NAXESTAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1 denominazione del medicinale

Naxestan 25 mg compresse rivestite con film

2 composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 25 mg di exemestane.

Eccipiente(i) con effetti noti

Contiene 0,4 mg di glucosio (come monoidrato).

Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compresse gialle, biconvesse, rotonde (circa 6 mm), rivestite con film, con stampato in rilievo ‘E9MT’ su un lato e ‘25’ sull'altro.

4.1

Exemestane è indicato nel trattamento adiuvante per donne in post-menopausa con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC), invasivo, positivo per il recettore estrogenico, dopo 2–3 anni di terapia iniziale adiuvante con tamoxifene.

Exemestane è indicato per il trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in post-menopausa naturale o indotta, nelle quali la malattia era progredita dopo terapia anti-estrogenica. L'efficacia non è stata dimostrata in pazienti negativi per il recettore estrogenico.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti ed anziani

La dose raccomandata di exemestane è una compressa rivestita con film (25 mg) da prendere una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto.

In pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento con exemestane deve continuare fino al completamento di cinque anni di terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale (tamoxifene seguito da exemestane), o prima in caso di recidiva del tumore.

In pazienti con carcinoma mammario avanzato, il trattamento con exemestane deve continuare fino a quando sia evidente la progressione del tumore.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Non sono necessari aggiustamenti della dose per pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non è raccomandato l'uso in bambini.

4.3 4.3 controindicazioni

Exemestane è controindicato in pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencato nel paragrafo 6.1, in donne in pre-menopausa, in gravidanza o durante l'allattamento.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Exemestane non deve essere somministrato in donne in stato endocrino pre-menopausa.

Quindi, se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico, lo stato post-menopausa deve essere verificato dosando i livelli di LH, FSH ed estradiolo.

Exemestane deve essere usato con cautela in pazienti con alterazione della funzionalità epatica o renale.

Pazienti con rari problemi di malassorbimento del glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.

Exemestane è un potente agente che riduce la concentrazione di estrogeno e, in seguito alla sua somministrazione, sono state osservate una riduzione della densità minerale ossea (BMD) ed un aumento dell'incidenza di fratture (vedere paragrafo 5.1). All'inizio del trattamento adiuvante con exemestane, le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte ad un controllo della densità minerale ossea, mediante densitometria ossea all'inizio del trattamento in base alle linee guida sulla buona pratica clinica. Pazienti in una fase avanzata della loro malattia dovrebbero essere sottoposte ad una valutazione caso per caso della densità minerale ossea. Sebbene non siano disponibili dati adeguati che mostrino gli effetti di una terapia per il trattamento della riduzione della densità minerale ossea causata da exemestane, i pazienti trattati con exemestane devono essere attentamente controllati e il dovrebbe essere avviato trattamento o la profilassi dell'osteroporosi in pazienti a rischio.

Occorre prendere in considerazione la valutazione di routine dei livelli di 25-idrossi vitamina D prima dell'avvio del trattamento con inibitori dell'aromatasi, a causa della elevata incidenza di grave deficienza in donne con carcinoma mammario precoce. Le donne affette da deficienza di vitamina D devono integrare l'apporto di Vitamina D.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Evidenze in vitro hanno mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dall'aldo-cheto-reduttasi (vedere paragrafo 5.2) e non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio di farmacocinetica clinica, l'inibizione specifica di CYP 3A4 da parte di ketoconazolo non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica di exemestane.

In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore di CYP450, somministrata ad una dose di 600 mg al giorno con una dose singola di 25 mg di exemestane, l'area sotto la curva (AUC) di exemestane era ridotta del 54% e la Cmax del 41%. Poiché la rilevanza clinica di questa interazione non è stata valutata, la somministrazione contemporanea di farmaci quali rifampicina, anticonvulsivi (ad es. fenitoina e carbamezepina) e di preparati erboristici contenenti

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Hypericum perforatum (Erba di San Giovanni), noti per indurre CYP3A4, può ridurre l'efficacia di exemestane.

Exemestane deve essere usato con cautela con farmaci che sono metabolizzati mediante CYP3A4 e che hanno una stretta finestra terapeutica. Non ci sono evidenze cliniche sull'uso contemporaneo di exemestane con altri farmaci antitumorali.

Exemestane non deve essere somministrato con medicinali contenenti estrogeni poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici su donne in stato di gravidanza esposte al trattamento. Studi condotti su animali hanno mostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Exemestane è pertanto controindicato in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se exemestane sia escreto nel latte materno. Exemestane non deve essere somministrato durante l'allattamento.

Donne in stato di peri-menopausa o potenzialmente fertili

Il medico deve valutare la necessità di adeguati metodi contraccettivi per donne potenzialmente fertili comprese donne in peri-menopausa o che sono da poco entrate in menopausa, fino a che il loro stato di post-menopausa sia completamente stabilito (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

In seguito all'uso del farmaco sono stati riportati casi di torpore, sonnolenza, astenia e vertigini. I pazienti devono essere informati che, qualora si verificassero questi effetti, le loro capacità fisiche e/o mentali, necessarie per usare macchinari o per guidare veicoli, possono essere alterate.

4.8 4.8 effetti indesiderati

In tutti gli studi clinici condotti con exemestane ad una dose standard di 25 mg/giorno, exemestane era generalmente ben tollerato e gli effetti indesiderati erano normalmente di entità lieve-moderata.

La percentuale di interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati era del 7,4% in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sottoposti a terapia adiuvante con exemestane dopo terapia adiuvante iniziale con tamoxifene.

Gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza erano vampate di calore (22%), artralgia (18%) ed affaticamento (16%).

La percentuale di interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati era del 2,8% nella popolazione complessiva di pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata. Gli effetti indesiderati più comuni erano vampate di calore (14%) e nausea (12%).

La maggior parte degli effetti indesiderati possono essere attribuiti alle normali conseguenze farmacologiche da deprivazione estrogenica (ad es. vampate di calore).

Gli effetti indesiderati rilevati in studi clinici e esperienza post-marketing sono elencati di seguito, in base alla classificazione per sistemi ed organi e in base alla frequenza.

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Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000 , < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non noto (non può essere stabilito in base ai dati disponibili).

Tabella 1:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune:

Comune:

Non nota

Disturbi del sistema immunitario

Non comune:

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune:

Disturbi psichiatrici

Molto comune:

Patologie del sistema nervoso

Molto comune:

Comune:

Raro:

Patologie vascolari

Molto comune:

Patologie gastrointestinali

Molto comune:

Comune:

()

Leucopenia( )

Trombocitopenia()

Linfocitopenia()

Reazioni di ipersensibilità

Anoressia

Depressione, insonnia

Mal di testa, capogiro

Sindrome del tunnel carpale, parestesia

Sonnolenza

Vampate di calore

Dolore addominale, nausea

Vomito, diarrea, stipsi, dispepsia

Aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica

Epatite (†), epatite colestatica (†)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune:

Comune:

Raro:

Disturbi muscoloscheletrici e delle ossa

Molto comune:

Comune:

Aumento della sudorazione

Alopecia, rash, orticaria, prurito

Pustolosi esantematica generalizzata acuta (†)

Dolore articolare e muscoloscheletrico () Fratture, osteoporosi

Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione

Molto comune: Dolorabilità, stanchezza

Comune: Edema periferico, astenia

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() Include: artralgia e, con minore frequenza, dolore alle estremità, osteoartrite, dolore dorsale, artrite, mialgia e rigidità articolare.

(** ) In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata sono stati riportati raramente casi di trombocitopenia e leucopenia. È stata osservata una diminuzione occasionale di linfociti in circa il 20% dei pazienti che assumevano exemestane, in particolare in pazienti con linfopenia preesistente; tuttavia in questi pazienti i valori medi dei linfociti non si sono modificati in modo significativo nel tempo e non è stato osservato un aumento corrispondente di infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati negli studi condotti su pazienti trattati per carcinoma mammario in fase iniziale.

(†) Frequenza calcolato in base alla regola del 3/X.

La tabella seguente mostra la frequenza degli effetti indesiderati e delle patologie pre-specificati, nello studio del carcinoma mammario in fase iniziale Intergroup Exemestane Study (IES), indipendentemente dalla causalità, riportati in pazienti che ricevevano il farmaco in studio e fino a 30 giorni dopo la fine della terapia.

Exemestane (N = 2249)

Tamoxifen (N = 2279)

Vampate di calore

491 (21,8%)

457 (20,1%)

Affaticamento

367 (16,3%)

344 (15,1%)

Mal di testa

305 (13,6%)

255 (11,2%)

Insonnia

290 (12,9%)

204 (9,0%)

Aumento della sudorazione

270 (12,0%)

242 (10,6%)

Ginecologici

235 (10,5%)

340 (14,9%)

Capogiro

224 (10,0%)

200 (8,8%)

Nausea

200 (8,9%)

208 (9,1%)

Osteoporosi

116 (5,2%)

66 (2,9%)

Emorragia vaginale

90 (4,0%)

121 (5,3%)

Altro tumore primario

84 (3,6%)

125 (5,3%)

Vomito

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Disturbi visivi

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Tromboembolismo

16 (0,7%)

42 (1,8%)

Fratture osteoporotiche

14 (0,6%)

12 (0,5%)

Infarto miocardico

13 (0,6%)

4 (0,2%)

Nello studio IES la frequenza degli eventi ischemici cardiaci nei pazienti trattati rispettivamente con exemestane e tamoxifene era 4,5% contro 4,2%. Non sono state osservate differenze significative per singoli eventi cardiovascolari incluso ipertensione (9,9% contro 8,4%) infarto miocardico (0,6% contro 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% contro 0,7%).

Nello studio IES, exemestane era associato ad una maggiore incidenza di ipercolesterolemia rispetto al tamoxifene (3,7% contro 2,1%).

Un altro studio, in doppio cieco, randomizzato condotto su donne in post-menopausa con carcinoma mammario in fase iniziale, a basso rischio e trattate con exemestane (N=73) o con placebo (N=73) per 24 mesi, exemestane era associato ad una riduzione media dei livelli

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plasmatici di colesterolo HDL del 7–9% , contro un aumento dell'1% con placebo. È stata osservata anche una riduzione del 5–6% dell'apolipopro­teina A1 nel gruppo trattato con exemestane, rispetto allo 0–2% nel gruppo trattato con placebo. L'effetto sugli altri parametri lipidici analizzati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina-B e lipoproteina-a) era molto simile nei due gruppi di trattamento. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.

Nello studio IES si era osservata ulcera gastrica con frequenza maggiore nel braccio trattato con exemestane rispetto al braccio trattato con tamoxifene (0,7% contro <0,1%). La maggior parte dei pazienti con ulcera gastrica trattati con exemestane, hanno ricevano un trattamento concomitante con agenti anti-infiammatori non steroidei e/o avevano una storia clinica precedente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischi/benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse via [da completare a livello nazionale].

4.9 Sovradosaggio

Sono stati condotti studi clinici con exemestane fino ad 800 mg come dose singola su volontari sani di sesso femminile e fino a 600 mg al giorno su donne in post-menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata; questi disaggi sono stati ben tollerati. La dose singola di exemestane che può portare a sintomi che mettono in pericolo la vita del paziente non è nota. In ratti e cani, si era osservata mortalità dopo una singola dose equivalente rispettivamente a 2000 e 4000 volte la dose raccomandata nell'uomo calcolata sulla base di mg/m2. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il controllo frequente dei segni vitali e la stretta osservazione del paziente.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti ormonali ed agenti correlati, inibitori enzimatici

codice ATC: L02BG06

Meccanismo d’azione

Exemestane è un inibitore irreversibile dell'aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni attraverso l'enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica mediante l'inibizione dell'aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormone-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post-menopausa exemestane per via orale diminuiva significativamente la concentrazione serica di estrogeni a partire da una dose di 5 mg, fino a raggiungere la soppressione massima (>90%) con una dose di 10–25 mg. Nelle pazienti in postmenopausa, affette da carcinoma mammario e trattate con una dose di 25 mg al giorno, l'attività aromatasica totale corporea era ridotta del 98%.

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Exemestane non possiede alcuna attività progestinica o estrogenica. È stata osservata una leggera attività androgenica, principalmente ad alte dosi, probabilmente dovuta al 17-idro derivato. Negli studi con dosi multiple giornaliere, exemestane non aveva effetti rilevabili sulla biosintesi surrenale di cortisolo o di aldosterone, misurato prima e dopo stimolazione con ACTH, dimostrando quindi la sua selettività per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi degli steroidi.

Quindi, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è necessaria. È stato osservato un lieve aumento non dose-dipendente dei livelli sierici di LH e FSH anche a basse dosi: questo effetto tuttavia è previsto per la classe farmacologica di appartenenza ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni, che stimolano la secrezione ipofisaria di gonadotropine anche in donne in postmenopausa.

Efficacia e sicurezza clinica

Terapia adiuvante per il carcinoma mammario in fase iniziale

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 4724 pazienti in fase post-menopausa con carcinoma mammario primario, positivo per il recettore estrogenico o con stato non noto, le pazienti prive di malattia dopo essersi sottoposte a terapia adiuvante con tamoxifene per 2–3 anni sono state randomizzate a sottoporsi a terapia con exemestane (25 mg/giorno) o tamoxifene (20 o 30 mg/giorno) per 2–3 anni per completare un ciclo complessivo di 5 anni di terapia ormonale.

Follow-up mediano IES a 52 mesi

Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi e un follow-up di circa 87 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo in DFS rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L'analisi ha mostrato che, nel periodo di studio osservato exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 24% rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,76; p = 0,00015). L'effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene per quanto riguarda il DFS era evidente indipendentemente dalla situazione dei linfonodi o dalla chemioterapia precedente.

Exemestane riduceva significativamente anche il rischio di carcinoma mammario controlaterale (rapporto di rischio 0,57, p=0,04158).

In tutta la popolazione dello studio, è stata osservata per exemestane un trend verso una migliore sopravvivenza generale (222 decessi) rispetto al tamoxifene (262 decessi) con un hazard ratio di 0.85 (log-rank test: p = 0,07362), con una riduzione dell'15% del rischio di morte a favore di exemestane. Era stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 23% nel rischio di decesso (rapporto di rischio per la sopravvivenza complessiva pari a 0,77; Wald chi square test: p=0,0069) per exemestane rispetto a tamoxifene, quando corretto per fattori prognostici prestabiliti (ad es. stato ER, stato nodale, chemioterapia precedente, uso di TOS e di bisfosfonati).

I principali risultati a 52 settimane sull'efficacia in tutti i pazienti (analisi di intenzione al trattamento) e nei pazienti positivi per il recettore estrogenico sono riassunti nella tabella seguente:

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* Log-rank test; pazienti ER+ = pazienti positivi al recettore estrogenico

a Sopravvivenza senza malattia si definisce come la prima comparsa di recidiva locale o a distanza,

carcinoma mammario controlaterale o decesso per qualsiasi causa;

Endpoint Popolazione Exemestane- eventi /N (%)Tamoxifene- eventi /N (%) Rapporto di rischio (95% IC) valore p* Sopravvivenza senza malattia a Tutti i pazienti 354 /2352 (15.1%)453 / 2372(19.1%) 0,76 (0,67–0,88)0,00015 P­azienti ER+ 289 /2023 (14.3%)370 /2021(18.3%) 0,75 (0,65–0,88)0,00030 C­arcinoma mammario controlaterale Tutti i pazienti 20 /2352 (0.9%) 35 /2372 (1.5%) 0,57 (0,33–0,99)0,04158 P­azienti ER+ 18 /2023 (0.9%) 33 /2021 (1.6%) 0,54 (0,30–0,95)0,03048 S­opravvivenza senza carcinoma mammario b Tutti i pazienti 289 /2352(12.3%) 373 /2372 (15.7%)0,76 (0,65–0,89)0,00041 P­azienti ER+ 232 /2023 (11.5%) 305 /2021 (15.1%) 0,73 (0,62–0,87)0,00038 S­opravvivenza senza recidiva a distanza c Tutti i pazienti 248 /2352(10.5%) 297 /2372 (12.5%)0,83 (0,70–0,98)0,02621 P­azienti ER+ 194 /2023 (9.6%) 242 /2021(12.0%)0,78 (0,65–0,95)0,01123 S­opravvivenza complessiva d Tutti i pazienti 222 /2352 (9.4%) 262 /2372(11.0%)0,85 (0,71–1,02)0,07362 P­azienti ER+ 178 /2023 (8.8%) 211 /2021(10.4%)0,84 (0,68–1,02)0,07569

b Sopravvivenza senza carcinoma mammario si definisce come la prima comparsa di recidiva;

c Sopravvivenza senza recidiva a distanza si definisce come la prima comparsa di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario;

d Sopravvivenza complessiva si definisce come comparsa di decesso per qualsiasi causa.

Nell'ulteriore analisi per il sottogruppo di pazienti positivi per il recettore estrogenico o con stato non noto, il fattore di rischio per la sopravvivenza complessiva, non corretto era 0,83 (log-rank test: p=0,04250), che rappresentava una riduzione clinicamente e statisticamente significativa nel rischio di decesso del 17%.

Risultati di un sottostudio IES sull'osso hanno dimostrato che nelle donne trattate con exemestane dopo 2–3 anni di terapia con tamoxifene si osserva una riduzione moderata della densità minerale ossea. Nello studio complessivo l'incidenza di fratture in corso di trattamento,

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valutata durante i 30 mesi di trattamento, era più elevata nei pazienti trattati con exemestane rispetto a quelli trattati con tamoxifene (4,5% e 3,3% rispettivamente, p=0,038).

I risultati da un sottostudio IES sull'endometrio indicano che dopo 2 anni di trattamento si è verificata una riduzione mediana del 33% dello spessore dell'endometrio nei pazienti trattati con exemestane, mentre non vi erano variazioni visibili nei pazienti trattati con tamoxifene.

L'ispessimento dell'endometrio rilevato all'inizio dello studio si è normalizzato (<5 mm) nel 54% dei pazienti trattati con exemestane.

Follow-up mediano IES a 87 mesi

Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi e un follow-up di circa 87 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo in DFS rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. I risultati hanno mostrato che, nel periodo di studio osservato exemestane ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 16% rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,84; p = 0,002). Nel complesso, l'effetto benefico di exemestane rispetto a tamoxifene in termini di DFS si è rivelato evidente indipendentemente dallo stato linfonodale o da una precedente chemioterapia o terapia ormonale. La significatività statistica non è stata mantenuta in alcuni sottogruppi con campioni ridotti. Tali sottogruppi hanno mostrato un trend a favore di exemestane nei pazienti con più di 9 linfonodi positivi, o sottoposti a precedente chemioterapia CMF. Nei pazienti con stato linfonodale non noto, sottoposti ad altra chemioterapia precedente, o con stato non noto/mancante di una precedente terapia ormonale è stata osservata un trend statisticamente non significativo a favore di tamoxifene.

Inoltre, l'exemestane ha anche prolungato significativamente i tassi di sopravvivenza libera da carcinoma della mammella (hazard ratio 0.82, p = 0,00263), e la sopravvivenza libera da recidiva a distanza (hazard ratio 0,85, p = 0,02425).

L'exemestane anche ridotto il rischio di carcinoma della mammella controlaterale, sebbene l'effetto non fosse più statisticamente significativo in questo periodo di studio osservato (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). In tutta la popolazione dello studio, è stata osservata per exemestane un trend verso una migliore sopravvivenza generale (373 decessi) rispetto al tamoxifene (420 decessi) con un hazard ratio di 0.89 (log-rank test: p = 0,08972), con una riduzione dell'11% del rischio di morte a favore di exemestane. Aggiustando per i fattori prognostici pre-specificati (ovvero lo stato ER, lo stato linfonodale, una precedente chemioterapia, l'uso di terapia ormonale sostitutiva e l'uso di bifosfonati), è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 18% del rischio di morte (hazard ratio per la sopravvivenza totale 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) per exemestane rispetto al tamoxifene in tutta la popolazione dello studio.

Nell'analisi aggiuntiva per il sottogruppo di pazienti con il recettore estrogenico positivo o sconosciuto, lo hazard ratio complessivo di sopravvivenza non aggiustato è stato 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), con una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 14% del rischio di morte.

I risultati di un sottostudio osseo indicano che il trattamento con exemestane per 2 o 3 anni dopo da 3 a 2 anni di trattamento con tamoxifene ha determinato una maggiore perdita di tessuto osseo durante il trattamento (variazione media in percentuale dal baseline per BMD a 36 mesi: –3,37 [colonna vertebrale], –2,96 [anca totale] per exemestane e –1,29 [colonna vertebrale], –2,02 [anca totale], per tamoxifene). Tuttavia, entro la fine del periodo di 24 mesi dopo il trattamento si sono evidenziate differenze minime nel cambiamento della BMD rispetto al baseline per entrambi i

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gruppi di trattamento, e il ramo tamoxifene ha mostrato riduzioni finali in BMD leggermente maggiori in tutti i siti (variazione media % rispetto al baseline per BMD 24 mesi dopo il trattamento –2,17 [colonna vertebrale], –3,06 [anca totale] per exemestane e –3,44 [colonna vertebrale], –4,15 [anca totale] per tamoxifene).

Le fratture riportate durante il trattamento e durante il follow-up sono state significativamente più alte nel gruppo exemestane rispetto al tamoxifene (169 [7,3%] contro 122 [5,2%]; p = 0,004), ma non è stata osservata alcuna differenza nel numero di fratture segnalate come osteoporotiche.

Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata

In uno studio clinico controllato, randomizzato, validato da un comitato revisore, è stato dimostrato che exemestane, ad una dose giornaliera di 25 mg, determina il prolungamento della sopravvivenza, del tempo alla progressione (time to progression, TTP) del tempo alla ricaduta (time to treatment failure, TTF) in maniera statisticamente significativa, rispetto ad una terapia ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa, con carcinoma mammario in fase avanzata, che avevano progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.

5.2 proprietà farmacodinamiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale delle compresse di exemestane, exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione della dose assorbita dal tratto gastrointestinale è elevata. La biodisponibilità assoluta nell'uomo non è nota, tuttavia si presuppone che sia limitata da un ampio effetto di primo passaggio. Un effetto simile ha determinato una biodisponibilità assoluta del 5% nel ratto e nel cane. Dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml vengono raggiunti dopo 2 ore. L'assunzione contemporanea di cibo aumenta la biodisponibilità del 40%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di exemestane, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20000 l. La cinetica è lineare e l'emivita di eliminazione finale è 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% ed è indipendente dalla concentrazione. Exemestane ed i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti.

Exemestane non si accumula secondo modalità inattese in seguito a somministrazioni ripetute.

Escrezione

Exemestane viene metabolizzato mediante l'ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dall'isoenzima CYP3A4 e/o mediante la riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dall'aldocheto­riduttasi, seguita dalla coniugazione. La clearance di exemestane non corretta per la biodisponibilità orale è di circa 500 l/ora.

I metaboliti sono inattivi o meno attivi nell'inibizione dell'aromatasi rispetto al farmaco progenitore.

La quantità di farmaco immodificato escreto con le urine è l’1% della dose. Nelle feci e nelle urine, quantitativi uguali (40%) di exemestane C14-marcato venivano eliminati entro una settimana.

Particolari popolazioni di pazienti

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Età: Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’esposizione sistemica di exemestane e l’età dei soggetti.

In pazienti con grave compromissione renale (CLcr < 30 ml/min), l’esposizione sistemica all’exemestane era di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani.

In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l'esposizione dell’exemestane è 2–3 volte più elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani. In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi tossicologici : I risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei cani, quali gli effetti sugli organi della riproduzione ed annessi, erano in genere attribuibili all’attività farmacologica di exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo, indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico.

Mutagenicità : L’exemestane non era genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti di ratto e nel test di micronucleo nel topo. Nonostante in vitro l’exemestane fosse clastogenico nei linfociti, esso non era clastogenico in due studi in vivo.

Tossicologia riproduttiva : Exemestane è risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell’uomo alla dose di 25 mg/ al giorno. Non c’è stata evidenza di teratogenicità.

Cancerogenicità : In uno studio di carcinogenicità a due anni nei ratti femmina, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio si è concluso dopo 92 settimane, a causa della morte prematura degli stessi per nefropatia cronica. In uno studio di cancerogenesi a due anni nei topi, è stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/giorno). Tale risultato è considerato correlato all’induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. È stato inoltre notato un aumento dell’incidenza degli adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/ giorno). Questo cambiamento è considerato specie- e sesso-specifico e si è presentato a una dose che rappresenta un’esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica nell’uomo. Nessuno degli effetti osservati è considerato clinicamente rilevante al trattamento dei pazienti con exemestane.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo:

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Mannitolo (E421)

Ipromellosa

Crospovidone (tipo B)

Polisorbato 80

Cellulosa microcristallina

Carbossimetilamido sodico (tipo A)

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Rivestimento:

Caramellosa sodica (E466)

Maltodestrina

Glucosio monoidrato

Titanio diossido (E171)

Acido stearico (E570)

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister di alluminio PVC/PVDC in scatole di cartone contenenti:

30, 90 e 100 compresse; unit dose di 30 (30×1) compresse

<È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.>

6.6 precauzioni particolari per la conservazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Epionpharma S.r.L.

Via Andrea Doria 36

95025 Aci Sant’Antonio CATANIA

Italia

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

8 NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

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9 data della prima autorizzazione / rinnovo dell'autorizzazione

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