NUCEIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

NUCEIVA 50 unità polvere per soluzione iniettabile

NUCEIVA 100 unità polvere per soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 50 unità di tossina botulinica di tipo A prodotta da Clostridium botulinum. Ogni flaconcino contiene 100 unità di tossina botulinica di tipo A prodotta da Clostridium botulinum.

Dopo la ricostituzione, ogni 0,1 ml di soluzione contiene 4 unità.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile.

Polvere bianca.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

NUCEIVA è indicato per il temporaneo miglioramento nei casi di comparsa di rughe verticali da moderate a severe tra le sopracciglia, osservate al massimo corrugamento (rughe glabellari), quando la severità delle rughe facciali sopra citate ha un rilevante impatto psicologico negli adulti al di sotto dei 65 anni di età.

4.2 posologia e modo di somministrazione

NUCEIVA deve essere somministrato esclusivamente da medici con adeguate qualifiche ed esperienza nel trattamento delle rughe glabellari e nell’utilizzo delle attrezzature necessarie.

Posologia

L’iniezione raccomandata per sede muscolare è di 4 U/0,1 ml. Cinque sedi di iniezione (vedere figura 1): 2 iniezioni in ciascun muscolo corrugatore (profilo mediale inferiore e mediale superiore) e 1 iniezione nel muscolo procero per una dose totale di 20 unità.

Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili da un prodotto all’altro. Le dosi raccomandate sono diverse da altri preparati a base di tossina botulinica.

In assenza di reazioni avverse durante il trattamento iniziale, può essere eseguito un ulteriore ciclo di trattamento con un intervallo minimo di 3 mesi tra il trattamento iniziale e quello ripetuto.

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In caso di esito negativo del trattamento (nessun miglioramento visibile delle rughe glabellari al massimo corrugamento) a distanza di un mese dal primo ciclo di trattamento, si possono prendere in considerazione i seguenti approcci:

corretti e formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina botulinica;

L’efficacia e la sicurezza delle iniezioni ripetute oltre i 12 mesi non sono state valutate.

Pazienti anziani

Vi sono dati clinici limitati su NUCEIVA in pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.1).

Non è raccomandato l’uso di NUCEIVA in pazienti di età superiore a 65 anni.

Non è necessario alcun adeguamento specifico della dose per l’uso in pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di NUCEIVA nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Uso intramuscolare.

Una volta ricostituito, NUCEIVA deve essere usato esclusivamente per trattare un solo paziente, nel corso di una singola seduta.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Per le istruzioni per l’uso, le precauzioni prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale e la gestione e lo smaltimento dei flaconcini, vedere paragrafo 6.6.

È necessario assicurarsi che NUCEIVA non venga iniettato in un vaso sanguigno al momento dell’iniezione nelle rughe verticali tra le sopracciglia osservate al massimo corrugamento (dette anche rughe glabellari) (vedere paragrafo 4.4).

Evitare la manipolazione fisica (come lo sfregamento) della sede di iniezione nell’intervallo temporale immediatamente successivo alla somministrazione.

Istruzioni di somministrazione per le rughe glabellari osservate al massimo corrugamento NUCEIVA ricostituito (50 unità/1,25 ml; 100 unità/2,5 ml) viene iniettato con un ago sterile da 30 gauge.

Al fine di ridurre le complicanze della ptosi palpebrale, è necessario adottare le seguenti misure:

superiore) e una iniezione nel muscolo procero per una dose totale di 20 unità;

nei pazienti con complessi del depressore del sopracciglio più ampi;

sopraorbitale.

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Figura 1 Punti di iniezione

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Disturbi generalizzati dell’attività muscolare (per es. miastenia gravis o Sindrome di Eaton-Lambert).

Infezione o infiammazione nelle sedi di iniezione proposte.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Generale

Prima della somministrazione di NUCEIVA è necessario conoscere l’anatomia e i punti di repere anatomici in riferimento ai muscoli proceri, corrugatore e del sopracciglio, nonché le strutture vascolari e nervose circostanti la regione glabellare. Occorre evitare l’iniezione in strutture anatomiche vulnerabili, quali nervi e vasi sanguigni.

Dolore localizzato, infiammazione, parestesia, ipoestesia, dolorabilità, tumefazione/edema, eritema, infezione localizzata, sanguinamento e/o lividura sono stati associati all’iniezione. Dolore e/o ansia correlati all’ago hanno portato a risposte vasovagali, tra cui ipotensione sintomatica transitoria e sincope.

Si deve prestare attenzione nel caso in cui il muscolo bersaglio mostri una pronunciata debolezza o atrofia.

È necessario assicurarsi che NUCEIVA non venga iniettato in un vaso sanguigno al momento dell’iniezione nelle rughe glabellari osservate al massimo corrugamento (vedere paragrafo 4.2).

Esiste il rischio di ptosi palpebrale dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Si raccomanda cautela se con precedenti iniezioni di tossina botulinica si sono verificate complicazioni.

Disturbi di sanguinamento

È necessario prestare attenzione nel caso in cui NUCEIVA venga utilizzato in pazienti con disturbi di sanguinamento, in quanto l’iniezione può comportare lividura.

Diffusione locale e a distanza dell’effetto della tossina

Reazioni avverse possibilmente correlate alla diffusione della tossina a distanza dalla sede di somministrazione sono state segnalate molto raramente con la tossina botulinica (vedere paragrafo

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4.8 ). Le difficoltà di deglutizione e di respirazione sono gravi e possono provocare la morte. L’iniezione di NUCEIVA non è raccomandata in pazienti con un’anamnesi di disfagia e aspirazione.

Ai pazienti o a coloro che li assistono deve essere consigliato di richiedere immediata assistenza sanitaria nel caso di comparsa di disturbi della deglutizione, della parola o della respirazione.

Disturbi neuromuscolari preesistenti

I pazienti con disturbi neuromuscolari non riconosciuti possono essere soggetti a un rischio maggiore di effetti sistemici clinicamente significativi, tra cui disfagia grave e compromissione respiratoria derivanti da dosi tipiche di tossina botulinica di tipo A. In alcuni casi, la disfagia è durata diversi mesi ed è stato necessario l’inserimento di un sondino gastrico per l’alimentazione (vedere paragrafo 4.3).

Inoltre, è necessario procedere con cautela nel caso in cui la tossina botulinica di tipo A venga utilizzata per il trattamento di pazienti con sclerosi laterale amiotrofica o disturbi neuromuscolari periferici.

Reazioni di ipersensibilità

In casi molto rari può verificarsi una reazione anafilattica a seguito di un’iniezione di tossina botulinica. È quindi necessario avere a disposizione epinefrina (adrenalina) o altre misure antianafilattiche.

Formazione di anticorpi

Durante il trattamento con la tossina botulinica possono svilupparsi anticorpi contro la tossina botulinica di tipo A. Alcuni degli anticorpi che si formano risultano neutralizzanti, il che può comportare l’esito negativo del trattamento a base di tossina botulinica di tipo A.

È obbligatorio utilizzare NUCEIVA per trattare un solo paziente durante una singola seduta.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Teoricamente l’effetto della tossina botulinica può essere potenziato da antibiotici aminoglicosidi, spectinomicina o altri medicinali che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (per es. medicinali bloccanti neuromuscolari).

L’effetto della somministrazione di diversi sierotipi di neurotossine botuliniche contemporaneamente o a diversi mesi di distanza non è noto. Un’eccessiva debolezza neuromuscolare può essere aggravata dalla somministrazione di un’altra tossina botulinica prima della risoluzione degli effetti di una tossina botulinica precedentemente somministrata.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti relativi all’uso di tossina botulinica di tipo A in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). NUCEIVA non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non vi sono informazioni sulla possibilità che NUCEIVA sia escreto nel latte materno umano. NUCEIVA non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

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Fertilità

L’effetto di NUCEIVA sulla fertilità umana non è noto. Tuttavia, è stato dimostrato che un’altra tossina botulinica di tipo A compromette la fertilità di animali maschi e femmine.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

NUCEIVA altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Esiste un potenziale rischio di astenia, debolezza muscolare, capogiro e disturbi visivi che può ripercuotersi sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati gravi che possono verificarsi dopo il trattamento con NUCEIVA includono: ptosi palpebrale, una risposta immunitaria, diffusione a distanza della tossina, sviluppo o aggravamento di un disturbo neuromuscolare e reazioni di ipersensibilità. Gli effetti avversi più comunemente segnalati durante il trattamento sono cefalea, che si è manifestata nel 9,0 % dei pazienti, e ptosi palpebrale, che si è manifestata nell’1,0 % dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

Tabella 1 Le reazioni avverse correlate a NUCEIVA sono ordinate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

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Nota: tra i 1 659 soggetti trattati con NUCEIVA si sono verificati eventi rari soltanto in 1 soggetto.

Eventi non comuni si sono verificati in 2–7 soggetti.

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni avverse correlate all’applicazione

Gli effetti indesiderati correlati all’applicazione segnalati in seguito alla somministrazione di NUCEIVA sono eventi non comuni a livello individuale, comuni se sommati insieme. Includono lividura in sede di applicazione e di iniezione, dolore e tumefazione in sede di iniezione. Tra gli eventi segnalati che si sono verificati raramente in sede di iniezione vi sono eritema, parestesia, prurito, dolore e dolorabilità.

Effetti indesiderati della classe di sostanze cui appartiene la tossina botulinica di tipo A

Atrofia muscolare

Dopo ripetuti trattamenti botulinici secondari alla paralisi flaccida dei muscoli trattati ci si attende che insorga atrofia muscolare.

Diffusione della tossina

Reazioni avverse possibilmente correlate alla diffusione della tossina a distanza dalla sede di somministrazione (ad es. debolezza muscolare, difficoltà di respirazione, disfagia o stipsi) sono state segnalate molto raramente con la tossina botulinica (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni di ipersensibilità

Molto raramente può verificarsi una reazione anafilattica a seguito di un’iniezione di tossina botulinica. È quindi necessario avere a disposizione epinefrina (adrenalina) o altre misure antianafilattiche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Sintomi di sovradosaggio

Segni di sovradosaggio possono non essere evidenti immediatamente dopo l’iniezione. In caso di iniezione o ingestione accidentale, il paziente deve essere monitorato dal punto di vista medico per diversi giorni al fine di rilevare segni e sintomi di debolezza generale o paralisi muscolare. È necessario prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i pazienti che presentano sintomi di avvelenamento da tossina botulinica di tipo A (debolezza generalizzata, ptosi, diplopia, disturbi della deglutizione e della parola o paresi dei muscoli respiratori).

Una somministrazione troppo frequente o eccessiva può aumentare il rischio di formazione di anticorpi, che può determinare l’esito negativo del trattamento.

Il sovradosaggio di NUCEIVA dipende dalla dose, dalla sede di iniezione e dalle proprietà del tessuto sottostante. Non sono stati osservati casi di tossicità sistemica derivanti da un’iniezione accidentale di tossina botulinica di tipo A. Dosi eccessive possono generare una paralisi neuromuscolare locale o a distanza generalizzata e profonda. Non sono stati segnalati casi di ingestione di tossina botulinica di tipo A.

Gestione del sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato dal punto di vista medico per rilevare sintomi di eccessiva debolezza muscolare o paralisi muscolare. Se necessario, deve essere avviato il trattamento sintomatico.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Glabellar Line Scale (GLS); 0 = assente, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave

Due giorni dopo l’iniezione, il 12,2 % (6/49) dei pazienti trattati con placebo, il 57,0 % (139/244) dei pazienti trattati con Botox e il 54,2 % (130/240) dei pazienti trattati con NUCEIVA sono stati ritenuti responder al trattamento dagli sperimentatori (gravità assente o lieve al massimo corrugamento).

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Tabella 3 Endpoint esplorativo di efficacia: punteggio sulla Glabellar Line Scale (classificazione delle rughe glabellari) pari a 0 (assente) o 1 (lieve) al giorno 30 secondo la valutazione dello sperimentatore alla massima contrazione per i soggetti trattati con NUCEIVA, secondo il punteggio GLS al basale alla massima contrazione, popolazione ITT

Glabellar Line Scale (GLS); 0 = assente, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave I denominatori si basano sul numero di soggetti con la gravità specificata al basale alla massima contrazione che presentavano, sia al basale sia al giorno 30, punteggi GLS alla massima contrazione secondo la valutazione dello sperimentatore

Tabella 4 Endpoint esplorativo di efficacia: punteggio sulla Glabellar Line Scale (classificazione delle rughe glabellari) pari a 0 (assente) o 1 (lieve) al giorno 30 secondo la valutazione dello sperimentatore alla massima contrazione per i soggetti trattati con NUCEIVA, secondo le categorie GLS al basale a riposo, popolazione ITT

Glabellar Line Scale (GLS); 0 = assente, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave I denominatori si basano sul numero di soggetti con la gravità specificata al basale a riposo che presentavano anche, sia al basale sia al giorno 30, punteggi GLS alla massima contrazione secondo la valutazione dello sperimentatore

Le iniezioni di NUCEIVA hanno anche ridotto la gravità delle rughe glabellari a riposo, un endpoint esplorativo.

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Tabella 5 Endpoint esplorativo di efficacia: punteggio sulla Glabellar Line Scale (classificazione delle rughe glabellari) >/= di 2 punti migliore al giorno 30 secondo la valutazione a riposo dello sperimentatore, popolazione PP

Vi sono dati clinici di fase 3 limitati su NUCEIVA in pazienti di età superiore ai 65 anni.

La durata della risposta nello studio di fase 3 è stata di 139 giorni, sulla base di un miglioramento pari a 1 punto GLS.

Un totale di 922 pazienti ha partecipato a due studi non controllati in aperto della durata di 1 anno, nel cui corso il paziente in media è stato sottoposto a 3 trattamenti.

All’inizio dello studio è stato confermato l’impatto psicologico delle rughe glabellarie e, sebbene non potesse essere dimostrato alcun effetto benefico sul benessere psicologico, sono stati registrati effetti significativi sui risultati riportati dai pazienti rispetto al placebo. Inoltre, gli effetti di NUCEIVA sul benessere psicologico e i risultati riportati dai pazienti erano paragonabili a BOTOX, il controllo attivo utilizzato nello studio principale.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Non sono state rilevate tracce di NUCEIVA nel sangue periferico in seguito a iniezione intramuscolare alla dose raccomandata.

Non sono stati eseguiti studi di assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed eliminazione (ADME) sul principio attivo a causa della natura di questo prodotto.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità acuta e a dosi ripetute.

Tossicità riproduttiva

Il potenziale impatto di NUCEIVA sulla fertilità non è stato studiato negli animali. Nelle femmine di ratto gravide, iniezioni intramuscolari giornaliere di 0,5, 1 o 4 unità/kg durante il periodo di organogenesi (dal giorno 6 al giorno 16 della gestazione) non hanno prodotto effetti tossicologici significativi correlati al prodotto sperimentale sulle madri e sullo sviluppo embriofetale. Gli effetti sullo sviluppo peri-/postnatale non sono stati valutati.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Albumina umana

Sodio cloruro

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Flaconcino integro

50 unità

24 mesi

100 unità

30 mesi

Soluzione ricostituita

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 72 ore a 2 °C-8 °C.

Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’impiego sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione/di­luizione avvenga in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino (vetro di tipo I) dotato di tappo (gomma clorobutilica) e sigillo (alluminio).

Confezione singola.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La ricostituzione deve essere effettuata secondo i principi della tecnica asettica. NUCEIVA viene ricostituito con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %). Come da tabella di diluizione sottostante, la quantità di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) viene prelevata in una siringa per ottenere una soluzione ricostituita ad una concentrazione di 4 unità/0,1 ml.

La parte centrale del tappo in gomma deve essere pulita con alcool.

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La soluzione viene preparata iniettando lentamente il solvente nel flaconcino con un ago attraverso il tappo in gomma e ruotando delicatamente il flaconcino, evitando la formazione di bolle. Il flaconcino deve essere eliminato se il vuoto non aspira il solvente all’interno del flaconcino stesso. Una volta ricostituita, la soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Utilizzare esclusivamente soluzioni limpide, incolori e prive di particelle.

NUCEIVA ricostituito (50 unità/1,25 ml; 100 unità/2,5 ml) viene iniettato con un ago sterile da 30 gauge. Vengono somministrate 4 unità (4 U/0,1 ml) in ciascuna delle 5 sedi di iniezione (vedere figura 1): 2 iniezioni in ciascun muscolo corrugatore (profilo mediale inferiore e mediale superiore) e 1 iniezione nel muscolo procero per una dose totale di 20 unità.

È obbligatorio utilizzare NUCEIVA per trattare un solo paziente durante una singola seduta.

Immediatamente dopo l’uso e prima dello smaltimento, la soluzione di NUCEIVA ricostituita non utilizzata nel flaconcino e/o nella siringa deve essere inattivata, con 2 ml di soluzione diluita di sodio ipoclorito 0,5 % o 1 % (soluzione di candeggina) e deve essere smaltita in conformità alla normativa locale vigente.

I flaconcini, le siringhe e i materiali utilizzati non devono essere svuotati e vanno eliminati in appositi contenitori e smaltiti come rifiuti sanitari pericolosi a rischio biologico in conformità alla normativa locale vigente.

In caso di incidente durante la manipolazione del prodotto, sia in stato essiccato sottovuoto o ricostituito, devono essere immediatamente adottate le misure adeguate descritte di seguito.

soluzione di sodio ipoclorito (soluzione di candeggina) nel caso di prodotto essiccato sottovuoto o un materiale assorbente asciutto nel caso di prodotto ricostituito.

soluzione di sodio ipoclorito (soluzione di candeggina) e quindi asciugate.

prodotto come sopra indicato, evitando tagli sulla pelle.

accuratamente con acqua abbondante.

una soluzione per il lavaggio oculare.

Se la persona che pratica l’iniezione si ferisce (si taglia, si punge), procedere come sopra e adottare le adeguate misure mediche.

Le presenti istruzioni per l’uso, la manipolazione e lo smaltimento devono essere rigorosamente seguite.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Evolus Pharma B.V.

Apollolaan 151 1077 AR Amsterdam

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1364/001

EU/1/19/1364/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27 settembre 2019

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali:

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A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)

Daewoong Pharmaceutical Co. Limited

35–14 Jeyakgongdan 4-gil

Hyangnam-eup

Hwaseong-si

Gyeonggi-do

18623

REPUBBLICA DI COREA

Nome e indirizzo del(i) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Baggerman Farmanet N.V.

Barrierweg 3G

5622 CL Eindhoven

PAESI BASSI