Riassunto delle caratteristiche del prodotto - NEMEZID
1. denominazione del medicinale
Nemezid 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni preparato da 5 ml di sospensione orale contiene 204,8 mg di azitromicina monoidrato, equivalenti a 200 mg di azitromicina.
Ogni preparato da 1 ml di sospensione orale contiene 40,96 mg di azitromicina monoidrato, equivalenti a 40 mg di azitromicina.
Eccipienti con effetto noto:
Saccarosio 3,70 g/5 ml
Aspartame (E951) 0,0030 g/5 ml
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Polvere per sospensione orale.
Polvere cristallina di colore bianco o bianco-avorio.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
L’azitromicina in polvere per sospensione orale è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni, quando queste sono causate da microrganismi sensibili all’azitromicina (vedere paragrafo 4.4 e 5.1):
– sinusiti batteriche acute (adeguatamente diagnosticate)
– otiti acute medie batteriche (adeguatamente diagnosticate)
– faringiti, tonsilliti
– esacerbazione acuta di bronchiti croniche (adeguatamente diagnosticate)
– polmonite acquisita in comunità di grado da lieve a moderatamente grave
– infezioni della cute e dei tessuti molli;
– uretriti e cerviciti da Chlamydia trachomatis non complicate.
È consigliabile consultare linee guida ufficiali per un utilizzo appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 posologia e modo di somministrazionein caso di uretrite e cervicite da chlamydia trachomatis non complicate il dosaggio è di 1000 mg in singola dose orale.
Per tutte le altre indicazioni il dosaggio è di 1500 mg, da somministrarsi in dosi da 500 mg al giorno per tre giorni consecutivi. In alternativa lo stesso dosaggio complessivo (1500 mg) può essere somministrato nell’arco di 5 giorni, con 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno fino al quinto giorno.
Per il trattamento di questi pazienti sono disponibili anche altre forme farmaceutiche.
Documento reso disponibile da AIFA il 01/03/2017
Per le persone anziane è possibile adottare lo stesso dosaggio degli adulti. Poiché i pazienti anziani possono essere pazienti con proaritmia in atto si consiglia particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).
Il dosaggio complessivo per i bambini di un anno o oltre di età corrisponde a 30 mg/kg, somministrati in dosi di 10 mg/kg una volta al giorno per tre giorni, oppure nell’arco di 5 giorni, con una dose iniziale di 10 mg/kg il primo giorno seguita da dosi di 5 mg/kg al giorno per i successivi 4 giorni, secondo la seguente tabella. I dati relativi all’uso nei bambini di età inferiore a un anno sono limitati.
| Peso (kg) | Terapia di 3 giorni | Terapia di 5 giorni | Contenuto del flacone | |
| Giorni 1–3 10 mg/kg al giorno | Giorno 1 10 mg/kg al giorno | Giorni 2–5 5 mg/kg al giorno | ||
| 10 kg | 2,5 ml | 2,5 ml | 1,25 ml | 15 ml |
| 12 kg | 3 ml | 3 ml | 1,5 ml | 15 ml |
| 14 kg | 3,5 ml | 3,5 ml | 1,75 ml | 15 ml |
| 16 kg | 4 ml | 4 ml | 2 ml | 15 ml |
| 17 – 25 kg | 5 ml | 5 ml | 2,5 ml | 15 ml |
| 26 – 35 kg | 7,5 ml | 7,5 ml | 3,75 ml | 22,5 ml |
| 36 – 45 kg | 10 ml | 10 ml | 5 ml | 30 ml |
| > 45 kg | 12,5 ml | 12,5 ml | 6,25 ml | 22,5 ml + 15 ml |
Il dosaggio per il trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes costituisce un’eccezione: nel trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes l’azitromicina si è rivelata efficace quando somministrata ai bambini sotto forma di una singola dose di 10 mg/kg o di 20 mg/kg per tre giorni, con un dosaggio quotidiano massimo di 500 mg. A questi due dosaggi è stato osservato un effetto clinico analogo, anche se l’eliminazione dei batteri è stata più significativa con il dosaggio quotidiano di 20 mg/kg.
Tuttavia, per il trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes e la prevenzione della conseguente febbre reumatica, il farmaco di prima scelta rimane la penicillina.
Per i pazienti con compromissione renale in forma da lieve a moderata (GFR 10–80 ml/min) non è necessaria alcuna modifica del dosaggio (vedere paragrafo 4.4).
Per i pazienti con compromissione epatica in forma da lieve a moderata non è necessaria alcuna modifica del dosaggio (vedere paragrafo 4.4).
Metodo di somministrazione
Prima dell’uso la polvere deve essere ricostituita con acqua fino a formare una sospensione omogenea di colore bianco o bianco-avorio, vedere paragrafo 6.6. Dopo la ricostituzione il medicinale può essere somministrato usando una siringa PE/PP per uso orale.
Dopo l’assunzione del medicinale è possibile eliminare il retrogusto amaro bevendo del succo di frutta. L’azitromicina in polvere per sospensione orale deve essere somministrata un’unica dose quotidiana. La sospensione può essere assunta insieme al cibo.
4.3 controindicazioni
L’uso di questo medicinale è controindicato in pazienti con ipersensibilità ad azitromicina, eritromicina, ad altri antibiotici macrolidi o chetolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.4 ).
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4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Come con l’eritromicina e altri antibiotici macrolidi, raramente sono state segnalate reazioni allergiche gravi, tra le quali angioedema e anafilassi (raramente fatale). Alcune di queste reazioni hanno dato luogo a una recidiva dei sintomi, motivo per cui è stato necessario prolungare il periodo di osservazione e di trattamento.
Siccome il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l’impiego dell’azitromicina deve essere intrapreso con cautela nei pazienti con malattia epatica significativa. Sono stati riferiti casi di epatite fulminante che hanno portato ad insufficienza epatica a rischio di vita con l’azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
Alcuni pazienti possono aver avuto una preesistente patologia epatica o possono aver assunto altri medicinali epatotossici.
In caso di segni e sintomi di disfunzione epatica, come rapido sviluppo di astenia associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, devono essere eseguiti immediatamente test/indagini di funzionalità epatica. La somministrazione di azitromicina deve essere interrotta se si manifesta una disfunzione epatica.
Nei pazienti in trattamento con derivati dell’ergot, la somministrazione concomitante di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato lo sviluppo di ergotismo. Non sono noti dati circa la possibilità di interazione tra l’ergot e l’azitromicina. A causa della teorica possibilità che si verifichi ergotismo, azitromicina e derivati dell’ergotamina non devono essere cosomministrati.
Com’è vero per tutti gli antibiotici, si raccomanda di essere attenti ai segni di superinfezione da parte di microrganismi non-sensibili, compresi i funghi.
Diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) è stata riportata con l’uso di quasi tutti gli agenti anti batterici, compresa l’azitromicina e la gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale.
Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon portando alla crescita eccessiva di C. Difficile.
C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. Ceppi di C. difficile che producono ipertossina portano ad un aumento della morbidità e mortalità, in quanto queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono comportare la colectomia. La CDAD deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. Un’anamnesi medica accurata è necessaria, in quanto è stato riferito che la CDAD è comparsa oltre due mesi dopo la somministrazione dei farmaci antibatterici.
In pazienti con compromissione renale grave (GFR < 10 ml/min) è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2).
Durante il trattamento con macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, con il rischio conseguente di sviluppare aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto dato che le seguenti situazioni possono provocare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (incluso torsione di punta) che può portare ad un arresto cardiaco, azitromicina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con condizioni pro aritmiche in corso (soprattutto donne e pazienti anziani) come in pazienti:
– affetti da prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito;
– Che stanno assumendo altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, per esempio gli antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e di classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina agenti antipsicotici come pimozide; antidepressivi come citalopram; e fluorochinoloni come moxofloxacina e levofloxacina;
– affetti da disturbi elettrolitici, in particolare nei casi di ipokaliemia e di ipomagnesiemia;
– affetti da forme clinicamente rilevanti di bradicardia, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca.
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Sono state segnalate esacerbazioni dei sintomi di miastenia grave e ricomparsa della sindrome miastenica in pazienti sotto terapia con azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
L’efficacia e la sicurezza di impiego per la prevenzione od il trattamento della MAC (Mycobacterium avium complex) non sono state accertate nei bambini.
L’azitromicina in polvere per soluzione orale non è adatta al trattamento di infezioni di grado severo per le quali ci sia rapidamente bisogno di un’elevata concentrazione di antibiotico nel sangue.
L'azitromicina non è la prima scelta per il trattamento empirico di infezioni nelle aree in cui la prevalenza di isolati resistenti è del 10% o più (vedere paragrafo 5.1).
Nelle aree con elevata resistenza all’eritromicina A, è particolarmente importante considerare l’evoluzione dello schema di sensibilità ad azitromicina e ad altri antibiotici.
Come per altri macrolidi, in alcuni Paesi europei sono stati riportati tassi elevati di resistenza all’azitromicina da parte di Streptococcus pneumoniae (>30%) (vedere paragrafo 5.1). Ciò deve essere tenuto in considerazione durante il trattamento di infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.
Faringiti/tonsilliti
L’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento della faringite e della tonsillite causate da Streptococcus pyogenes. Per questa infezione e per la profilassi della febbre reumatica acuta, il medicinale d’elezione rimane la penicillina.
Sinusite
Spesso l’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento della sinusite.
Otite media acuta
Spesso l’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento dell’otite media acuta.
Infezioni della cute e del tessuto molle
Il principale agente che provoca infezioni dei tessuti molli, lo Staphilococcus aureus, è spesso resistente all’azitromicina. Pertanto, il test di sensibilità è considerato una condizione preliminare per il trattamento delle infezioni dei tessuti molli con azitromicina.
Ferite da ustione infette
L’azitromicina non è indicata per il trattamento delle ferite da ustione infette.
Malattie a trasmissione sessuale
In caso di infezioni trasmesse sessualmente è necessario escludere un’infezione concomitante da T. pallidum.
Malattie neurologiche o psichiatriche
L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti affetti da disturbi neurologici o psichiatrici.
Prudenza con pazienti diabetici: 5 ml di sospensione ricostituita contengono 3,70 g di saccarosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale, poiché contiene saccarosio.
Nemezid contiene aspartame che è una fonte di fenilalanina. Ciò può essere dannoso per persone affette da fenilchetonuria.
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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Antiacidi
Nell’ambito di uno studio farmacocinetico sull’effetto della contemporanea assunzione di antiacidi con azitromicina non è stato osservato alcun cambiamento complessivo nella biodisponibilità, nonostante il picco di concentrazione sierica sia diminuito approssimativamente del 25%. In pazienti che assumono sia azitromicina che antiacidi, i medicinali non dovrebbero essere assunti contemporaneamente.
Cetirizina
In volontari sani la cosomministrazione di azitromicina per 5 giorni con cetirizina 20 mg non ha indicato alcuna interazione farmacocinetica ed alcun cambiamento significativo dell’intervallo QT allo stato stazionario.
Didanosina (Dideossinosina)
La cosomministrazione di 1200 mg/die di azitromicina con 400 mg/die di didanosina in 6 pazienti HIV-positivi non ha sembrato intaccare la farmacocinetica della didanosina allo stato stazionario a confronto del placebo.
Digossina (substrati della P-gp )
È stato riportato che la somministrazione concomitante di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina, con substrati della glicoproteina-P come digossina, provocano un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto, se azitromicina e i substrati della glicoproteina-P sono somministrati contemporaneamente, deve essere considerata la possibilità che si verifichino elevati livelli di concentrazione sierica dei substrati.
Zidovudina
La somministrazione di dosi singole da 1000 mg di azitromicina e di dosi ripetute da 600 mg o 1200 mg di azitromicina non ha influenzato la farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è ancora chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.
L’azitromicina non interagisce in maniera significativa col sistema epatico del citocromo P450. Non si pensa che venga sottoposta alle interazioni farmacocinetiche e farmacologiche osservate con l’eritromicina ed altri macrolidi. L’induzione o l’inattivazione epatica del citocromo P450 per mezzo del complesso metabolico citocromiale non avviene con l’azitromicina.
Ergot
A causa della possibilità teorica di ergotismo, non è raccomandato l'uso concomitante di azitromicina con derivati dell'ergot (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati condotti studi farmacocinetici tra l’azitromicina ed i seguenti farmaci noti per essere sottoposti a via metabolica importante mediata dal citocromo P450.
Astemizolo, alfentanil
Non sono disponibili dati circa le interazioni con astemizolo o alfentanil. Si richiede cautela durante l’uso concomitante di questi farmaci e l’azitromicina in vista del descritto potenziamento del suo effetto durante l’uso contemporaneo dell’antibiotico macrolide eritromicina.
Atorvastatina
La somministrazione contemporanea di atorvastatina (10 mg al giorno) ed azitromicina (500 mg al giorno) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (sulla base di un saggio di inibizione della
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HMG-CoA-riduttasi). Tuttavia, sono stati riportati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina con statine.
Carbamazepina
Nell’ambito di uno studio di farmacocinetica su volontari sani non è stato riscontrato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo nei pazienti trattati in modo concomitante con azitromicina.
Cisapride
Cisapride è metabolizzata nel fegato dall’enzima CYP3A4. Poiché i macrolidi inibiscono questo enzima, la concomitante somministrazione di cisapride può provocare l’aumento del prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare e torsione di punta.
Cimetidina
In uno studio farmacocinetico sugli effetti di una singola dose di cimetidina, somministrata 2 ore prima, sulla farmacocinetica dell’azitromicina, non sono stati segnalati effetti sulla farmacocinetica dell'azitromicina.
Anticoagulanti orali di tipo cumarinico
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l’azitromicina non modifica l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg. Vi sono state segnalazioni nel periodo post marketing di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si deve rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando azitromicina è usata in pazienti che ricevono anticoagulanti orali di tipo cumarinico.
Ciclosporina
In uno studio farmacocinetico con volontari sani a cui sono stati somministrati 500 mg/die di azitromicina orale per 3 giorni e successivamente una dose singola di ciclosporina orale 10 mg/kg si sono rilevati valori di ciclosporina Cmax e AUC0–5 significativamente elevati. Di conseguenza si richiede prudenza prima di prendere in considerazione la somministrazione abbinata di questi due farmaci. Se la cosomministrazione di questi farmaci viene ritenuta opportuna, si consiglia un attento monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina ed un adeguato aggiustamento del dosaggio.
Efavirenz
La cosomministrazione di 600 mg monodose di azitromicina e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha mostrato alcuna interazione clinicamente significativa da un punto di vista farmacocinetico.
Fluconazolo
La cosomministrazione di azitromicina in dose singola da 1200 mg non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo da 800 mg. Dopo somministrazione concomitante di fluconazolo, l’esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina sono rimasti invariati, anche se è stata osservata una diminuzione non significativa dal punto di vista clinico nella Cmax (18%) dell’azitromicina.
Indinavir
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina da 1200 mg non ha statisticamente influenzato in modo significativo la farmacocinetica di indinavir somministrato in dosi da 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.
Metilprednisolone
Nell’ambito di uno studio di interazioni farmacocinetiche su volontari sani non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.
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Midazolam
In volontari sani la cosomministrazione di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha provocato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.
Nelfinavir
La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo stato stazionario (750 mg tre volte al giorno) risulta nell’aumento delle concentrazioni di azitromicina. Non sono stati osservati effetti indesiderati clinicamente significativi e non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Rifabutina
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni sieriche dei due farmaci.
È stata osservata neutropenia in pazienti trattati contemporaneamente con azitromicina e rifabutina. Sebbene la comparsa di neutropenia sia stata associata all’uso di rifabutina non è stata stabilita una relazione causale alla combinazione con azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
Sildenafil
In volontari maschi sani non si è rilevata evidenza di un effetto dell’azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull’AUC e Cmax di sildenafil o dei suoi più importanti metaboliti in circolo.
Terfenadina
Studi di farmacocinetica non hanno evidenziato prova alcuna di interazione tra azitromicina e terfenadina. Ci sono state segnalazioni di casi rari, dove la possibilità di un’interazione non ha potuto essere completamente esclusa; comunque non c'è stata alcuna prova specifica che una tale interazione avesse avuto luogo.
Teofillina
La ricerca farmacocinetica non ha dimostrato alcuna interazione tra azitromicina e teofillina nel corso di una somministrazione concomitante in volontari sani.
Triazolam
In 14 volontari sani la cosomministrazione di azitromicina 500 mg il Giorno 1 e 250 mg il Giorno 2 con 0,125 mg di triazolam il Giorno 2 non ha provocato effetti su nessuna delle variabili farmacocinetiche per il triazolam a paragone di triazolam e placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazolo
La somministrazione concomitante di trimetroprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) per 7 giorni con 1200 mg di azitromicina al 7.mo giorno non ha influenzato significativamente i picchi di concentrazione, l’esposizione totale o l’escrezione renale né del trimetoprim nè del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche dell’azitromicina erano simili a quelle viste in altri studi.
Medicinali che prolungano l’intervallo QT
L’azitromicina non deve essere usata in concomitanza con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non ci sono dati adeguati dall’uso di Nemezid in donne in gravidanza. Azitromicina ha mostrato di passare la placenta in studi di tossicità riproduttiva negli animali, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. La sicurezza di azitromicina non è stata confermata in seguito all’uso del principio attivo durante la gravidanza. Pertanto Nemezid deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se i benefici superano i rischi.
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Allattamento
È stato riportato che azitromicina viene secreto nel latte materno, ma non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in allattamento riguardo la farmacocinetica di azitromicina e l’escrezione nel latte materno.
Fertilità
In studi sulla fertilità condotti sul ratto, è stata osservata una riduzione dei tassi di gravidanza in seguito a somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati negli umani non è nota.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non vi sono dati relativi agli effetti dell’azitromicina sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
4.8 effetti indesiderati
La tabella sottostante elenca le reazioni avverse identificate nell’esperienza nel corso di test clinici e durante la sorveglianza post vendita per classe di sistema organico e frequenza. Il gruppo di frequenza utilizzato segue la seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000) | Frequenza non nota | |
| Infezioni e infestazioni | Candidiasi Infezione vaginale Polmonite Infezioni fungine Infezioni batteriche Faringiti Gastroenteriti Patologie respiratorie Riniti Candidiasi orale | Colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) | |||
| Patologie del sistema emolinfopoi etico | Leucopenia Neutropenia Eosinofilia | Trombocitopenia Anemia emolitica |
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| Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000) | Frequenza non nota | |
| Disturbi del sistema immunitario | Angioedema Ipersensibilità | Reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4) | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | ||||
| Disturbi psichiatrici | Nervosismo Insonnia | Agitazione | Aggressività Ansia Delirio Allucinazione | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiri Sonnolenza Disgeusia Parestesia | Sincope Convulsioni Ipoestesia Iperattività psicomotoria Anosmia Ageusia Parosmia Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) | ||
| Patologie dell’occhio | Disturbi della vista | ||||
| Patologie dell’orecchi o e del labirinto | Disturbi dell’orecchio Vertigine | Perdita dell'udito incluso sordità e/o tinnito | |||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4) Aritmia (vedere paragrafo 4.4) incluso tachicardia ventricolare Prolungamento del QT all’elettrocardiogram ma (vedere paragrafo 4.4) | |||
| Patologie vascolari | Vampate di calore | Ipotensione |
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| Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000) | Frequenza non nota | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e | Dispnea Epistassi | ||||
| Patologie gastrointesti nali | Diarrea | Vomito Dolore addominale Nausea | Stipsi Flatulenza Dispepsia Gastrite Disfagia Distensione addominale Bocca secca Eruttazione Ulcerazioni nella bocca Ipersecrezione della saliva | Pancreatite Decolorazione della lingua | |
| Patologie epatobiliari | Funzionalit à epatica anormale Ittero colestatico | Insufficienza epatica (che è risultata raramente fatale) (vedere paragrafo 4.4) Epatite fulminante Necrosi epatica | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash Prurito Orticaria Dermatite Pelle secca Iperidrosi | Reazione di fotosensibil ità | Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica Eritema multiforme | ||
| Patologie del sistema muscolosche letrico e del tessuto connettivo | Osteoartiti Mialgia Dolore alla schiena Dolore al collo | Artralgia | |||
| Patologie renali e urinarie | Disuria Dolore renale | Insufficienza renale acuta Nefrite interstiziale |
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| Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000) | Frequenza non nota | |
| Patologie dell’apparat o riproduttivo e della mammella | Metrorragia Patologie ai testicoli | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione | Dolore al sito di iniezione Infiammazio ne al sito di iniezione | Edema Astenia Malessere Affaticamento Edema al viso Dolore al petto Piressia Dolore Edema periferico | |||
| Esami diagnostici | Diminuzione del numero dei linfociti Aumento del numero degli eosinofili Diminuzione del bicarbonato nel sangue Aumento dei basofili Aumento dei monociti Aumento dei neutrofili | Aumento dell’aspartato amino transferasi Aumento dell’alanino amino transferasi Aumento della bilirubina ematica Aumento dell’urea ematica Aumento della creatinina ematica Livelli anormali di potassio nel sangue Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Aumento dei cloruri Aumento del glucosio Aumento delle piastrine Diminuzione dell’ematocrito, Aumento dei bicarbonati Sodio anormale. |
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| Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000) | Frequenza non nota | |
| Traumatism o, avvelename nto e complicazio ni da procedura | Complicazioni in seguito a procedura |
solo per polvere per soluzione per infusione
Reazioni avverse possibilmente o probabilmente connesse alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex sulla base di esperienza nel corso di test clinici e sorveglianza post vendita. Queste reazioni avverse si differenziano per natura o frequenza da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato:
| Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, < 1/100) | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri Cefalea Parestesia Disgeusia | Ipoestesia | |
| Patologie dell’occhio | Disturbi della vista | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Sordità | Perdita dell’udito Tinnito | |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea Dolore addominale Nausea Flatulenza Fastidio addominale Feci molli | ||
| Patologie epatobiliari | Epatite | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash Prurito | Sindrome di Stevens-Johnson Reazioni di fotosensibilità | |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia |
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| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento | Astenia Malessere |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
I sintomi che si sono manifestati a dosaggi superiori a quelli raccomandati sono equivalenti agli effetti indesiderati noti a dosaggi normali. In caso di sovradosaggio, sono indicate misure sintomatiche e di supporto generale.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamichecategoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico; macrolidi; azitromicina, codice atc: j01fa10
Meccanismo di azione
L’azitromicina è un azalide, una sotto-classe degli antibiotici macrolidi. Legandosi alle sub-unità ribosomali 50s, l’azitromicina previene la traslocazione peptidica da un lato all’altro del ribosoma.. Si previene in tal modo la sintesi proteica RNA-dipendente negli organismi sensibili.
Relazione PK/PD
Nel caso dell’azitromicina, il miglior parametro PK/PD per stabilire l’efficacia del farmaco è l’AUC/MIC.
Meccanismo di resistenza
La resistenza ad azitromicina può essere congenita o acquisita. I principali meccanismi di resistenza nei batteri sono tre: alterazione del sito interessato, alterazione del trasporto dell’antibiotico e alterazione dell’antibiotico.
Lo Streptococcus pneumoniae , lo streptococco beta-emolitico di gruppo A, l’Enterococcus faecalis e lo Staphylococcus aureus , compreso lo Staphylococcus aureus meticillina-resistente (MRSA), hanno manifestato fenomeni di resistenza crociata a eritromicina, azitromicina e ad altri macrolidi e lincosamidi.
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
| Patogeni | sensibilità (mg/l) | resistenza (mg/l) |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 | > 2 |
| Streptococcus spp. (Gruppi A, B, C, G) | ≤ 0.25 | > 0.5 |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0.25 | > 0.5 |
| Haemophilus influenzae | ≤ 0.125 | > 4 |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 0.5 | > 0.5 |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0.25 | > 0.5 |
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La prevalenza di resistenza acquisita può variare per le specie selezionate sia dal punto di vista geografico sia da quello temporale, pertanto è necessario assumere informazioni locali relative alla resistenza, particolarmente quando vengono trattate infezioni gravi. A seconda dei casi, è consigliabile ricorrere al parere di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale per cui l’utilità dell’agente si rivela dubbia, almeno in alcuni tipi di infezione.
Patogeni per i quali la resistenza acquisita può costituire un problema: in almeno un Paese dell’Unione Europea la prevalenza di resistenza è uguale o superiore al 10%.
Tabella di sensibilità
Microrganismi aerobi Gram-negativi
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Altri microrganismi
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycobacterium avium
Mycoplasma pneumonia
Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema
Microrganismi aerobi Gram-positivi
Staphylococcus aureus
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Altri microrganismi
Ureaplasma urealyticum
Dopo somministrazione singola di 500 mg, le concentrazioni nei tessuti infetti, come i polmoni, le tonsille e la prostata, sono maggiori delle MRC90 dei patogeni più comuni. Il legame proteico dell’azitromicina nel siero è variabile e, a seconda della concentrazione serica, varia dal 52% a 0,05 mg/l fino al 12% a 0,5 mg/l. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 31,1 l/kg.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è strettamente correlata all’emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni).
Il 12% circa di una dose di azitromicina somministrata per via endovenosa viene escreta dalle urine in forma immodificata nell’arco di 3 giorni. Concentrazioni molto elevate di azitromicina immodificata sono state trovate nella bile umana. In quest’ultima, sono stati trovati 10 metaboliti (formati mediante processi di N- e O-demetilazione, di idrossilazione della desosamina e degli anelli agliconici e di scissione dei cladinosio-coniugati). Un confronto tra cromatografia a fluido e valutazioni microbiologiche ha mostrato che i metaboliti sono inattivi dal punto di vista microbiologico.
Nei modelli animali sono state trovate elevate concentrazioni di azitromicina nei fagociti. È stato inoltre dimostrato che durante la fagocitosi attiva vengono rilasciate concentrazioni di azitromicina più elevate che durante quella inattiva. Nei modelli animali questo processo ha dimostrato di contribuire all’accumulo di azitromicina nei tessuti infetti.
Proprietà farmacocinetiche nelle popolazioni speciali
Insufficienza renale
Rispetto a soggetti con funzioni renali normali (GFR >80 ml/min), in soggetti affetti da insufficienza renale in forma da lieve a moderata (GFR 10–80 ml/min), in seguito alla somministrazione di una singola dose orale di 1 g di azitromicina, i valori medi di Cmax e di AUC0–120 sono aumentati rispettivamente del 5,1% e del 4,2%. In soggetti con compromissione renale di grado severo i valori medi di Cmax e di AUC0–120 sono invece aumentati rispettivamente del 61% e del 33%.
Insufficienza epatica
In pazienti con compromissione epatica in forma da lieve a moderata, non è stato riscontrato alcun segno indicativo di una significativa variazione delle proprietà farmacocinetiche sieriche dell’azitromicina rispetto alle funzionalità epatiche normali. In questi pazienti il recupero urinario di azitromicina sembra aumentare, forse a compensazione della ridotta clearance epatica.
Anziani
Le proprietà farmacocinetiche dell’azitromicina nei pazienti maschi anziani si sono rivelate simili a quelle dei giovani adulti; nelle pazienti femmine anziane, sebbene siano state osservate concentrazioni di picco più elevate (30–50% di aumento), non si è verificato alcun accumulo significativo.
Neonati, bambini di prima infanzia, bambini e adolescenti
Le proprietà farmacocinetiche dell’azitromicina sono state studiate in bambini di età compresa tra 4 mesi e 15 anni, ai quali il medicinale è stato somministrato sotto forma di capsule, granuli o sospensione. A un dosaggio di 10 mg/kg il primo giorno, seguito da 5 mg/kg dal secondo al quinto giorno, la Cmax ha subito una leggera diminuzione rispetto agli adulti, con 224 μg/l nei bambini dai 6 mesi ai 5 anni dopo un trattamento di tre giorni e con 383 μg/l nei bambini dai 6 ai 15 anni. La t1/2 di 36 h negli adolescenti oltre i 15 anni di età è rimasto nell’ambito dell’intervallo previsto per gli adulti.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Nel corso di test condotti su animali, durante i quali è stato utilizzato un dosaggio fino a 40 volte superiore a quello clinico terapeutico, l’azitromicina ha provocato l’insorgenza di fosfolipidosi, ma in linea generale a questo risultato non è stata associata alcuna significativa conseguenza tossicologica. L’importanza di questa scoperta in relazione al paziente umano sottoposto a trattamento con azitromicina nel rispetto dei dosaggi prescritti rimane sconosciuta.
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Indagini elettrofisiologiche hanno dimostrato che l’azitromicina prolunga l’intervallo QT.
Potenziale mutageno
Non vi è stata evidenza di potenziali mutamenti genetici e cromosomici in modelli di test in vivo e in vitro.
Tossicità riproduttiva
Nel corso di studi di embriotossicità condotti su topi e ratti non sono stati osservati effetti teratogeni. Nei ratti la somministrazione di dosaggi quotidiani di 100 e 200 mg/kg ha provocato un leggero ritardo nell’ossificazione del feto e nell’aumento di peso della madre. Nel corso di studi peri- e postatali condotti sui ratti, in seguito a una somministrazione quotidiana di azitromicina pari a 50 mg/kg e oltre è stato inoltre osservato un leggero ritardo nello sviluppo del fisico e dei riflessi.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Saccarosio
Gomma xantana (E415)
Idrossipropilcellulosa
Sodio fosfato tribasico anidro
Silice colloidale anidra (E551)
Aspartame (E951)
Aroma di creme caramel
Titanio diossido (E171)
6.2 incompatibilità
Non pertinente
6.3 periodo di validità
Flacone chiuso con polvere secca: 3 anni
Sospensione ricostituita: 5 giorni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Flacone chiuso: non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Sospensione ricostituita: non conservare a temperatura superiore a 25°C.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Flaconi in HDPE con chiusura in PP/PE con anello di tenuta.
Siringa dosatrice in PP/PE (10 ml), graduata con tacche da 0,25 ml.
Contenuto del flacone dopo la ricostituzione: 15 ml (600 mg), 20 ml (800 mg), 22,5 ml (900 mg), 30 ml (1200 mg) o 37,5 ml (1500 mg).
È anche inclusa una siringa dosatrice (10 ml), con graduazioni da 0,25 ml
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Preparazione della sospensione
Agitare la polvere secca. Aggiungere alla polvere la quantità d’acqua sotto descritta.
per la sospensione ricostituita da 15 ml (600 mg) aggiungere 8,0 ml di acqua
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per la sospensione ricostituita da 20 ml (800 mg) aggiungere 10,5 ml di acqua
per la sospensione ricostituita da 22,5 ml (900 mg) aggiungere 11 ml di acqua
per la sospensione ricostituita da 30 ml (1200 mg) aggiungere 15 ml di acqua
per la sospensione ricostituita da 37,5 ml (1500 mg) aggiungere 18,5 ml di acqua
Agitare bene finché non si forma una sospensione omogenea di colore bianco o bianco-avorio. Per la somministrazione, inserire l’adattatore della siringa nel collo del flacone e aprire il tappo.
7. titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz GmbH – Biochemiestrasse, 10 – 6250 Kundl (Austria)
rappresentante per l’Italia :
Sandoz S.p.A. – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
“200 mg/5 ml polvere per sospensione orale” 1 flacone HDPE da 600 mg – AIC n. 037975012
“200 mg/5 ml polvere per sospensione orale” 1 flacone HDPE da 800 mg – AIC n. 037975024
“200 mg/5 ml polvere per sospensione orale” 1 flacone HDPE da 900 mg – AIC n. 037975036
“200 mg/5 ml polvere per sospensione orale” 1 flacone HDPE da 1200 mg – AIC n. 037975048
“200 mg/5 ml polvere per sospensione orale” 1 flacone HDPE da 1500 mg – AIC n. 037975051
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione
04 Marzo 2014
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Organismi congenitamente resistenti
Microorganismi aerobi gram-positivi
Staphylococcus aureus – ceppi meticillina-resistenti ed eritromicina-resistenti
Streptococcus pneumoniae – ceppi penicillina-resistenti
Microorganismi aerobi gram-negativi
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella spp.
Microorganismi anaerobi gram-negativi
Gruppo bacteroides fragilis-
L’efficacia clinica è dimostrata da organismi sensibili isolati per indicazioni cliniche approvate.