NEVANAC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 17/09/2019

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1. denominazione del medicinale

NEVANAC 1 mg/ml collirio, sospensione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di sospensione contiene 1 mg di nepafenac.

Eccipiente con effetti noti

Ogni ml di sospensione contiene 0,05 mg di benzalconio cloruro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Collirio, sospensione

Sospensione uniforme da giallo chiaro ad arancione chiaro, pH 7.4 (circa).

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

NEVANAC 1 mg/ml è indicato negli adulti per:

– La prevenzione e il trattamento del dolore e dell’infiammazione postoperatori associati alla chirurgia

della cataratta.

– La riduzione del rischio di edema maculare postoperatorio associato alla chirurgia della cataratta in

pazienti diabetici (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti e anziani

Per la prevenzione e il trattamento del dolore e dell’infiammazione, la dose è 1 goccia di NEVANAC nel sacco congiuntivale dell’occhio(i) affetto(i) 3 volte al giorno partendo dal giorno precedente l’intervento di cataratta, continuando nel giorno dell’intervento e per le prime 2 settimane nel periodo postoperatorio. Il trattamento può essere esteso alle prime 3 settimane nel periodo postoperatorio, secondo le indicazioni del medico. Somministrare una goccia supplementare 30–120 minuti prima dell’intervento.

Per la riduzione del rischio di edema maculare postoperatorio in seguito a chirurgia della cataratta in pazienti diabetici, la dose è 1 goccia di NEVANAC nel sacco congiuntivale dell'occhio(i) affetto(i) 3 volte al giorno a partire dal giorno precedente l’intervento di cataratta, continuando nel giorno dell’intervento e fino a 60 giorni del periodo postoperatorio, secondo le indicazioni del medico. Si deve somministrare una goccia supplementare 30–120 minuti prima dell’intervento.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica o renale

NEVANAC non è stato studiato in pazienti con patologie epatiche o compromissione renale. Il nepafenac è eliminato principalmente attraverso biotrasformazione e il livello di esposizione sistemica a seguito di somministrazione topica per via oftalmica è molto basso. In questi pazienti non è giustificata alcuna modifica della dose.

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di NEVANAC nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Il suo utilizzo non è raccomandato in questi pazienti finchè non saranno disponibili ulteriori dati.

Pazienti anziani

In complesso non sono state osservate differenze nella sicurezza ed efficacia tra pazienti anziani e giovani.

Modo di somministrazione

Per uso oftalmico.

I pazienti devono essere informati di agitare bene il flacone prima dell’uso. Dopo aver tolto il tappo, se l’anello di sicurezza si è allentato, rimuoverlo prima di usare il prodotto.

Nel caso in cui venga utilizzato più di un prodotto medicinale oftalmico per uso topico, il medicinale deve essere somministrato a distanza di almeno 5 minuti. Gli unguenti oftalmici devono essere usati per ultimi.

Al fine di prevenire la contaminazione della punta del contagocce e della soluzione, evitare di toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta del contagocce. I pazienti devono essere informati di tenere il flacone ben chiuso quando non utilizzato.

In caso di dimenticanza di una dose, una singola goccia va somministrata appena possibile prima di ritornare allo schema regolare di somministrazione. Non utilizzare una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Pazienti che in seguito all’assunzione di acido acetilsalicilico o altri FANS manifestino attacchi d’asma, orticaria o rinite acuta.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il medicinale non deve essere iniettato. I pazienti devono essere informati di non ingerire NEVANAC.

I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione solare durante il trattamento con NEVANAC.

Effetti oftalmici

L’uso di FANS topici può dare luogo a cheratite. In alcuni pazienti predisposti, l’uso protratto di FANS topici può causare la rottura dell’epitelio corneale o l’assottigli­amento, l’erosione, l’ulcerazione o la perforazione della cornea (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi potrebbero compromettere le capacità visive. Qualora compaiano evidenze di una rottura dell’epitelio corneale, interrompere immediatamente la somministrazione di NEVANAC e monitorare attentamente lo stato della cornea.

L’uso di FANS topici può rallentare o ritardare il processo di guarigione. È inoltre noto che la somministrazione topica di corticosteroidi ha l’effetto di rallentare o ritardare il processo di guarigione. La somministrazione concomitante di FANS topici e di steroidi topici può aumentare il rischio di potenziali problemi di guarigione. Pertanto si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di NEVANAC con i corticosteroidi, in particolare in pazienti ad elevato rischio di sviluppare reazioni avverse corneali descritte di seguito.

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L’esperienza post-marketing con FANS topici indica che i pazienti sottoposti a interventi chirurgici oculari complicati, i pazienti che presentino denervazione della cornea, difetti dell’epitelio corneale, diabete mellito, patologie della superficie oculare (ad es., sindrome dell’occhio secco), artrite reumatoide o i pazienti sottoposti a ripetuti interventi chirurgici agli occhi in un breve lasso di tempo, possono risultare maggiormente esposti al rischio di reazioni avverse a livello corneale suscettibili di compromettere la vista. In questi pazienti, i FANS topici devono essere utilizzati con cautela. L’uso protratto di FANS topici può aumentare l’incidenza e la gravità delle reazioni avverse a livello corneale.

È stato riportato che i FANS oftalmici possono determinare un maggiore sanguinamento dei tessuti oculari (ifema incluso) in caso di intervento chirurgico agli occhi. NEVANAC deve essere usato con cautela in pazienti con nota tendenza al sanguinamento o sottoposti a terapia con altri medicinali che possono prolungare il tempo di sanguinamento.

L’uso topico di medicinali antinfiammatori può mascherare un’infezione oculare acuta. I FANS non hanno proprietà antimicrobiche. In caso di infezione oculare, il loro utilizzo con antinfettivi deve essere intrapreso con cautela.

Lenti a contatto

L’uso delle lenti a contatto non è raccomandato durante il periodo post-operatorio successivo a intervento chirurgico di cataratta. Pertanto, i pazienti devono essere informati di non portare lenti a contatto, se non espressamente indicato dal medico.

Benzalconio cloruro

NEVANAC contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione e di cui è nota la capacità di decolorare le lenti a contatto morbide. Se è necessario usare le lenti a contatto durante il trattamento, i pazienti devono essere informati di togliere le lenti prima dell’applicazione del collirio e di aspettare almeno 15 minuti prima di riapplicarle.

È stato riportato che il benzalconio cloruro causa cheratite puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica. Poiché NEVANAC contiene benzalconio cloruro, in caso di uso frequente o prolungato è necessario un attento monitoraggio.

Sensibilità crociata

Nepafenac può presentare un potenziale di sensibilità crociata all’acido acetilsalicilico, ai derivati dell’acido fenilacetico e ad altri FANS.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Studi in vitro hanno dimostrato un potenziale molto basso di interazione con altri medicinali e interazioni con il legame delle proteine (vedere paragrafo 5.2).

Analoghi delle prostaglandine

Ci sono dati molto limitati sull’uso concomitante di analoghi delle prostaglandine e NEVANAC. In considerazione del loro meccanismo d’azione, l’uso concomitante di questi medicinali non è raccomandato.

L’uso concomitante di FANS topici e steroidi topici può aumentare i problemi di guarigione. L’uso concomitante di NEVANAC e medicinali che prolungano il tempo di sanguinamento può aumentare il rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.4).

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

NEVANAC non deve essere usato dalle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati circa l’uso di nepafenac in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Dato che l’esposizione sistemica in donne non in gravidanza in seguito a trattamento con NEVANAC è giudicata irrilevante, il rischio durante la gravidanza potrebbe essere considerato basso. Tuttavia, poiché l’inibizione della sintesi di prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrionale/fetale e/o sul parto e/o sullo sviluppo postnatale, NEVANAC non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il nepafenac sia escreto nel latte umano. Studi condotti sugli animali hanno evidenziato l’escrezione di nepafenac nel latte di ratto. Tuttavia, non si prevedono effetti sul bambino allattato poiché l’esposizione sistemica a Nepafenac della donna in allattamento è trascurabile. NEVANAC può essere utilizzato durante l’allattamento al seno.

Fertilità

Non ci sono dati relativi all’effetto di NEVANAC sulla fertilità umana.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

NEVANAC non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Un offuscamento momentaneo della vista o altri disturbi visivi possono influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Se si manifesta un offuscamento della vista al momento dell’instillazione, il paziente dovrà attendere che la visione torni chiara prima di mettersi alla guida di un veicolo o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In studi clinici condotti su 2314 pazienti trattati con NEVANAC 1 mg/ml, le reazioni avverse più comuni sono state cheratite puntata, sensazione di corpo estraneo e croste del margine palpebrale, che si sono verificate in una percentuale di pazienti compresa tra lo 0,4% e lo 0,2%.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono classificate in accordo con la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni indesiderate sono state ricavate da studi clinici e da relazioni post-marketing.

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Pazienti diabetici

In due studi clinici su 209 pazienti, i pazienti diabetici sono stati trattati con NEVANAC per 60 giorni o più per la prevenzione dell’edema maculare in seguito a chirurgia della cataratta. La reazione avversa riportata più frequentemente è stata la cheratite puntata, che si è verificata nel 3% dei pazienti, risultando quindi di frequenza comune. Le altre reazioni avverse riportate sono state difetto epiteliale della cornea e dermatite allergica, che si sono verificate nell’1% e nello 0,5% dei pazienti rispettivamente, risultando entrambe inserite nella frequenza non comune.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

L’esperienza della sperimentazione clinica per l’uso a lungo termine di NEVANAC nella prevenzione dell’edema maculare conseguente alla chirurgia della cataratta in pazienti diabetici è limitata. Reazioni oculari avverse in pazienti diabetici potrebbero manifestarsi con una frequenza maggiore rispetto a quella osservata nella popolazione generale (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti con rottura dell’epitelio corneale tra cui anche perforazione della cornea devono interrompere immediatamente l’utilizzo di NEVANAC e devono essere strettamente controllati relativamente allo stato di salute della cornea (vedere paragrafo 4.4).

Dall’esperienza post-marketing con NEVANAC sono stati individuati casi di difetti/disturbi dell’epitelio corneale. La gravità di questi casi varia da effetti non gravi sull’integrità epiteliale dell’epitelio corneale, ad eventi più gravi che richiedono intervento chirurgico e/o terapia medica per ottenere nuovamente una visione chiara.

L’esperienza post-marketing con FANS topici indica che i pazienti sottoposti a interventi chirurgici oculari complicati, i pazienti che presentino denervazione della cornea, difetti dell’epitelio corneale, diabete mellito, patologie della superficie oculare (ad es. sindrome dell’occhio secco), artrite reumatoide o i pazienti sottoposti a ripetuti interventi chirurgici agli occhi in un breve lasso di tempo, possono risultare maggiormente esposti al rischio di reazioni avverse a livello corneale suscettibili di compromettere la vista. Se si prescrive nepafenac ad un paziente diabetico dopo un intervento chirurgico della cataratta al fine di evitare l’edema maculare, l’esistenza di altri fattori di rischio dovrebbe portare ad una rivalutazione del rapporto beneficio/rischio previsto e ad un'intensificazione del monitoraggio del paziente.

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di NEVANAC nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

E’ improbabile che si manifestino effetti tossici in caso di sovradosaggio in seguito ad uso oftalmico, né in caso di ingestione orale accidentale.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, agenti antinfiammatori non steroidei, codice ATC: S01BC10

Meccanismo d’azione

Nepafenac è un profarmaco antinfiammatorio non steroideo e analgesico. A seguito della somministrazione topica per via oftalmica, nepafenac penetra nella cornea e viene convertito dalle idrossilasi del tessuto oculare in amfenac, un antinfiammatorio non steroideo. Amfenac inibisce l’azione della prostaglandina H sintasi (cicloossigenasi), un enzima necessario per la produzione di prostaglandine.

Farmacologia secondaria

È stato dimostrato nei conigli che nepafenac inibisce la rottura della barriera emato-retinica, sopprimendo la sintesi di PGE2. Ex vivo , è stato dimostrato che una dose singola di nepafenac somministrata topicamente per via oftalmica inibisce la sintesi di prostaglandine nell’iride/corpo ciliare (85%-95%) e nella retina/coroide (55%) fino a 6 ore e 4 ore rispettivamente.

Effetti farmacodinamici

La conversione per idrolisi avviene principalmente nella retina/coroide, di seguito nell’iride/corpo ciliare e nella cornea, in base al grado di tessuto vascolarizzato.

I risultati di studi clinici indicano che NEVANAC collirio non esercita effetti significativi sulla pressione intraoculare.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione e trattamento del dolore e dell'infiammazione postoperatori associati alla chirurgia della cataratta

Sono stati condotti tre studi “pivotal” per valutare efficacia e sicurezza di NEVANAC somministrandolo 3 volte al giorno in confronto al veicolo e/o ketorolac trometamolo nella prevenzione e nel trattamento del dolore e dell’infiammazione postoperatori in pazienti sottoposti alla chirurgia della cataratta. In questi studi, la somministrazione del farmaco era iniziata il giorno precedente l’intervento, continuata il giorno dell’intervento e protratta fino a 2–4 settimane del periodo post-operatorio. Inoltre, quasi tutti i pazienti, hanno ricevuto un trattamento profilattico con antibiotici, secondo la pratica clinica in uso presso ciascuno dei centri coinvolti nella sperimentazione clinica.

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In due studi randomizzati in doppio cieco controllati verso veicolo, i pazienti trattati con NEVANAC avevano un’infiammazione significativamente inferiore (cellule e tyndall in camera anteriore) nell’immediato postoperatorio fino alla fine del trattamento rispetto ai soggetti trattati con veicolo.

In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso veicolo e trattamento attivo, i pazienti trattati con NEVANAC avevano un’infiammazione significativamente inferiore rispetto ai soggetti trattati con veicolo. Inoltre, NEVANAC è risultato non inferiore a ketorolac 5 mg/ml nella riduzione dell’infiammazione e del dolore oculare ed era leggermente più gradevole all’instillazione.

La percentuale di pazienti che non hanno riportato alcun dolore oculare a seguito di intervento chirurgico di cataratta è risultata significativamente più elevata nel gruppo sottoposto a trattamento con NEVANAC rispetto al gruppo trattato con veicolo.

Riduzione del rischio di edema maculare postoperatorio associato alla chirurgia della cataratta in pazienti diabetici

Sono stati condotti quattro studi (due su pazienti diabetici e due su pazienti non diabetici) per valutare l’efficacia e la sicurezza di NEVANAC per la prevenzione dell’edema maculare postoperatorio associato alla chirurgia della cataratta. In questi studi, la somministrazione del farmaco era iniziata il giorno precedente l’intervento, continuata il giorno dell’intervento e protratta fino a 90 giorni del periodo postoperatorio.

In 1 studio randomizzato in doppio cieco controllato verso veicolo, condotto su pazienti con retinopatia diabetica, i pazienti nel gruppo veicolo avevano sviluppato l’edema maculare con una percentuale significativamente maggiore (16,7%) rispetto ai pazienti trattati con NEVANAC (3,2%). Una percentuale maggiore di pazienti trattati con veicolo ha manifestato una riduzione della BCVA di oltre 5 lettere dal Giorno 7 al Giorno 90 (o uscita anticipata) (11,5%) rispetto ai pazienti trattati con Nepafenac (5,6%). Un numero maggiore di pazienti trattati con NEVANAC ha ottenuto un miglioramento di 15 lettere della BCVA rispetto ai pazienti trattati con veicolo, rispettivamente 56,8% rispetto a 41,9%, p=0,019.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con NEVANAC in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione e il trattamento del dolore e dell’infiammazione postoperatori associati alla chirurgia della cataratta e nella prevenzione dell’edema maculare postoperatorio (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

A seguito di somministrazione di NEVANAC collirio in entrambi gli occhi tre volte al giorno, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche ridotte ma quantificabili di nepafenac e amfenac nella maggior parte dei soggetti rispettivamente nelle 2 e 3 ore successive alla somministrazione. La Cmax plasmatica media allo stato stazionario per nepafenac e per amfenac in seguito a somministrazione oftalmica è stata rispettivamente pari a 0,310 ± 0,104 ng/ml e a 0,422 ± 0,121 ng/ml.

Distribuzione

Amfenac presenta un’elevata affinità per le albumine sieriche. In vitro, il tasso di legame alle albumine di ratto, alle albumine umane e al siero umano è rispettivamente pari al 98,4%, 95,4% e al 99,1%.

Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che materiali correlati al principio attivo marcato con radioattivo risultano ampiamente distribuiti all’interno del corpo in seguito alla somministrazione orale di 14C-nepafenac in dosi singole o multiple.

Studi condotti su conigli hanno dimostrato che nepafenac somministrato per via topica è distribuito localmente dalla parte frontale dell’occhio fino ai segmenti posteriori dell’occhio (retina e coroide).

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Biotrasformazione

Nepafenac subisce una biotrasformazione relativamente rapida in amfenac ad opera delle idrossilasi intraoculari. Successivamente amfenac viene ampiamente metabolizzato a metaboliti più polari mediante idrossilazione del nucleo aromatico, con conseguente formazione di glucurono-coniugati. Analisi basate su radiocromatografie effettuate prima e dopo l’idrolisi di β-glucuronidasi indicavano che tutti i metaboliti si presentavano come glucurono-coniugati, fatta eccezione per amfenac. Amfenac era il principale metabolita presente nel plasma e rappresentava circa il 13% della radioattività plasmatica complessiva. Il secondo metabolita plasmatico più abbondante è stato identificato nel 5-idrossi nepafenac, il quale rappresentava circa il 9% della radioattività complessiva alla Cmax.

Interazioni con altri medicinali: nepafenac e amfenac non inibiscono alcuna delle attività metaboliche delle principali forme di citocromi umani P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) in vitro in concentrazioni fino a 3000 ng/ml. È pertanto improbabile che si verifichi un’interazione con il metabolismo mediato da CYP di medicinali somministrati in concomitanza. Interazioni mediate da legami proteici sono altrettanto improbabili.

Eliminazione

Successivamente alla somministrazione orale di 14C-nepafenac a volontari sani, è stato osservato che l’escrezione urinaria rappresentava la principale via di escrezione radioattiva (85% circa), mentre l’escrezione fecale riguardava circa il 6% della dose. Nepafenac e amfenac non erano quantificabili nelle urine.

Dopo la somministrazione di una dose singola di NEVANAC in 25 pazienti sottoposti a intervento chirurgico di cataratta, sono state rilevate le concentrazioni nell’umore acqueo a distanza di 15, 30, 45 e 60 minuti dalla somministrazione. Le concentrazioni massime medie relative all’umore acqueo sono state registrate alla rilevazione effettuata dopo 1 ora (nepafenac 177 ng/ml, amfenac 44,8 ng/ml). Questi dati indicano una penetrazione corneale rapida.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità.

Nepafenac non è stato valutato in studi di carcinogenicità a lungo termine.

In studi sulla riproduzione condotti sui ratti con nepafenac, dosi tossiche per la madre di ≥10 mg/kg sono state associate a distocia, aumento delle perdite postimpianto, riduzione del peso e dello sviluppo fetale e ridotta sopravvivenza del feto. In conigli gravidi, una dose materna di 30 mg/kg dotata di leggera tossicità per la madre ha prodotto un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di malformazioni nella prole.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Carbomer

Sodio cloruro

Tiloxapolo

Sodio edetato

Benzalconio cloruro

Sodio idrossido e/o acido cloridrico (per aggiustare il pH) Acqua depurata

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6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Eliminare 4 settimane dopo la prima apertura.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone tondo da 5 ml in polietilene a bassa densità con contagocce e tappo a vite in polipropilene bianco contenente 5 ml di sospensione.

Scatola contenente 1 flacone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/07/433/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11 dicembre 2007

Data del rinnovo più recente: 24 settembre 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali,

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1. denominazione del medicinale

NEVANAC 3 mg/ml collirio, sospensione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di sospensione contiene 3 mg di nepafenac.

Eccipiente con effetti noti

Ogni ml di sospensione contiene 0,05 mg di benzalconio cloruro

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Collirio, sospensione.

Sospensione uniforme da giallo chiaro ad arancione scuro, pH 6.8 (circa).

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

NEVANAC 3 mg/ml collirio, sospensione è indicato negli adulti per:

– La prevenzione e il trattamento del dolore e dell’infiammazione postoperatori associati alla chirurgia

della cataratta (vedere paragrafo 5.1).

– La riduzione del rischio di edema maculare postoperatorio associato alla chirurgia della cataratta in

pazienti diabetici (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti, inclusi gli anziani

Per la prevenzione e il trattamento del dolore e dell’infiammazione, la dose è 1 goccia di NEVANAC nel sacco congiuntivale dell’occhio(i) affetto(i) una volta al giorno partendo dal giorno precedente l’intervento di cataratta, continuando nel giorno dell’intervento e per le prime 2 settimane nel periodo postoperatorio. Il trattamento può essere esteso alle prime 3 settimane nel periodo postoperatorio, secondo le indicazioni del medico. Somministrare una goccia supplementare 30–120 minuti prima dell’intervento.

In studi clinici, i pazienti sono stati trattati con NEVANAC 3 mg/ml collirio, sospensione fino a 21 giorni.

Per la riduzione del rischio di edema maculare postoperatorio in seguito a chirurgia della cataratta in pazienti diabetici, la dose è 1 goccia di NEVANAC nel sacco congiuntivale dell'occhio(i) affetto(i) una volta al giorno a partire dal giorno precedente l’intervento di cataratta, continuando nel giorno dell’intervento e fino a 60 giorni del periodo postoperatorio, secondo le indicazioni del medico. Si deve somministrare una goccia supplementare 30–120 minuti prima dell’intervento.

La singola somministrazione giornaliera di NEVANAC 3 mg/ml collirio, sospensione fornisce la stessa quantità totale giornaliera di nepafenac fornita da NEVANAC 1 mg/ml collirio, sospensione somministrato 3 volte al giorno.

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Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica o renale

NEVANAC non è stato studiato in pazienti con patologie epatiche o compromissione renale. Il nepafenac è eliminato principalmente attraverso biotrasformazione e il livello di esposizione sistemica a seguito di somministrazione topica per via oftalmica è molto basso. In questi pazienti non è giustificata alcuna modifica della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di NEVANAC nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Il suo utilizzo non è raccomandato in questi pazienti finchè non saranno disponibili ulteriori dati.

Pazienti anziani

In complesso non sono state osservate differenze nella sicurezza ed efficacia tra pazienti anziani e giovani.

Modo di somministrazione

Per uso oftalmico.

I pazienti devono essere informati di agitare bene il flacone prima dell’uso. Dopo aver tolto il tappo, se è presente un anello di sicurezza e si è allentato, rimuoverlo prima di usare il prodotto.

Nel caso in cui venga utilizzato più di un medicinale oftalmico per uso topico, il medicinale deve essere somministrato a distanza di almeno 5 minuti. Gli unguenti oftalmici devono essere somministrati per ultimi.

Al fine di prevenire la contaminazione della punta del contagocce e della soluzione, evitare di toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta del contagocce. I pazienti devono essere informati di tenere il flacone ben chiuso quando non utilizzato.

In caso di dimenticanza di una dose, una singola goccia va somministrata appena possibile prima di ritornare allo schema regolare di somministrazione. Non utilizzare una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Pazienti che in seguito all’assunzione di acido acetilsalicilico o altri FANS manifestino attacchi d’asma, orticaria o rinite acuta.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il medicinale non deve essere iniettato. I pazienti devono essere informati di non ingerire NEVANAC.

I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione solare durante il trattamento con NEVANAC.

Effetti oftalmici

L’uso di FANS topici può dare luogo a cheratite. In alcuni pazienti predisposti, l’uso protratto di FANS topici può causare la rottura dell’epitelio corneale o l’assottigli­amento, l’erosione, l’ulcerazione o la perforazione della cornea (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi potrebbero compromettere le capacità visive. Qualora compaiano evidenze di una rottura dell’epitelio corneale, interrompere immediatamente la somministrazione di NEVANAC e monitorare attentamente lo stato della cornea.

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L’uso di FANS topici può rallentare o ritardare il processo di guarigione. È inoltre noto che la somministrazione topica di corticosteroidi ha l’effetto di rallentare o ritardare il processo di guarigione. La somministrazione concomitante di FANS topici e di steroidi topici può aumentare il rischio di potenziali problemi di guarigione. Pertanto si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di NEVANAC con i corticosteroidi, in particolare in pazienti ad elevato rischio di sviluppare reazioni avverse corneali descritte di seguito.

L’esperienza post-marketing con FANS topici indica che i pazienti sottoposti a interventi chirurgici oculari complicati, i pazienti che presentino denervazione della cornea, difetti dell’epitelio corneale, diabete mellito, patologie della superficie oculare (ad es. sindrome dell’occhio secco), artrite reumatoide o i pazienti sottoposti a ripetuti interventi chirurgici agli occhi in un breve lasso di tempo, possono risultare maggiormente esposti al rischio di reazioni avverse a livello corneale suscettibili di compromettere la vista. In questi pazienti, i FANS topici devono essere utilizzati con cautela. L’uso protratto di FANS topici può aumentare l’incidenza e la gravità delle reazioni avverse a livello corneale.

È stato riportato che i FANS oftalmici possono determinare un maggiore sanguinamento dei tessuti oculari (ifema incluso) in caso di intervento chirurgico agli occhi. NEVANAC deve essere usato con cautela in pazienti con nota tendenza al sanguinamento o sottoposti a terapia con altri medicinali che possono prolungare il tempo di sanguinamento.

L’uso topico di prodotti medicinali antinfiammatori può mascherare un’infezione oculare acuta. I FANS non hanno proprietà antimicrobiche. In caso di infezione oculare, il loro utilizzo con antinfettivi deve essere intrapreso con cautela.

Lenti a contatto

L’uso delle lenti a contatto non è raccomandato durante il periodo post-operatorio successivo a intervento chirurgico di cataratta. Pertanto, i pazienti devono essere informati di non portare lenti a contatto, se non espressamente indicato dal medico.

Benzalconio cloruro

NEVANAC contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione oculare e di cui è nota la capacità di decolorare le lenti a contatto morbide. Se è necessario usare le lenti a contatto durante il trattamento, i pazienti devono essere informati di togliere le lenti prima dell’applicazione del collirio e di aspettare almeno 15 minuti prima di riapplicarle.

È stato riportato che il benzalconio cloruro causa cheratite puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica. Poiché NEVANAC contiene benzalconio cloruro, in caso di uso frequente o prolungato è necessario un attento monitoraggio.

Sensibilità crociata

Nepafenac può presentare un potenziale di sensibilità crociata all’acido acetilsalicilico, ai derivati dell’acido fenilacetico e ad altri FANS.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Studi in vitro hanno dimostrato un potenziale molto basso di interazione con altri medicinali e interazioni con il legame delle proteine (vedere paragrafo 5.2).

Analoghi delle prostaglandine

Ci sono dati molto limitati sull’uso concomitante di analoghi delle prostaglandine e NEVANAC. In considerazione del loro meccanismo d’azione, l’uso concomitante di questi medicinali non è raccomandato.

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L’uso concomitante di FANS topici e steroidi topici può aumentare il potenziale di problemi di guarigione. L’uso concomitante di NEVANAC e medicinali che prolungano il tempo di sanguinamento può aumentare il rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

NEVANAC non deve essere usato dalle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati circa l’uso di nepafenac in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Dato che l’esposizione sistemica in donne non in gravidanza in seguito a trattamento con NEVANAC è giudicata irrilevante, il rischio durante la gravidanza potrebbe essere considerato basso. Tuttavia, poiché l’inibizione della sintesi di prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrionale/fetale e/o sul parto e/o sullo sviluppo postnatale, NEVANAC non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il nepafenac sia escreto nel latte umano. Studi condotti sugli animali hanno evidenziato l’escrezione di nepafenac nel latte di ratto. Tuttavia, non si prevedono effetti sul bambino allattato poiché l’esposizione sistemica a Nepafenac della donna in allattamento è trascurabile. NEVANAC può essere utilizzato durante l’allattamento con latte materno.

Fertilità

Non ci sono dati relativi all’effetto di NEVANAC sulla fertilità umana.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

NEVANAC non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Un offuscamento momentaneo della vista o altri disturbi visivi possono influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Se si manifesta un offuscamento della vista al momento dell’instillazione, il paziente dovrà attendere che la visione torni chiara prima di mettersi alla guida di un veicolo o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In studi clinici condotti su oltre 1900 pazienti trattati con NEVANAC 3 mg/ml collirio, sospensione, le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza sono state cheratite puntata, cheratite, sensazione di corpo estraneo nell’occhio e dolore oculare che si sono manifestate tra lo 0,4% e lo 0,1% dei pazienti.

Pazienti diabetici

In due studi clinici su 594 pazienti, i pazienti diabetici sono stati trattati con NEVANAC collirio, sospensione per 90 giorni per la prevenzione dell’edema maculare postoperatorio associato alla chirurgia della cataratta. La reazione avversa riportata con maggiore frequenza è stata cheratite puntata, verificatasi nell’1% dei pazienti e classificata quindi nella frequenza comune. Le altre reazioni avverse riportate con maggiore frequenza sono state cheratite e sensazione di corpo estraneo nell’occhio, verificatesi nello 0,5% e 0,3% dei pazienti rispettivamente, entrambe classificate nella frequenza non comune.

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Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono classificate in accordo con la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse sono state ricavate da studi clinici o da relazioni post-marketing con NEVANAC 3 mg/ml collirio, sospensione e NEVANAC 1 mg/ml collirio, sospensione.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

I pazienti con rottura dell’epitelio corneale tra cui anche perforazione della cornea devono interrompere immediatamente l’utilizzo di NEVANAC e devono essere strettamente controllati relativamente allo stato di salute della cornea (vedere paragrafo 4.4).

Dall’esperienza post-marketing con NEVANAC 1 mg/ml collirio, sospensione sono stati individuati casi di difetti/disturbi dell’epitelio corneale. La gravità di questi casi varia da effetti non gravi sull’integrità epiteliale dell’epitelio corneale, ad eventi più gravi che richiedono intervento chirurgico e/o terapia medica per ottenere nuovamente una visione chiara.

L’esperienza post-marketing con FANS topici indica che i pazienti sottoposti a interventi chirurgici oculari complicati, i pazienti che presentino denervazione della cornea, difetti dell’epitelio corneale, diabete mellito, patologie della superficie oculare (ad es. sindrome dell’occhio secco), artrite reumatoide o i pazienti sottoposti a ripetuti interventi chirurgici agli occhi in un breve lasso di tempo, possono risultare maggiormente esposti al rischio di reazioni avverse a livello corneale suscettibili di compromettere la vista.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di NEVANAC nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

E’ improbabile che si manifestino effetti tossici in caso di sovradosaggio in seguito ad uso oftalmico, né in caso di ingestione orale accidentale.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, agenti antinfiammatori non steroidei, codice ATC: S01BC10

Meccanismo d’azione

Nepafenac è un profarmaco antinfiammatorio non steroideo e analgesico. A seguito della somministrazione topica per via oftalmica, nepafenac penetra nella cornea e viene convertito dalle idrossilasi del tessuto oculare in amfenac, un antinfiammatorio non steroideo. Amfenac inibisce l’azione della prostaglandina H sintasi (cicloossigenasi), un enzima necessario per la produzione di prostaglandine.

Farmacologia secondaria

È stato dimostrato nei conigli che nepafenac inibisce la rottura della barriera emato-retinica, sopprimendo la sintesi di PGE2. Ex vivo , è stato dimostrato che una dose singola di nepafenac somministrata topicamente per via oftalmica inibisce la sintesi di prostaglandine nell’iride/corpo ciliare (85%-95%) e nella retina/coroide (55%) fino a 6 ore e 4 ore rispettivamente.

Effetti farmacodinamici

La conversione per idrolisi avviene principalmente nella retina/coroide, di seguito nell’iride/corpo ciliare e nella cornea, in base al grado di tessuto vascolarizzato.

I risultati di studi clinici indicano che NEVANAC 3 mg/ml collirio, sospensione non esercita effetti significativi sulla pressione intraoculare.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione e trattamento del dolore e dell'infiammazione postoperatori associati alla chirurgia della cataratta

L’efficacia e sicurezza di NEVANAC 3 mg/ml nella prevenzione e nel trattamento del dolore e dell’infiammazione postoperatori associati alla chirurgia della cataratta sono state dimostrate in due studi clinici mascherati, in doppio cieco, controllati verso placebo in un totale di 1339 pazienti. In questi studi, nei quali i pazienti ricevevano il farmaco a partire dal giorno precedente l’intervento, il giorno dell’intervento e per i primi 14 giorni del periodo post-operatorio, NEVANAC 3 mg/ml collirio, sospensione ha dimostrato un’efficacia clinica superiore rispetto al veicolo nel trattamento del dolore e dell’infiammazione postoperatori.

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I pazienti trattati con NEVANAC avevano una minore probabilità di mostrare dolore oculare e segni misurabili di infiammazione (cellule e tyndall in camera anteriore) dall’immediato postoperatorio fino alla fine del trattamento rispetto ai soggetti trattati con il veicolo. Nei due studi, NEVANAC ha risolto l’infiammazione al giorno 14 dopo l’intervento nel 65% e 68% dei pazienti in confronto al 25% e 35% dei pazienti trattati con veicolo.

Le percentuali di pazienti che non avevano manifestato dolore nel gruppo trattato con NEVANAC erano 89% e 91% rispetto al 40% e 50% nel gruppo di pazienti trattati con veicolo.

Alcuni pazienti hanno ricevuto NEVANAC 3 mg/ml collirio, soluzione fino a 21 giorno dopo l’intervento. Tuttavia, l’efficacia oltre al giorno 14 del periodo postoperatorio non è stata misurata.

In aggiunta, in uno dei due studi clinici, NEVANAC 3 mg/ml collirio, sospensione somministrato una volta al giorno non era inferiore a NEVANAC 1 mg/ml collirio, sospensione somministrato tre volte al giorno per la prevenzione e il trattamento del dolore e dell’infiammazione postoperatori associati alla chirurgia della cataratta. Le percentuali di risoluzione dell’infiammazione e di mancanza di dolore erano simili per entrambi i prodotti a tutte le valutazioni postoperatorie.

Riduzione del rischio di edema maculare postoperatorio associato alla chirurgia della cataratta in pazienti diabetici

Sono stati condotti 2 studi su pazienti diabetici per valutare l’efficacia e la sicurezza di NEVANAC 3 mg/ml collirio, sospensione instillato una volta al giorno per la prevenzione dell’edema maculare postoperatorio associato alla chirurgia della cataratta. In questi studi, la somministrazione del farmaco era iniziata il giorno precedente l’intervento, continuata il giorno dell’intervento e protratta fino a 90 giorni nel periodo postoperatorio.

In entrambi gli studi, randomizzati in doppio cieco e controllati verso veicolo, condotti su pazienti con retinopatia diabetica, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha sviluppato edema maculare nel gruppo veicolo (17,3% e 14,3%) rispetto ai pazienti trattati con NEVANAC 3 mg/ml (2,3% e 5,9%). Le percentuali corrispondenti nell’analisi integrata dei due studi erano 15,9% nel gruppo veicolo e 4,1% nel gruppo NEVANAC, p<0,001. In uno studio, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha ottenuto un miglioramento di 15 o più lettere al Giorno 14 e ha mantenuto un miglioramento fino al Giorno 90 nel gruppo NEVANAC 3 mg/ml (61,7%) in confronto al gruppo veicolo (43%); nel secondo studio la percentuale di soggetti era simile nei due gruppi di trattamento per questo endpoint (48,8% nel gruppo NEVANAC e 50,5% nel gruppo veicolo). Nell’analisi integrata dei 2 studi, la percentuale di soggetti con un miglioramento di 15 lettere al Giorno 14 e mantenuta fino al Giorno 90 era più alta nel gruppo NEVANAC 3 mg/ml (55,4%) rispetto al gruppo veicolo (46,7%, p=0,003).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con NEVANAC in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione e il trattamento del dolore e dell’infiammazione postoperatori associati alla chirurgia della cataratta (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

A seguito di somministrazione di una goccia di NEVANAC 3 mg/ml collirio, sospensione in entrambi gli occhi una volta al giorno per quattro giorni, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche ridotte ma quantificabili di nepafenac e amfenac nella maggior parte dei soggetti rispettivamente nelle 2 e 3 ore successive alla somministrazione. La Cmax plasmatica media allo stato stazionario per nepafenac e per amfenac in seguito a somministrazione oftalmica è stata rispettivamente pari a 0,847 ± 0,269 ng/ml e a 1,13 ± 0,491 ng/ml.

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Distribuzione

Amfenac presenta un’elevata affinità per le albumine sieriche. In vitro, il tasso di legame alle albumine di ratto, alle albumine umane e al siero umano è rispettivamente pari al 98,4%, 95,4% e al 99,1%.

Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che materiali correlati al principio attivo marcato con radioattivo risultano ampiamente distribuiti all’interno del corpo in seguito alla somministrazione orale di 14C-nepafenac in dosi singole o multiple.

Studi condotti su conigli hanno dimostrato che nepafenac somministrato per via topica è distribuito localmente dalla parte frontale dell’occhio fino ai segmenti posteriori dell’occhio (retina e coroide).

Biotrasformazione

Nepafenac subisce una biotrasformazione relativamente rapida in amfenac ad opera delle idrossilasi intraoculari. Successivamente amfenac viene ampiamente metabolizzato a metaboliti più polari mediante idrossilazione del nucleo aromatico, con conseguente formazione di glucurono-coniugati. Analisi basate su radiocromatografie effettuate prima e dopo l’idrolisi di β-glucuronidasi indicavano che tutti i metaboliti si presentavano come glucurono-coniugati, fatta eccezione per amfenac. Amfenac era il principale metabolita presente nel plasma e rappresentava circa il 13% della radioattività plasmatica complessiva. Il secondo metabolita plasmatico più abbondante è stato identificato nel 5-idrossi nepafenac, il quale rappresentava circa il 9% della radioattività complessiva alla Cmax.

Interazioni con altri medicinali: nepafenac e amfenac non inibiscono alcuna delle attività metaboliche delle principali forme di citocromi umani P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) in vitro in concentrazioni fino a 3000 ng/ml. È pertanto improbabile che si verifichi un’interazione con il metabolismo mediato da CYP di medicinali somministrati in concomitanza. Interazioni mediate da legami proteici sono altrettanto improbabili.

Eliminazione

Successivamente alla somministrazione orale di 14C-nepafenac a volontari sani, è stato osservato che l’escrezione urinaria rappresentava la principale via di escrezione radioattiva (85% circa), mentre l’escrezione fecale riguardava circa il 6% della dose.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità.

Nepafenac non è stato valutato in studi di carcinogenicità a lungo termine.

In studi sulla riproduzione condotti sui ratti con nepafenac, dosi tossiche per la madre di ≥10 mg/kg sono state associate a distocia, aumento delle perdite postimpianto, riduzione del peso e dello sviluppo fetale e ridotta sopravvivenza del feto. In conigli gravidi, una dose materna di 30 mg/kg dotata di leggera tossicità per la madre ha prodotto un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di malformazioni nella prole.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido borico

Glicole propilenico

Carbomer

Sodio cloruro

Guar

Sodio carmellosa

Sodio edetato

Benzalconio cloruro

Sodio idrossido e/o acido cloridrico (per aggiustare il pH)

Acqua depurata

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

18 mesi

Eliminare 4 settimane dopo la prima apertura.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Tenere il flacone nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone tondo o ovale in polietilene a bassa densità con contagocce e tappo a vite in polipropilene bianco contenente 3 ml di sospensione. Il flacone potrebbe presentarsi all’interno di un involucro.

Scatola contenente 1 flacone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/07/433/002

EU/1/07/433/003

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9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 03 maggio 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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A.

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

S.A. Alcon-Couvreur N.V.

Rijksweg 14

B-2870 Puurs

Belgio