4.4).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile).

Soluzione iniettabile limpida, incolore e priva di particelle visibili.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile in pazienti adulti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche).

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia con Nyvepria deve essere iniziata e seguita da medici con esperienza in oncologia e/o ematologia.

Posologia

Si raccomanda una dose di 6 mg di Nyvepria (una singola siringa preriempita) per ciascun ciclo di chemioterapia, somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica.

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Popolazioni speciali

Compromissione renale

In pazienti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale, non sono raccomandate modificazioni della dose.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti, la sicurezza e l’efficacia di pegfilgrastim non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Nyvepria è iniettato per via sottocutanea.

Le iniezioni devono essere effettuate nella coscia, nell’addome o nel braccio.

Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

In pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo, dati clinici limitati suggeriscono un effetto paragonabile di pegfilgrastim rispetto a filgrastim sul tempo di remissione da neutropenia severa (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, gli effetti a lungo termine di pegfilgrastim nella LMA non sono stati stabiliti; pertanto il prodotto deve essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti.

Il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) può, in vitro, favorire la crescita di cellule mieloidi e simili effetti possono essere osservati in vitro in alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l’efficacia di pegfilgrastim non sono state studiate nei pazienti con sindrome mielodisplastica, leucemia mielogena cronica e nei pazienti con LMA secondaria; di conseguenza, non deve essere usato in tali pazienti. Si deve prestare particolare attenzione per distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di LMA.

L’efficacia e la sicurezza della somministrazione di pegfilgrastim in pazienti con LMA de novo di età < 55 anni con alterazione citogenetica t(15;17), non sono state stabilite.

La sicurezza e l’efficacia di pegfilgrastim in pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi non sono state studiate. Questo medicinale non deve essere usato per aumentare le dosi della chemioterapia citotossica oltre quanto previsto dagli schemi posologici.

Eventi avversi polmonari

A seguito della somministrazione di G-CSF, sono state segnalate reazioni avverse polmonari, in particolare polmonite interstiziale,. I pazienti con una storia recente di infiltrati polmonari o infezione polmonare potrebbero essere a più alto rischio (vedere paragrafo 4.8).

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L’insorgenza di sintomi polmonari quali tosse, febbre e dispnea associati a un quadro radiologico di infiltrati polmonari e un deterioramento della funzionalità polmonare, associato a una conta dei neutrofili aumentata, possono costituire i segni iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (acute respiratory distress syndrome, ARDS). In tali circostanze, a discrezione del medico, la terapia con pegfilgrastim deve essere interrotta e deve essere istituito l’idoneo trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Glomerulonefrite

La glomerulonefrite è stata osservata in pazienti che ricevono filgrastim e pegfilgrastim. Generalmente, gli eventi di glomerolunefrite si sono risolti dopo riduzione della dose o sospensione di filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio dell’esame delle urine.

Sindrome da perdita capillare

La sindrome da perdita capillare è stata osservata dopo somministrazione di G-CSF ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità della terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).

Splenomegalia e rottura splenica

A seguito alla somministrazione di pegfilgrastim, sono stati segnalati casi generalmente asintomatici di splenomegalia e casi di rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali, (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, il volume della milza deve essere attentamente monitorato (ad es. mediante esame clinico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano dolore al quadrante superiore sinistro dell’addome o alla spalla.

Trombocitopenia e anemia

Il trattamento con solo pegfilgrastim non preclude la trombocitopenia e l’anemia causate dal mantenimento di dosi piene di chemioterapia mielosoppressiva secondo lo schema previsto. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, da soli o in associazione, noti per causare trombocitopenia severa.

Anemia a cellule falciformi

In pazienti con tratto falcemico o affetti da anemia falciforme, crisi falciformi sono state associate all’uso di pegfilgrastim (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, il medico dovrà usare cautela nel prescrivere pegfilgrastim a pazienti con tratto falcemico o affetti da malattia a cellule falciformi, dovrà monitorare gli opportuni parametri clinici e di laboratorio e dovrà prestare attenzione alla possibile associazione tra questo medicinale e un ingrossamento della milza e una crisi vaso-occlusiva.

Leucocitosi

Conte di leucociti (white blood cell, WBC) pari o superiori a 100×109/L sono state osservate in meno dell’1% dei pazienti trattati con pegfilgrastim. Non sono stati segnalati eventi avversi direttamente attribuibili a tale grado di leucocitosi. Tale incremento nella conta dei globuli bianchi è transitorio, viene tipicamente osservato dopo 24 – 48 ore dalla somministrazione ed è coerente con gli effetti farmacodinamici di questo medicinale. Coerentemente con gli effetti clinici e la possibilità di leucocitosi, deve essere effettuata una conta dei leucociti (WBC), ad intervalli regolari, durante la terapia. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50×109/L dopo il previsto nadir, la somministrazione di questo medicinale deve essere interrotta immediatamente.

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Ipersensibilità

In pazienti trattati con pegfilgrastim sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che si verificano all’inizio o successivamente al trattamento. Interrompere definitivamente il trattamento con pegfilgrastim nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare pegfilgrastim a pazienti con una storia di ipersensibilità a pegfilgrastim o a filgrastim. Se si verifica una reazione allergica grave, deve essere somministrata un’appropriata terapia, seguita da un attento controllo del paziente per diversi giorni.

Sindrome di Stevens-Johnson

Associata al trattamento con pegfilgrastim è stata raramente osservata la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), che può essere pericolosa per la vita o fatale. Se il paziente ha sviluppato la SJS con l’uso di

pegfilgrastim, il trattamento con pegfilgrastim non deve essere mai più utilizzato in tale paziente

(vedere anche paragrafo 4.8).

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, vi è un rischio potenziale di immunogenicità. La probabilità di generare anticorpi contro pegfilgrastim è generalmente bassa. Lo sviluppo di anticorpi leganti è atteso con tutti i biologici; tuttavia, ad oggi, essi non sono stati associati ad attività neutralizzante.

Aortite

In soggetti sani e in pazienti oncologici, è stata segnalata aortite a seguito della somministrazione di G-CSF. Trai sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e marcatori infiammatori aumentati (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l’interruzione di G-CSF (vedere anche il paragrafo 4.8).

Altre avvertenze

Nei pazienti o in donatori sani, la sicurezza e l’efficacia di pegfilgrastim nella mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche non sono state adeguatamente valutate.

L’aumento dell’attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato a referti radiologici ossei transitoriamente positivi. Questo aspetto deve essere considerato nell’interpre­tazione dei dati radiologici.

Nyvepria contiene 30 mg di sorbitolo in ogni siringa preriempita, equivalente a 50 mg/mL. L’effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e dell’assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta devono essere considerati.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 6 mg, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Data la potenziale sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi in rapida divisione, pegfilgrastim deve essere somministrato almeno 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica. Negli studi clinici, la somministrazione di pegfilgrastim 14 giorni prima della chemioterapia si è dimostrata sicura. Nei pazienti, non è stato valutato l’uso di pegfilgrastim in concomitanza con agenti chemioterapici. In modelli animali, si è osservato che la somministrazione contemporanea di pegfilgrastim e 5-fluorouracile (5-FU) o altri antimetaboliti potenzia la mielosoppressione.

Gli studi clinici non hanno indagato in modo specifico le possibili interazioni con altri fattori di

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crescita ematopoietici e con le citochine.

Non è stata studiata in modo specifico la potenziale interazione con il litio, il quale promuove anch’esso il rilascio di neutrofili. Non vi sono evidenze che tale interazione possa essere dannosa.

La sicurezza ed efficacia di pegfilgrastim non sono state valutate in pazienti che ricevevano una chemioterapia associata a mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni o sul metabolismo; gli studi clinici non hanno peraltro evidenziato interazioni di pegfilgrastim con altri medicinali.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di pegfilgrastim in donne in gravidanza non esistono o sono disponibili in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pegfilgrastim non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di pegfilgrastim/me­taboliti nel latte materno. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con pegfilgrastim tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Pegfilgrastim non ha avuto effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità in ratti maschi o femmine alle dosi cumulative settimanali da 6 a 9 volte circa la dose più alta raccomandata nell’uomo (calcolata sulla base della superficie corporea) (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nyvepria non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più di frequente sono state il dolore osseo (molto comune [≥1/10]) e il dolore muscoloscheletrico (comune [≥1/100, <1/10]). Il dolore osseo era generalmente di entità lieve o moderata, transitorio e nella maggior parte dei pazienti era controllabile con i comuni analgesici.

Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità, incluse eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea, eritema, rossore e ipotensione, con la prima somministrazione di pegfilgrastim o con somministrazioni successive (non comuni [≥1/1.000, <1/100]). Reazioni allergiche gravi, inclusa l’anafilassi, possono manifestarsi in pazienti che ricevono pegfilgrastim (non comuni) (vedere paragrafo 4.4).

La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita, se il trattamento viene ritardato, è stata segnalata come non comune (≥1/1.000, <1/100) nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia a seguito della somministrazione di G-CSF; vedere paragrafo 4.4 e paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate” sotto riportato.

La splenomegalia, generalmente asintomatica, è non comune.

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Sono stati segnalati casi non comuni di rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali, a seguito della somministrazione di pegfilgrastim (vedere paragrafo 4.4).

Sono state segnalate reazioni avverse polmonari non comuni comprendenti polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari e fibrosi polmonare. Eccezionalmente, tali casi hanno avuto come conseguenza insufficienza respiratoria o ARDS che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti con tratto falcemico o affetti da malattia a cellule falciformi sono stati segnalati casi isolati di crisi falciformi (non comuni in tali pazienti) (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

I dati nella tabella sottostante descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportapresentati in ordine decrescente di gravità.

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1 Vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate” sotto riportato.

2 Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza successiva all’immissione in commercio, ma non è stata osservata negli studi clinici randomizzati e controllati negli adulti. La classe di frequenza è stata determinata con un calcolo statistico basato su 1.576 pazienti trattati con pegfilgrastim in nove studi clinici randomizzati.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sono stati segnalati casi non comuni di sindrome di Sweet, sebbene in alcuni casi possa avere contribuito la sottostante presenza di neoplasie ematologiche.

Sono stati segnalati eventi non comuni di vasculite cutanea in pazienti trattati con pegfilgrastim. Il meccanismo che causa la vasculite nei pazienti trattati con pegfilgrastim è sconosciuto.

Reazioni in sede di iniezione, comprendenti eritema in sede di iniezione (non comune) così come dolore in sede di iniezione (comune), si sono verificate al momento del trattamento iniziale con pegfilgrastim o dei successivi trattamenti.

Sono stati segnalati casi comuni di leucocitosi (WBC >100 × 109/L) (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti trattati con pegfilgrastim dopo chemioterapia citotossica, aumenti reversibili, di grado lieve o moderato di acido urico e fosfatasi alcalina non accompagnati da sintomi clinici , sono non comuni; aumenti reversibili, di grado lieve o moderato di lattato deidrogenasi, non accompagnati da sintomi clinici, sono non comuni.

Nausea e cefalea sono state osservate molto comunemente nei pazienti che ricevevano chemioterapia.

Casi non comuni, di aumento dei test di funzionalità epatica (LFT) per alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto pegfilgrastim dopo chemioterapia citotossica. Questi aumenti sono transitori e reversibili.

Sono stati segnalati casi comuni di trombocitopenia.

Casi di sindrome da perdita capillare con l’utilizzo di G-CSF, sono stati segnalati nella fase successiva all’immissione in commercio. Questi generalmente si manifestano in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che stanno assumendo più farmaci chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

L’esperienza nei bambini è limitata. È stata osservata una frequenza più alta di reazioni avverse gravi

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nei bambini di età 0–5 anni (92%), rispetto a bambini e adolescenti di età superiore, rispettivamente, compresa tra 6 e11 anni e tra 12 e 21 anni (80% e 67%), e agli adulti. L’evento avverso più comune segnalato è stato il dolore osseo (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’.

4.9 sovradosaggio

Una dose singola di 300 mcg/kg è stata somministrata, per via sottocutanea, ad un numero limitato di volontari sani e in pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, senza gravi reazioni avverse. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli di soggetti che hanno ricevuto dosi più basse di pegfilgrastim.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, fattori stimolanti le colonie; codice ATC: L03AA13

Nyvepria è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: .

G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili dal midollo osseo. Pegfilgrastim è composto da una molecola di G-CSF umano ricombinante (r-metHuG-CSF) legata con legame covalente a una singola molecola di PEG di 20 kd. Pegfilgrastim è una forma di filgrastim a durata prolungata grazie a una ridotta clearance renale. Pegfilgrastim e filgrastim hanno identico meccanismo di azione e provocano un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore, con incrementi trascurabili di monociti e/o linfociti. Analogamente a filgrastim, i neutrofili prodotti in risposta a pegfilgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da valutazioni dell’attività chemiotattica e fagocitica. Come altri fattori di crescita ematopoietici, G-CSF ha mostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane. In vitro, il G-CSF può favorire la crescita di cellule mieloidi, anche maligne e simili effetti possono essere rilevati in vitro su alcune cellule non mieloidi.

In due studi randomizzati, in doppio cieco, registrativi, in pazienti con carcinoma mammario in stadio II-IV ad alto rischio, sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva, comprendente doxorubicina e docetaxel, l’uso di pegfilgrastim come dose singola una volta per ciclo ha ridotto la durata della neutropenia e l’incidenza della neutropenia febbrile in modo analogo a quanto osservato con somministrazioni giornaliere di filgrastim (mediana di 11 giorni di somministrazione). In assenza di supporto con fattori di crescita, è stato osservato che questo schema determina una neutropenia di grado 4 della durata media di 5–7 giorni, con un’incidenza di neutropenia febbrile del 30–40%. In uno studio (n=157) che utilizzava una dose fissa di 6 mg di pegfilgrastim, la durata media della neutropenia di grado 4 per il gruppo pegfilgrastim era di 1,8 giorni, rispetto a 1,6 giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,23 giorni, IC al 95%: –0,15, 0,63). Durante l’intero studio, il tasso di neutropenia febbrile è stato del 13% per i pazienti trattati con pegfilgrastim rispetto a 20% per i pazienti trattati con filgrastim (differenza 7%, IC al 95%: –19%, 5%). In un secondo studio (n=310), che utilizzava una dose adattata al peso (100 mcg/kg), la durata media della neutropenia di grado 4 nel gruppo pegfilgrastim era di 1,7 giorni, rispetto a 1,8 giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,03 giorni, IC al 95%: –0,36, 0,30). Il tasso globale di neutropenia febbrile è stato del 9% per i pazienti trattati con pegfilgrastim e del 18% per i pazienti trattati con filgrastim (differenza 9%, IC al 95%: –16,8%, –1,1%).

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In uno studio, in doppio cieco con controllo placebo in pazienti con cancro della mammella, l’effetto di pegfilgrastim sull’incidenza di neutropenia febbrile è stato valutato dopo somministrazione di un regime chemioterapico associato ad un’incidenza di neutropenia febbrile del 10–20% (docetaxel 100 mg/m2 ogni 3 settimane per 4 cicli). Novecentoventotto pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose singola di pegfilgrastim o placebo circa 24 ore dopo chemioterapia in ogni ciclo (giorno 2). L’incidenza di neutropenia febbrile era inferiore nei pazienti randomizzati a ricevere pegfilgrastim rispetto al placebo (1% versus 17%, p <0,001). L’incidenza di ospedalizzazioni e di uso di antinfettivi EV associati ad una diagnosi clinica di neutropenia febbrile era più bassa nel gruppo pegfilgrastim rispetto al gruppo placebo (1% versus 14 %, p <0,001; e 2% versus 10% p <0,001).

Uno studio di fase II su un campione limitato (n=83), randomizzato, in doppio cieco condotto in pazienti sottoposti a chemioterapia per leucemia mieloide acuta de novo ha messo a confronto pegfilgrastim (dose singola di 6 mg) con filgrastim, somministrati durante la chemioterapia di induzione. Il tempo mediano di remissione dalla neutropenia grave è stato di circa 22 giorni in entrambi i gruppi di trattamento. L’esito a lungo termine non è stato studiato (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio di fase II (n=37) multicentrico, randomizzato, in aperto, in pazienti pediatrici affetti da sarcoma, che hanno ricevuto 100 mcg/kg di pegfilgrastim dopo il primo ciclo di chemioterapia con vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide (VAdriaC/IE), è stata osservata una durata maggiore della neutropenia severa (neutrofili <0,5×109) nei bambini di età compresa tra 0 e 5 anni (8,9 giorni), rispetto ai bambini e agli adolescenti di età superiore, compresa tra 6 e 11 anni e tra 12 e 21 anni (rispettivamente, 6 giorni e 3,7 giorni,), e agli adulti. Inoltre, è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia febbrile nei bambini di età compresa tra 0 e 5 anni (75%). rispetto a bambini e adolescenti di età superiore compresa tra 6 e 11 anni e tra 12 e 21 anni (rispettivamente 70% e 33%), e agli adulti (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Il picco di concentrazione sierica di pegfilgrastim si osserva da 16 a 120 ore dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea e le concentrazioni sieriche di pegfilgrastim si mantengono stabili durante il periodo di neutropenia che segue la chemioterapia mielosoppressiva. L’eliminazione di pegfilgrastim è non lineare rispetto alla dose; la clearance sierica di pegfilgrastim decresce all’aumentare della dose. Pegfilgrastim sembra essere eliminato principalmente attraverso una clearance neutrofilo-mediata, che viene saturata alle dosi più elevate. In accordo con un meccanismo di clearance auto-regolato, la concentrazione sierica di pegfilgrastim declina rapidamente in coincidenza con la risalita dei neutrofili (vedere figura 1).

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Figura 1. Profilo delle mediane delle concentrazioni sieriche di pegfilgrastim e delle conte assolute dei neutrofili (CAN) dopo una singola iniezione di 6 mg in pazienti trattati con chemioterapia

A causa del meccanismo di clearance neutrofilo-mediato, non ci si attende che la compromissione epatica o renale possano influire sulla farmacocinetica di pegfilgrastim. In uno studio a dose singola in aperto (n=31), diversi stadi di compromissione renale, inclusa la nefropatia allo stadio terminale, non hanno modificato la farmacocinetica di pegfilgrastim.

Anziani

I pochi dati disponibili indicano che la farmacocinetica di pegfilgrastim in soggetti anziani (> 65 anni) è simile a quella nell’adulto.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di pegfilgrastim è stata studiata in 37 pazienti pediatrici affetti da sarcoma, che hanno ricevuto 100 mcg/kg di pegfilgrastim dopo il completamento di chemioterapia VAdriaC/IE. Il gruppo di età più giovane (0–5 anni) ha avuto un’esposizione media a pegfilgrastim maggiore (AUC) (± deviazione standard) (47,9 ± 22,5 mcg·hr/mL), rispetto ai bambini e adolescenti di età superiore compresa tra 6 e 11 anni e tra 12 e 21 anni (rispettivamente, 22,0 ± 13,1 mcg·hr/mL e 29,3 ± 23,2 mcg·hr/mL) (vedere paragrafo 5.1). Con l’eccezione del gruppo di età più giovane (0–5 anni), l’AUC media nei pazienti pediatrici è apparsa simile a quella dei pazienti adulti con cancro della mammella ad alto rischio stadio II-IV, che hanno ricevuto 100 mcg/kg di pegfilgrastim dopo il completamento di doxorubicina/do­cetaxel (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici derivati da studi tradizionali di tossicità a dosi ripetute hanno evidenziato gli effetti farmacologici attesi, inclusi conta dei leucociti aumentata, iperplasia mieloide in sede midollare, ematopoiesi extramidollare e splenomegalia.

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Non si sono osservati effetti avversi nei ratti nati da femmine gravide alle quali era stato somministrato pegfilgrastim per via sottocutanea, tuttavia nei conigli, pegfilgrastim ha causato tossicità embrio-fetale (perdita dell’embrione) alle dosi cumulative di circa 4 volte la dose raccomandata nell’uomo; ciò non è stato osservato quando le coniglie gravide sono state esposte alla dose raccomandata nell’uomo. Studi sui ratti hanno dimostrato che è possibile il passaggio transplacentare di pegfilgrastim. Studi sui ratti hanno indicato che la somministrazione sottocutanea di pegfilgrastim non ha avuto effetto su capacità riproduttiva, fertilità, ciclo estrale, giorni tra accoppiamento e coito e sopravvivenza intrauterina. La rilevanza di questi dati per gli esseri umani non è nota.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio acetato triidrato

Acido acetico glaciale

Sorbitolo (E420)

Polisorbato 20

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, in particolare con le soluzioni di sodio cloruro.

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3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Nyvepria può essere tenuto a temperatura ambiente (non superiore a 25°C) una sola volta e per un periodo massimo di 15 giorni. Nyvepria lasciato a temperatura ambiente per più di 15 giorni deve essere gettato via.

Non congelare. L’esposizione accidentale a temperature di congelamento, una sola volta per meno di 24 ore, non pregiudica la stabilità di Nyvepria.

Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita (vetro tipo I) con stantuffo in gomma, con ago in acciaio inossidabile e copertura dell’ago con un sistema di protezione automatico dell’ago. Il tappo dello stantuffo della siringa di Nyvepria e la copertura dell’ago non sono realizzati in lattice di gomma naturale.

Ogni siringa preriempita contiene 0,6 mL di soluzione iniettabile.

Confezione da una siringa preriempita, contenuta in scatola di cartone.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima dell’uso, nella soluzione di Nyvepria deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si deve iniettare solo una soluzione limpida ed incolore.

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Se agitato eccessivamente, pegfilgrastim può formare aggregati e divenire biologicamente inattivo.

Permettere alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente (non superiore a 25°C) prima di iniettare la soluzione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1486/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E

PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Documento reso disponibile da AIFA il 22/12/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nome e indirizzo dei produttori del principio attivo biologico

Hospira Adelaide Pty Ltd

8 Dalgleish Street

Thebarton

Adelaide 5031

South Australia

Australia

Hospira Zagreb d.o.o.

Prudnička cesta 60

10291 Prigorje Brdovečko

Croazia

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Hospira Zagreb d.o.o.

Prudnička cesta 60

10291 Prigorje Brdovečko

Croazia

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE