NEUROLITE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Neurolite,

Tecnezio (99mTc) Bicisato iniettabile, kit per preparazione radiofarmaceutica.

2. COMPOSIZIONE QUANTITATIVA E QUALITATIVA

Principio Attivo: bicisato dicloridrato.

Il Flaconcino A contiene bicisato dicloridrato 900 microgrammi.

Il Flaconcino B contiene il solvente. Non sono presenti principi attivi.

Il radionuclide non fa parte del kit.

Eccipienti con effetti noti :

Il Flaconcino A contiene:

0,04 mg di Sodio (come disodio edetato 0,36 mg)

Il Flaconcino B contiene:

0,78 mg di Sodio (come disodio fosfato eptaidrato 4,1 mg e sodio diidrogeno fosfato monoidrato 0,46 mg)

Dopo ricostituzione del kit Neurolite con sodio pertecnetato Tc-99m, sterile, apirogeno e privo di sostanze ossidanti si forma il complesso Tc-99m N ,N ’-(1,2-etilendil)bis-L -cisteina dietilestere (Tc-99m Bicisato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Kit per preparazione radiofarmaceutica di Tecnezio Tc-99m Bicisato iniettabile.

Il kit consiste di due flaconcini non radioattivi:

Flaconcino A: Polvere per soluzione iniettabile Flaconcino B: Solvente per soluzione iniettabile.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Questo prodotto medicinale è utilizzato solo per usi diagnostici.

Dopo la radiomarcatura con Sodio Pertecnetato Tc-99m sterile, apirogeno e privo di ossidanti, la soluzione di Tecnezio Tc-99m Bicisato è indicata in pazienti adulti per tomografia a emissione di fotone singolo (SPECT) L’obiettivo diagnostico è la rilevazione di anomalie di perfusione cerebrale in pazienti adulti con disturbi del sistema nervoso centrale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

Nel paziente adulto di medio peso (70 kg), l’attività raccomandata da somministrare per via endovenosa dopo preparazione con la soluzione iniettabile di Sodio Pertecnetato Tc-99m, Ph. Eur., è compresa tra 500 e 1000 MBq, con un valore tipico di 740 MBq.

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La tomoscintigrafia deve essere eseguita entro 6 ore dalla somministrazione.

Se necessario, può essere iniettata un’attività fino a 1700 MBq, facendo in modo che il paziente possa urinare almeno ogni 2 ore.

La dose da somministrare al paziente deve essere calcolata prima della somministrazione, mediante un opportuno sistema di misurazione della radioattività. Prima della somministrazione, deve anche essere controllata la purezza radiochimica.

La sicurezza e l’efficacia di Neurolite nei pazienti pediatrici al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Insufficienza renale

Neurolite non è raccomandato nei pazienti adulti con disfunzione renale per assenza di dati di sicurezza ed efficacia.

Modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere ricostituito prima della somministrazione al paziente.

Somministrazione endovenosa dopo preparazione con la soluzione iniettabile di Sodio Pertecnetato Tc-99m, Ph. Eur.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 12.

Per la preparazione del paziente, vedere paragrafo 4.4.

Acquisizione delle immagini

SPECT cerebrale

Studi in volontari sani indicano una buona captazione iniziale di Tc-99m Bicisato nel cervello, con valori oscillanti tra il 4,8 e il 6,5% della dose iniettata entro pochi minuti dall’iniezione. La captazione cerebrale e la ritenzione di Tc-99m Bicisato sono sufficienti a consentire l’acquisizione di immagini cerebrali ottimali per mezzo di SPECT 30–60 minuti dopo la somministrazione della dose. L’andamento della sua distribuzione nel cervello non varia per almeno sei ore dopo l’iniezione.

Le acquisizioni devono essere eseguite secondo le linee guida della prassi.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a uno qualsiasi dei componenti del radiofarmaco marcato.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

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Per le pazienti in gravidanza, vedere paragrafo 4.6

Possibilità di reazioni di ipersensibilità o anafilattiche

Nel caso di reazioni di ipersensibilità o anafilattoidi, la somministrazione del prodotto deve essere immediatamente terminata e deve venire iniziato un trattamento endovenoso, quando necessario. Per favorire un immediato intervento in emergenza, i farmaci e le apparecchiature necessari, come il tubo endotracheale e il ventilatore, devono essere immediatamente disponibili.

Giustificazione individuale di beneficio/rischio

Per ciascun paziente, l’esposizione alla radiazione deve essere giustificata dal beneficio prevedibile. L’attività somministrata deve, in ogni caso, essere la più bassa possibile per ottenere le informazioni diagnostiche richieste.

Insufficienza renale

Si richiede una attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio in questi pazienti in quanto è possibile una aumentata esposizione alle radiazioni.

Preparazione del paziente

I pazienti devono essere adeguatamente idratati prima dell'inizio dell'esame e devono essere incoraggiati a svuotare la vescica il più frequentemente possibile nelle prime ore successive all’esame al fine di ridurre il livello delle radiazioni.

Interpretazione delle immagini con Tc-99m Bicisato

L'interpretazione dei dati deve tener conto delle informazioni strutturali pertinenti (TC, RM). Prestare particolare attenzione all'entità delle anomalie di perfusione in relazione ai difetti morfologici osservati e tener conto dei possibili effetti dell'atrofia e del volume parziale. Se disponibile, la fusione delle immagini può risultare utile per confermare ulteriormente le alterazioni rCBF in relazione alle osservazioni strutturali.

Dopo la procedura

Evitare il contatto ravvicinato con neonati e donne in gravidanza nelle prime 12 ore dopo l'iniezione.

Avvertenze specifiche

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di Sodio (23 mg) per dose, ossia è essenzialmente " privo di Sodio".

Un flusso cerebrale di sangue più alto del normale potrebbe essere sottostimato.

Per le precauzioni relative ai pericoli ambientali vedere paragrafo 6.6.

4.5 Interazioni con altri prodotti medicinali ed altre forme di interazione

Non sono state sinora riportate interazioni con altri prodotti medicinali.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione su animali con Tc-99m Bicisato, né in donne in gravidanza.

Donne in età fertile

Qualora si intenda somministrare radiofarmaci a donne in età fertile, è importante determinare l'eventuale stato di gravidanza della paziente. Le donne nelle quali non si è verificata la mestruazione devono essere considerate in stato di gravidanza a meno di accertamenti che la 33

escludano. In caso di dubbi sul possibile stato di gravidanza (se la donna ha saltato la mestruazione o se le mestruazioni sono molto irregolari, ecc.), proporre alla paziente tecniche alternative eventualmente disponibili che non comportino radiazioni ionizzanti.

Le procedure con radionuclidi, utilizzate nelle donne in gravidanza, sottopongono anche il feto a radiazioni. Durante la gravidanza, queste procedure si devono effettuare solamente in caso di assoluta necessità, quando il probabile beneficio supera il rischio cui sono esposti la madre e il feto.

Prima di somministrare un medicinale radioattivo ad una madre che allatta al seno, si deve valutare se la somministrazione del radionuclide possa essere ragionevolmente rimandata ad allattamento ultimato e quali siano i radiofarmaci più appropriati, tenendo presente che la sostanza radioattiva viene secreta nel latte materno. Se la somministrazione è reputata necessaria, si deve interrompere l’allattamento al seno per 12 ore ed il latte prodotto deve essere eliminato.

Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione su animali con Tc-99m Bicisato.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Neurolite non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati a seguito dell'uso di Neurolite negli studi clinici (1022 pazienti) generalmente sono stati di intensità da lieve a moderata e transitori.

Nel programma degli studi clinici il 5,9% dei pazienti ha riportato un evento avverso. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono cefalea (1,0%) e agitazione (0,5%).

La frequenza delle reazioni avverse, elencate di seguito, è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o molto rara (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

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Documento reso disponibile da AIFA il 31/05/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

L’esposizione a radiazioni ionizzanti è legata all’induzione di cancro e al potenziale sviluppo di difetti ereditari. Poiché la dose efficace per un adulto (70 kg) è 13,6 mSv quando è somministrata l'attività massima raccomandata di 1700 MBq, la probabilità che possano verificarsi eventi avversi è bassa.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web:

4.9 sovradosaggio

Nel caso di un sovradosaggio con Neurolite, la dose assorbita dal paziente dovrebbe essere ridotta, quando possibile, aumentando l’eliminazione del radionuclide dall’organismo tramite l’urina e le feci. È utile poter stimare la dose effettiva che è stata somministrata.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: radiofarmaco per uso diagnostico per l'acquisizione di immagini del sistema nervoso centrale, codice ATC: V09AA02.

Effetti farmacodinamici

Alle basse concentrazioni utilizzate per gli esami diagnostici, non si prevede un’attività farmacodinamica del Tc-99m Bicisato.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo la ricostituzione del kit Neurolite con la soluzione iniettabile di Sodio Pertecnetato Tc-99m, si ottiene il complesso Tc-99m N ,N ’-(1,2-etilenediil)-bis-L -cisteina dietil estere, Tc-99m Bicisato.

Il Tc-99m Bicisato può esistere in quattro forme stereochimiche distinte secondo la stereochimica della molecola di bicisato. Gli studi hanno dimostrato una ritenzione cerebrale stereoselettiva ed evidenza di metabolismo solamente per il derivato L,L. Al contrario, il complesso di Tc-99m derivato dall’isomero D,D attraversa la barriera ematoencefalica e viene estratto dal cervello; tuttavia esso non viene ritenuto né metabolizzato in modo evidente. Pertanto, Neurolite contiene solo l’isomero L,L.

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Distribuzione

In pazienti affetti da alterazioni neurologiche non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con Tc-99m Bicisato. Tuttavia, la distribuzione intracerebrale di una dose singola di Tc-99m Bicisato in pazienti è stata valutata nel tempo tramite raccolta ripetuta di immagini per mezzo di SPECT, eseguita da due ricercatori, Vidaback e Moretti e le immagini ottenute con Tc-99m Bicisato risultanti hanno evidenziato la stessa distribuzione globale intracerebrale osservata nelle immagini iniziali. Questo suggerisce che, come avviene in soggetti normali dal punto di vista neurologico, la distribuzione di Tc-99m Bicisato rimane invariata nel tempo.

Assorbimento da parte degli organi

Studi in volontari sani indicano una buona captazione iniziale di Tc-99m Bicisato nel cervello, con valori oscillanti tra il 4,8 e il 6,5% della dose iniettata entro pochi minuti dall’iniezione. La captazione cerebrale e la ritenzione del Tc-99m Bicisato sono sufficienti per consentire l’acquisizione di immagini cerebrali per mezzo di SPECT subito dopo la somministrazione della dose. L’eliminazione dal cervello del Tc-99m è molto lenta, l’andamento della sua distribuzione nel cervello non varia per almeno sei ore dopo l’iniezione ed è simile a quello osservato utilizzando il gas standard Xenon Xe-133 per la misura del flusso ematico cerebrale.

Eliminazione

L’eliminazione del Tc-99m Bicisato dal sangue è rapida, con il risultato che meno del 5% della dose iniettata rimane in circolo entro un’ora dalla somministrazione. Entro cinque minuti dalla somministrazione di Tc-99m Bicisato, la maggior parte dell’attività nel sangue venoso è sotto forma di metaboliti. In media il 74% della dose iniettata è escreta nelle urine entro le prime 24 ore dall’iniezione, e fino al 50% della dose iniettata viene escreto nelle prime due ore. Poiché la parete della vescica urinaria è l’organo critico per il dosaggio e a causa della rapida clearance urinaria del Tc-99m Bicisato, la dosimetria può essere favorevolmente ridotta aumentando la frequenza di svuotamento vescicale. Il Tc-99m Bicisato ed il suo maggiore metabolita non sono legati alle proteine sieriche.

Nell’uomo, è stato dimostrato che, al pari di altri agenti diagnostici cerebrali marcati con Tc-99m, una elevazione del flusso sanguigno al di sopra dei livelli normali fisiologici comporterà una sottostima del valore di flusso relativo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi non clinici, gli effetti sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente elevate oltre la soglia massima dell’esposizione umana, indicando una scarsa rilevanza nell’uso clinico.

Studi di tossicità per dosi singole e ripetute per endovena su roditori, cani e scimmie non hanno mostrato segni di tossicità di Neurolite a dosi da 123 fino a 5882 volte la dose massima prevista per l’uomo. Nei conigli, la formulazione si è dimostrata, in maniera lieve e transitoria, irritante nell’area perivascolare. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale e sulla teratogenicità con Tc-99m Bicisato. Non sono mai stati effettuati studi a lungo termine per valutare il potenziale rischio cancerogeno del Tc-99m Bicisato o la sua influenza sulla fertilità nei maschi e nelle femmine.

I risultati dei test che misurano endpoint primari indicano che Neurolite non è genotossico in vitro e che il suo principio attivo, Bicisato-2⋅HCl non è genotossico in vivo. Questi dati sono a supporto della conclusione che Neurolite non pone alcun rischio, dal punto di vista mutagenico, nelle condizioni dell’uso clinico cui è destinato.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Flaconcino A:

Cloruro Stannoso diidrato

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Disodio edetato

Mannitolo

Acido cloridrico (per la correzione del pH)

Flaconcino B:

Disodio fosfato eptaidrato

Sodio diidrogeno fosfato monoidrato

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Le reazioni di marcatura con Tecnezio dipendono dal mantenimento dello ione stannoso nello stato ridotto. Pertanto, va evitato l’uso di soluzioni di Sodio Pertecnetato Tc-99m, Ph Eur., contenente sostanze ossidanti.

Per garantire la stabilità del complesso Tc-99m, non si devono somministrare le preparazioni di Tc-99m in combinazione con altre preparazioni o componenti.

6.3 periodo di validità

Periodo di validità del kit prima della ricostituzione: 18 mesi.

Dopo la radiomarcatura: 8 ore; non conservare a temperatura superiore ai 25 °C dopo la radiomarcatura. Non refrigerare o congelare.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Il medicinale deve essere conservato a temperatura inferiore ai 25 °C nella confezione originale. Non refrigerare o congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la radiomarcatura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

La conservazione di radiofarmaci deve avvenire in conformità alle normative nazionali sui materiali radioattivi.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcini (1 Flaconcino A e 1 Flaconcino B) in vetro borosilicato tipo I da 5 ml con tappi di gomma in alobutile, sigillati con cappucci in alluminio.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

I radiofarmaci devono essere manipolati, impiegati e somministrati solo da personale sanitario autorizzato in appropriate strutture cliniche. Il loro ricevimento, immagazzinaggio, uso, trasferimento ed eliminazione sono soggetti alle norme e/o alle opportune autorizzazioni rilasciate dalle Autorità competenti.

I radiofarmaci devono essere preparati dall'operatore in maniera tale da soddisfare sia i requisiti di radioprotezione sia la qualità farmaceutica. Devono essere adottate precauzioni idonee per l'asepsi.

Il contenuto dei flaconcini deve essere utilizzato esclusivamente per la preparazione del Tecnezio Tc-99m Bicisato e non va somministrato direttamente al paziente adulto, prima che il kit sia stato accuratamente preparato, secondo le procedure stabilite.

Per istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 12.

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Se in qualsiasi momento durante la preparazione di questo prodotto l’integrità di questo flaconcino fosse compromessa, non utilizzarlo.

Le procedure di somministrazione devono essere eseguite in maniera da ridurre al minimo il rischio di contaminazione del medicinale e di irradiazione degli operatori. L'uso di una schermatura adeguata è obbligatorio.

Il contenuto del Kit prima della ricostituzione non è radioattivo. Tuttavia, dopo l’aggiunta di Sodio Pertecnetato Tc99m, il preparato finale deve essere conservato in opportuni contenitori schermati.

La somministrazione di prodotti medicinali radioattivi crea dei rischi per le altre persone a causa di radiazioni esterne o contaminazioni associate a urina, vomito, ecc. Si devono pertanto adottare delle misure di protezione in accordo alle normative nazionali.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lantheus EU Limited

Atlantic Avenue

Westpark Business Campus

Shannon, Co.Clare

Irlanda

8. NUMERO DI AIC

028847010/M

9.data della prima autorizzazione: 21 settembre 1995

Data dell’ultimo rinnovo: 22 Gennaio 2009

10.

29 marzo 2019

11. DOSIMETRIA

Caratteristiche fisiche del radionuclide usato per la marcatura:

il Tecnezio (99mTc) è prodotto da un generatore (99Mo/99mTc) e decade a Tecnezio (99mTc) con emissione di radiazioni gamma con un'energia media di 140 KeV e con un’emivita di 6,02 ore, considerando che la sua emivita è di 2,13 × 105 anni può essere considerato praticamente stabile.

Le dosi stimate di radiazioni assorbite dai vari organi e tessuti in un paziente di peso medio (70 kg) dopo iniezione endovenosa di Tc-99m Bicisato sono riportate nella tabella sottostante:

Dose Equivalente assorbita per attività somministrata [mGy/MBq]

Dose equivalente (mGy/MBq)

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La Dose Efficace per Tc-99m Bicisato è tipicamente 13,6 mSv ad una dose massima di 1700 MBq con minzione ogni 2 ore. Alla dose di 740 MBq con minzione ogni 4,8 ore, la Dose Efficace è 7,7 mSv1.

1) Dosimetria calcolata in base a ICRP60

12. ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE DI RADIOFARMACI

Precauzioni per i parenti, per chi assiste il paziente e per lo staff ospedaliero, nel caso di esposizioni a radiazioni da contenitori non sigillati

La somministrazione di radiofarmaci crea dei rischi per le altre persone a causa di radiazioni esterne o contaminazioni da versamenti di urina, vomito, ecc. Si devono pertanto adottare delle misure di protezione in accordo alle normative nazionali.

Metodo di preparazione

La preparazione del Tc-99m Bicisato dal Kit NEUROLITE deve essere effettuata in condizioni di sterilità secondo le seguenti procedure:

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Nota: Si raccomanda di eseguire scrupolosamente le procedure di ricostituzione del prodotto.

Il prodotto deve essere utilizzato entro 8 ore dalla preparazione.

Controllo qualità

Determinazione della Purezza Radiochimica.

Il controllo di qualità dell’agente deve essere effettuato secondo le seguenti procedure:

Baker-Flex silica gel IB-F, 2,5 cm x 7,5 cm, Baker #2/4463/03 o equivalente Sistema solvente: Etile acetato, HPLC gradiente Calibratore di dose o contatore gamma per misurare la radioattività. Piccola vasca per lo sviluppo cromatografico Siringhe e fiale schermate, secondo necessità

Determinare la purezza radiochimica della soluzione finale mediante cromatografia su strato sottile (TLC) utilizzando piastre Baker-Flex silica gel IB-F o equivalente ed etile acetato come sistema solvente.

Procedura – versare nella vasca di sviluppo etile acetato fresco fino ad un livello di 3–4 mm. Sigillare la vasca con Parafilme lasciare riposare per 15–40 minuti affinché il solvente si equilibri. È importante pre-equilibrare e preservare l’integrità dello spazio superiore della vasca cromatografica per evitare di ottenere risultati TLC irriproducibili.

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Nota: l’etile acetato è un irritante della pelle e delle mucose e deve essere manipolato all’interno di una cappa protettiva.

Disegnare con una matita delle linee sottili sulla piastra TLC alle altezze di due (2) cm, quattro e mezzo (4,5) cm e sette (7) cm dalla base della piastra TLC. Apporre circa 5 µl della soluzione finale al centro della linea distante 2 cm dalla base della piastra. Questo può essere eseguito utilizzando una siringa con ago da 25 o 27 e formando una goccia tenendo la siringa in posizione verticale. Il diametro della goccia non deve superare i 10 mm. Lasciare asciugare la goccia per 5–10 minuti, non oltre.

Porre la piastra nella vasca TLC pre-equilibrata e sviluppare fino alla linea di 7 cm (circa 15 minuti). Rimuovere la piastra e asciugare in un luogo ventilato.

Con le forbici tagliare la piastra TLC all’altezza della linea dei 4,5 cm. Misurare l’attività di ciascun pezzo nel calibratore di dose o nel contatore gamma. La porzione superiore contiene Tc-99m Bicisato e la porzione inferiore contiene tutte le radioimpurezze.

Calcolare la purezza radiochimica usando la seguente equazione:

% Tc-99m Bicisato = _________ x 100

At + Ab

dove: At = attività della porzione superiore, e

e: Ab = attività della porzione inferiore.