Riassunto delle caratteristiche del prodotto - NATRILIX
Natrilix 2,5 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Una compressa contiene 2,5 mg di indapamide.
Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Una compressa in un'unica somministrazione, preferibilmente al mattino, da ingerire intera con acqua, senza masticare.
A dosi più elevate potrebbe verificarsi un aumento degli effetti indesiderati, non accompagnato da una maggiore efficacia.
Insufficienza renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
I diuretici tiazidici ed affini sono pienamente efficaci solamente quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa.
La posologia deve essere modificata in base alla funzionalità renale. Una riduzione del dosaggio deve essere effettuata in funzione del grado di insufficienza renale.
In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il trattamento è controindicato.
Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
Indapamide è ampiamente metabolizzata dal fegato e nell’insufficienza epatica dovrà essere effettuata una riduzione del dosaggio.
Il trattamento con indapamide è controindicato in caso di insufficienza epatica grave.
Anziani (vedere paragrafo 4.4)
Nei pazienti anziani, il valore della creatininemia deve essere aggiustato in relazione all’età, al peso ed al sesso. I pazienti anziani possono essere trattati con Natrilix 2,5 mg quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa.
Popolazione pediatrica
Natrilix 2,5 mg non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia.
4.3 controindicazioni
– Ipersensibilità al principio attivo, ad altri farmaci sulfonamido-derivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
– Insufficienza renale grave ed anuria.
– Encefalopatia epatica o grave compromissione della funzionalità epatica.
– Ipokaliemia.
– Accidenti vascolari cerebrali recenti.
– Feocromocitoma.
– Sindrome di Conn.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
In caso di funzionalità epatica compromessa, i diuretici tiazidici e affini possono causare una encefalopatia epatica, in particolare in caso di squilibrio elettrolitico. Se ciò dovesse accadere, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa.
Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati riportati con i diuretici tiazidici e affini (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento si manifestano reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Qualora si rendesse necessario riprendere il trattamento con indapamide, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA.
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Natriemia
Deve essere controllata sia prima di iniziare la terapia che successivamente ad intervalli regolari di tempo. Infatti, qualsiasi terapia diuretica può provocare una iponatriemia con conseguenze talvolta gravi. Poiché la diminuzione della natriemia può inizialmente essere asintomatica, è essenziale un regolare controllo della stessa ancora più frequentemente nei pazienti anziani e in quelli cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).
Kaliemia
La deplezione del potassio con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici ed affini. Il rischio di insorgenza di una ipokaliemia (< 3,4 mmol/l) deve essere prevenuto soprattutto nelle popolazioni a rischio, quali i soggetti anziani, quelli denutriti e/o politrattati, i pazienti cirrotici con edema e ascite, con malattie coronariche e insufficienza cardiaca. In tali situazioni, l'ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei digitalici e il rischio di aritmie.
Sono a rischio anche i soggetti che presentano un intervallo QT lungo, sia di origine congenita che iatrogena. L'ipokaliemia, come la bradicardia, è inoltre un fattore che predispone all'insorgenza di gravi aritmie, in particolare la torsione di punta, potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.8).
In tutte le condizioni sopra descritte si richiede un controllo più frequente della kaliemia. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato durante la prima settimana dall'inizio del trattamento.
L'accertamento di ipokaliemia ne richiede la correzione.
Calcemia
I diuretici tiazidici e affini possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della calcemia. Una ipercalcemia accertata può essere secondaria ad un precedente iperparatiroidismo non diagnosticato.
Il trattamento deve essere interrotto prima di controllare la funzionalità paratiroidea.
Glicemia
Il controllo della glicemia è importante nei pazienti diabetici, soprattutto in presenza di ipokaliemia.
Uricemia
La tendenza agli attacchi di gotta può risultare aumentata nei pazienti iperuricemici.
I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solo quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa (creatininemia sotto il livello di 25 mg/l, ossia 220 µmol/l nell'adulto). Nel soggetto anziano, la creatininemia deve essere valutata in funzione dell'età, del peso e del sesso.
L'ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico all'inizio della terapia, induce una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un incremento dell'urea e della creatinina plasmatica. Questa transitoria insufficienza della funzionalità renale è senza conseguenze nel soggetto con funzione renale normale, ma può aggravare una insufficienza renale preesistente.
L’uso del medicinale senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Associazioni non raccomandate
Si riscontra un aumento del litio plasmatico con segni di sovradosaggio, come con una dieta priva di sodio (ridotta escrezione del litio urinario). Se l'uso di diuretici si rende comunque necessario, si richiedono un attento monitoraggio del litio plasmatico e un adattamento della posologia.
Associazioni che richiedono precauzioni di impiego
– antiaritmici della classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide),
– antiaritmici della classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide),
– alcuni antipsicotici:
fenotiazine (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo);
altri farmaci: bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina e.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina e.v.
Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente torsione di punta (l’ipokaliemia è un fattore di rischio).
Controllare l'ipokaliemia e correggerla, se necessario, prima di somministrare questa combinazione ed effettuare il monitoraggio clinico degli elettroliti plasmatici e dell'ECG.
Utilizzare farmaci che non causano torsione di punta in presenza di ipokaliemia.
Possibile riduzione dell'effetto antiipertensivo dell'indapamide.
Rischio di insufficienza renale acuta nel paziente disidratato (diminuzione della filtrazione glomerulare). Si raccomanda pertanto di idratare il paziente e di controllare la funzionalità renale all'inizio della terapia e in corso di trattamento.
Esiste il rischio di improvvisa ipotensione e/o di insufficienza renale acuta se il trattamento con un ACE-inibitore viene iniziato in presenza di una preesistente deplezione di sodio (in particolare nei soggetti con stenosi dell'arteria renale).
- Nell'ipertensione arteriosa , quando un precedente trattamento diuretico può aver causato una deplezione di sodio, è necessario:
– o interrompere il diuretico 3 giorni prima dell'inizio della terapia con l'ACE-inibitore e se necessario reintrodurre un diuretico ipokaliemizzante;
– o somministrare dosi iniziali ridotte di ACE-inibitore, aumentandole gradualmente.
- Nell'insufficienza cardiaca congestizia, iniziare con una dose di ACE-inibitore molto bassa, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico ipokaliemizzante associato.
- In tutti i casi , controllare la funzionalità renale (creatinina plasmatica) durante le prime settimane di trattamento con un ACE-inibitore.
Aumento del rischio di ipokaliemia (effetto additivo).
Controllare la kaliemia e, se necessario, correggerla. Ciò deve essere particolarmente tenuto presente in caso di concomitante terapia digitalica. Impiegare lassativi non stimolanti.
Aumento dell'effetto antiipertensivo.
Idratare il paziente; controllare la funzionalità renale all'inizio della terapia.
L'ipokaliemia predispone agli effetti tossici dei digitalici.
Controllare la kaliemia e l'ECG, e se necessario, adattare la terapia.
Associazioni che necessitano di particolari precauzioni:
Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Associazioni da prendere in considerazione:
Sebbene tali combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, si potrebbero verificare ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente in pazienti affetti da insufficienza renale o diabete).
La kaliemia e l'ECG devono essere controllati e, se necessario, la terapia deve essere adattata.
Aumento del rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina, a causa della possibilità di un'insufficienza renale funzionale associata all'uso di diuretici, specialmente diuretici dell'ansa.
Non usare metformina quando la creatinina plasmatica oltrepassa i 15 mg/l (135 µmol/l) nell'uomo e 12 mg/l (110 µmol/l) nella donna.
In presenza di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usate dosi elevate di mezzi di contrasto iodati.
Reidratare il paziente prima della somministrazione del composto iodato.
Aumento dell'effetto antiipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).
Rischio di ipercalcemia da ridotta eliminazione urinaria di calcio.
Rischio di incremento della creatininemia senza alcuna modificazione dei livelli di ciclosporina circolante, anche in assenza di deplezione idrosodica.
Riduzione dell'effetto antiipertensivo (ritenzione idrosodica dovuta ai corticosteroidi).
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Dati relativi all’uso di indapamide nelle donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno uteroplacentare, che possono provocare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita.
Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili informazioni sufficienti sull’escrezione di indapamide/suoi metaboliti nel latte umano. L’indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici, i quali sono stati associati, durante l’allattamento ad una diminuzione o anche una soppressione della produzione di latte materno. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati dalle sulfonamidi e ipokaliemia.
Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini.
L’indapamide non deve essere usata durante l’allattamento con latte materno.
Fertilità
Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3).
Nell’uomo non sono attesi effetti sulla fertilità.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
L'indapamide non influenza il grado di vigilanza ma, in casi individuali, possono verificarsi reazioni differenti legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o quando viene associato un altro agente antiipertensivo.
Come risultato può essere compromessa la capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari.
4.8 effetti indesiderati
La maggior parte degli effetti indesiderati sui parametri clinici o di laboratorio sono dose dipendenti.
I diuretici affini ai tiazidici, fra cui l'indapamide, possono provocare i seguenti effetti indesiderati raggruppati per ordine di frequenza sulla base della seguente convenzione:
molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica
Patologie del sistema nervoso
Raro: vertigine, fatica, cefalea, parestesie, sonnolenza
Non noto: sincope
Patologie dell’occhio
Non noto: miopia, visione offuscata, compromissione visiva
Patologie psichiatriche
Non noto: confusione mentale
Patologie cardiache
Molto raro: aritmia
Non noto: torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
Patologie vascolari
Molto raro: ipotensione
Non noto: ipotensione ortostatica
Patologie gastrointestinali
Non comune: vomito
Raro: nausea, costipazione, secchezza della bocca
Molto raro: pancreatite
Patologie epato-biliari
Molto raro: anomalie della funzionalità epatica
Non noto:
– in caso di insufficienza epatica, esiste la possibilità di insorgenza di un'encefalopatia epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
– epatite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche in soggetti con predisposizione a reazioni allergiche e asmatiche.
Comune: eruzioni maculo-papulose
Non comune: porpora
Molto raro: edema angioneurotico e/o orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson Non noto: possibile peggioramento di un preesistente lupus eritematoso acuto disseminato, rash. Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro: crampi muscolari
Non noto: cadute
Patologie renali e urinarie
Molto raro: insufficienza renale
Non noto: insufficienza renale acuta
Esami diagnostici
Non noto:
– elettrocardiogramma: prolungamento dell’intervallo QT(vedere paragrafi 4.4 e 4.5);
– aumento della glicemia e della uricemia durante il trattamento: l’appropriatezza dell’impiego di questi diuretici deve essere attentamente valutata nei pazienti con gotta o diabete;
– lieve aumento dell’azoto ureico;
– livelli elevati degli enzimi epatici.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Durante gli studi clinici, l'ipokaliemia (concentrazioni plasmatiche di potassio < 3,4 mmol/l) è stata osservata nel 25 % dei pazienti e concentrazioni inferiori a 3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti, dopo 4–6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la caduta media della kaliemia era di 0,41 mmol/l.
Molto raro:
ipercalcemia
Non noto:
– deplezione di potassio con ipokaliemia, particolarmente grave in certe popolazioni di pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)
– iponatriemia con ipovolemia responsabile di disidratazione e di ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un'alcalosi metabolica secondaria compensatoria: l'incidenza e l'entità di questo effetto sono lievi.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .
4.9 sovradosaggio
L'indapamide non ha mostrato tossicità fino a 40 mg, ossia 16 volte la dose terapeutica.
I segni dell'intossicazione acuta si manifestano soprattutto con turbe dell'equilibrio idroelettrolitico (iponatriemia, ipokaliemia). Clinicamente, possibilità di nausea, vomito, ipotensione, crampi, vertigini, sonnolenza, stato confusionale, poliuria od oliguria fino ad una possibile anuria (per ipovolemia).
Le misure di soccorso iniziali devono prevedere una rapida eliminazione delle sostanze ingerite mediante lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivato; quindi la normalizzazione dell'equilibrio idroelettrolitico in un centro specializzato.
5. proprieta farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: diuretici ad azione diuretica minore, escluse le tiazidi sulfonamidi, non associate. Codice ATC: C03BA11
L'indapamide è un derivato della sulfonamide con un anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici, che agisce inibendo il riassorbimento del sodio nel segmento corticale di diluizione. Aumenta l'escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minor misura, quella del potassio e del magnesio, aumentando così la diuresi e svolgendo una azione antiipertensiva.
La sua attività antiipertensiva compare a dosi che mostrano attività diuretiche molto deboli.
D'altro canto la stessa attività antiipertensiva è chiaramente dimostrata nel paziente iperteso funzionalmente anefrico.
Come altri diuretici, l'attività vascolare di indapamide sembra implicare:
– una riduzione della contrattilità della fibra muscolare liscia vasale correlata alla modifica degli scambi ionici transmembrana, soprattutto di calcio;
– una stimolazione della sintesi della prostaglandina PGE2 e della sintesi della prostaciclina PGI2 che ha attività vasodilatatrice e anti-aggregante piastrinica.
L'indapamide riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra, grazie ad una significativa riduzione nello spessore delle pareti ventricolari.
Inoltre, a breve, medio e lungo termine, è stato dimostrato nel soggetto iperteso che l'indapamide: non interferisce con il metabolismo lipidico: trigliceridi, LDL-colesterolo e HDL-colesterolo; non interferisce con il metabolismo dei carboidrati, anche nell'iperteso diabetico.
Oltre una certa dose i diuretici tiazidici e affini hanno un plateau di effetto terapeutico, mentre continuano ad aumentare gli effetti indesiderati. Se il trattamento è inefficace la dose non deve essere aumentata.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L'indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto gastrointestinale (biodisponibilità 93%).
Le concentrazioni del picco plasmatico compaiono tra 1 e 2 ore dopo l'assunzione di una dose singola di 2,5 mg.
Distribuzione
II legame dell'indapamide con le proteine plasmatiche è di circa il 75%.
L'emivita di eliminazione plasmatica è compresa tra 14 e 24 ore (media 18 ore).
Rispetto alla somministrazione singola, somministrazioni ripetute di indapamide aumentano i livelli di concentrazione plasmatici fine a raggiungere l'equilibrio (plateau) che si mantiene ulteriormente stabile senza fenomeni di accumulo.
Biotrasformazione ed eliminazione
L'eliminazione è essenzialmente urinaria (70% della dose) con una clearance del 60–80% della clearance totale e fecale (22 %) sotto forma di metaboliti inattivi.
La percentuale di prodotto non modificato trovato nelle urine è il 15% dimostrando che indapamide è escreta per la maggior parte sotto forma di metaboliti.
Soggetti ad alto rischio
I parametri farmacocinetici rimangono immodificati nei pazienti affetti da insufficienza renale.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Dosi molto elevate somministrate per via orale a differenti specie animali (da 40 a 8.000 volte la dose terapeutica) hanno dimostrato un'esacerbazione delle proprietà diuretiche dell'indapamide.
Gli studi di tossicità acuta hanno evidenziato che i principali sintomi di avvelenamento, quali bradipnea e vasodilatazione periferica, evidenziati in seguito a somministrazione endovenosa o intraperitoneale di indapamide, sono correlati alla sua azione farmacologica. Negli studi sperimentali l'indapamide non ha evidenziato proprietà mutagene né carcinogeniche.
Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato embriotossicità e teratogenicità.
La fertilità non è stata compromessa nei ratti né maschi né femmine.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Compressa:
Amido di mais
Lattosio monoidrato
Povidone
Magnesio stearato
Talco
Rivestimento (filmatura):
Cera d'api bianca
Titanio diossido
Glicerolo
Laurilsolfato di sodio
Ipromellosa
Macrogol 6000
Magnesio stearato
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
5 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Confezione da 30 compresse in blister alluminio/PVC.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Les Laboratoires SERVIER
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francia
Rappresentante per l’Italia:
SERVIER ITALIA S.p.A.
Via Luca Passi, 85
00166 Roma
8. numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio
AIC n. 024032017
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 18 settembre 1979
Data del rinnovo più recente: 22 luglio 2011
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Natrilix 1,5 mg compresse a rilascio prolungato.
2. composizione qualitativa e quantitativa
Una compressa a rilascio prolungato contiene 1,5 mg di indapamide.
Eccipiente con effetti noti: 124,5 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compressa a rilascio prolungato.
Compressa rivestita con film, bianca, rotonda.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Natrilix 1,5 mg compresse a rilascio prolungato è indicato nell’ipertensione arteriosa essenziale negli adulti.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Una compressa ogni 24 ore, preferibilmente al mattino, da deglutire intera con acqua, senza masticare.
A posologie superiori l'attività antiipertensiva dell'indapamide non aumenta, mentre risulta incrementato il suo effetto saluretico.
Popolazioni speciali
Pazienti con danno renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4):
Il trattamento è controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).
La tiazide e i diuretici affini sono completamente efficaci soltanto quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa.
Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
Il trattamento è controindicato in caso di grave compromissione epatica.
Anziani (vedere paragrafo 4.4)
Nell’anziano, la creatininemia deve essere aggiustata sull’età, al peso corporeo e al sesso. I pazienti anziani possono essere trattati con Natrilix 1,5 mg compresse a rilascio prolungato quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Natrilix 1,5 mg compresse a rilascio prolungato nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora accertate. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale.
4.3 controindicazioni
– Ipersensibilità al principio attivo, alle altre sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
– Insufficienza renale grave.
– Encefalopatia epatica o grave compromissione della funzionalità epatica.
– Ipokaliemia.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Avvertenze speciali
In caso di funzionalità epatica compromessa, i diuretici tiazidico-affini possono causare una encefalopatia epatica specialmente in caso di squilibrio elettrolitico. Se ciò dovesse accadere, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa.
Fotosensibilità
Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati riportati con tiazidi e diuretici tiazidico-affini (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di interrompere il trattamento nel caso si manifesti una reazione di fotosensibilità durante il trattamento. In caso sia comunque necessaria la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o a raggi artificiali UVA.
Eccipienti
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di LAPP-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Speciali precauzioni di impiego
Deve essere controllata sia prima di iniziare la terapia che successivamente ad intervalli regolari di tempo. Poiché la diminuzione del sodio ematico può inizialmente essere asintomatica, è essenziale un regolare controllo della stessa e ancora più frequentemente nei soggetti anziani e nei pazienti cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Qualsiasi trattamento con diuretico può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto serie. Iponatriemia con ipovolemia possono essere responsabili della disidratazione e della ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un’alcalosi metabolica secondaria compensatoria: l’incidenza e l’entità di questo effetto sono lievi.
Potassio plasmaticoLa deplezione del potassio con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici ed affini. Il rischio di insorgenza di una ipokaliemia (<3,4 mmol/l) deve essere prevenuto soprattutto nelle popolazioni a rischio, quali i soggetti anziani, quelli denutriti e/o politrattati, i pazienti cirrotici con edema e ascite, con malattie coronariche e insufficienza cardiaca. In tali situazioni, l'ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei digitalici e il rischio di aritmie.
Sono a rischio anche i soggetti che presentano un intervallo QT lungo, sia di origine congenita che iatrogena. L'ipokaliemia, come la bradicardia, è inoltre un fattore che predispone all'insorgenza di gravi aritmie, in particolare le torsioni di punta, potenzialmente fatali.
In tutte le condizioni sopra descritte, si richiede un controllo più frequente del potassio plasmatico. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato durante la prima settimana dall'inizio del trattamento. L’accertamento di un’ipokaliemia ne richiede la correzione.
Calcio plasmaticoI diuretici tiazidici e affini possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della calcemia. Una ipercalcemia accertata può essere secondaria ad un precedente iperparatiroidismo non diagnosticato.
Il trattamento deve essere interrotto prima di controllare la funzionalità paratiroidea.
Il controllo del glucosio ematico è importante nei pazienti diabetici, soprattutto in presenza di ipokaliemia.
La tendenza agli attacchi di gotta può risultare aumentata nei pazienti iperuricemici.
La tiazide e i diuretici affini sono pienamente efficaci solo quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa (creatininemia sotto il livello di 25 mg/l, ossia 220 µmol/l nell'adulto). Nel soggetto anziano, la creatininemia deve essere aggiustata in funzione dell'età, del peso e del sesso. L'ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico all'inizio della terapia, induce una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un incremento dell'urea ematica e della creatinina plasmatica. Questa transitoria insufficienza renale funzionale è senza conseguenze nel soggetto con funzionalità renale normale, ma può aggravare una insufficienza renale preesistente.
Gli atleti devono essere informati che questo medicinale contiene una sostanza attiva che può dare effetti positivi ai test anti-doping.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Associazioni non raccomandate
Si riscontra un aumento del litio plasmatico con segni di sovradosaggio, come con una dieta priva di sodio (ridotta escrezione del litio urinario). Se l'uso di diuretici si rende comunque necessario, si richiedono un attento monitoraggio del litio plasmatico e un adattamento della posologia.
Combinazioni che richiedono precauzioni di impiego
Esiste il rischio di improvvisa ipotensione e/o di insufficienza renale acuta se il trattamento con un ACE-inibitore viene iniziato in presenza di una preesistente deplezione di sodio (in particolare nei soggetti con stenosi dell'arteria renale).
Nell'ipertensione arteriosa , quando un precedente trattamento diuretico può aver causato una deplezione di sodio, è necessario:
– o interrompere il diuretico 3 giorni prima dell'inizio della terapia con l'ACE-inibitore e se necessario reintrodurre un diuretico ipokaliemizzante;
– o somministrare dosi iniziali ridotte di ACE-inibitore aumentandole gradualmente.
Nell'insufficienza cardiaca congestizia , iniziare con una dose di ACE-inibitore molto bassa, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico ipokaliemizzante associato.
In tutti i casi , controllare la funzionalità renale (creatinina plasmatica) durante le prime settimane di trattamento con un ACE-inibitore.
Aumento del rischio di ipokaliemia (effetto additivo).
Controllare il potassio plasmatico e, se necessario, correggerlo. Ciò deve essere particolarmente tenuto presente in caso di concomitante terapia digitalica. Impiegare lassativi non stimolanti.
Aumento dell'effetto antiipertensivo.
Idratare il paziente; controllare la funzionalità renale all'inizio della terapia.
L'ipokaliemia predispone agli effetti tossici dei digitatici.
Controllare il potassio plasmatico e l'ECG, e se necessario, adattare la terapia.
Associazioni che richiedono particolare attenzione
Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Associazioni da prendere in considerazione
Sebbene tali combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, si potrebbero verificare ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente in pazienti affetti da insufficienza renale o diabete).
Il potassio plasmatico e l’ECG devono essere controllati e, se necessario, la terapia deve essere rivista.
Aumento del rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina, a causa della possibilità di un’insufficienza renale funzionale associata all’uso di diuretici, specialmente diuretici dell’ansa.
Non usare metformina quando la creatinina plasmatica oltrepassa i 15 mg/l (135 µmol/l) nell'uomo e 12 mg/l (110 µmol/l ) nella donna.
In presenza di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usate dosi elevate di mezzi di contrasto iodati.
Reidratare il paziente prima della somministrazione del composto iodato.
Aumento dell’effetto antiipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).
Rischio di ipercalcemia da ridotta eliminazione urinaria di calcio.
Rischio di incremento della creatininemia senza alcuna modificazione dei livelli di ciclosporina circolante, anche in assenza di deplezione idrosodica.
Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Riduzione dell’effetto antiipertensivo (ritenzione idrosodica dovuta ai corticosteroidi).
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati relativi all’uso di indapamide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata a tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno utero-placentare, che possono provocare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza.
Allattamento
Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di indapamide/metaboliti nel latte materno umano. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Un rischio per i neonati/bambini non può essere escluso. L’indapamide è strettamente correlata ai diuretici tiazidici che sono stati associati, durante l’allattamento con latte materno, alla riduzione o anche alla soppressione della lattazione.
L’indapamide non dovrebbe essere usata durante l’allattamento al seno.
Fertilità
Studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3). Non sono previsti effetti sulla fertilità umana.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’indapamide non influenza il grado di vigilanza ma, in casi individuali, possono verificarsi reazioni differenti legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o quando viene associato un altro agente antiipertensivo.
Come risultato può essere compromessa la capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti con una predisposizione a reazioni allergiche ed asmatiche e a eruzioni maculopapulose.
Durante gli studi clinici, l’ipokaliemia (concentrazioni plasmatiche di potassio <3,4 mmol/l) è stata osservata nel 10% dei pazienti e concentrazioni <3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti, dopo 4–6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del potassio nel sangue era di 0,23 mmol/l.
La maggior parte delle reazioni avverse sui parametri clinici o di laboratorio sono dose dipendenti.
Tabella riepilogativa delle reazioni avverse
Durante il trattamento con indapamide sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, classificati come segue in base alla frequenza:
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro ((≥ 1/100.000 , <1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza
| secondo MedDRA | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Agranulocitosi | Molto raro |
| Anemia aplastica | Molto raro | |
| Anemia emolitica | Molto raro | |
| Leucocitopenia | Molto raro | |
| Trombocitopenia | Molto raro | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipercalcemia | Molto raro |
| Deplezione di potassio con ipokaliemia, particolarmente serio in alcune popolazioni ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) | Non noto | |
| Iponatriemia (vedere paragrafo 4.4) | Non noto | |
| Patologie del sistema nervoso | Vertigini | Raro |
| Fatica | Raro | |
| Cefalea | Raro | |
| Parestesia | Raro | |
| Sincope | Non nota | |
| Patologie dell’occhio | Miopia | Non nota |
| Visione annebbiata | Non nota | |
| Compromissione visiva | Non nota | |
| Patologie cardiache | Aritmia | Molto raro |
| Torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) | Non nota | |
| Patologie vascolari | Ipotensione | Molto raro |
| Patologie gastrointestinali | Vomito | Non comune |
| Nausea | Raro | |
| Costipazione | Raro | |
| Secchezza della bocca | Raro | |
| Pancreatite | Molto raro | |
| Patologie epatobiliari | Anomala funzionalità epatica | Molto raro |
| Possibile insorgenza di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) | Non nota | |
| Epatite | Non nota | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Reazioni di ipersensibilità | Comune |
| Eruzioni maculo-papulose | Comune | |
| Porpora | Non comune | |
| Angioedema | Molto raro | |
| Orticaria | Molto raro | |
| Necrolisi epidermica tossica | Molto raro | |
| Sindrome di Stevens-Johnson | Molto raro | |
| Possibile peggioramento di un preesistente lupus eritematoso acuto disseminato | Non nota | |
| Reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4) | Non nota | |
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale | Molto raro |
| Esami diagnostici | Elettrocardiogramma: prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) | Non nota |
| Glucosio ematico aumentato (vedere | Non nota |
| paragrafo 4.4) | |
| Acido urico ematico aumentato (vedere paragrafo 4.4) | Non nota |
| Livelli di enzimi epatici elevati | Non nota |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .
4.9 sovradosaggio
Sintomi
L’indapamide non ha mostrato tossicità fino a 40 mg, ossia 27 volte la dose terapeutica.
I segni dell'intossicazione acuta si manifestano soprattutto con disturbi dell’equilibrio idroelettrolitico (iponatriemia, ipokaliemia). Clinicamente, possibilità di nausea, vomito, ipotensione, crampi, vertigini, sonnolenza, stato confusionale, poliuria od oliguria fino ad una possibile anuria (per ipovolemia).
Gestione
Le misure di soccorso iniziali devono prevedere una rapida eliminazione delle sostanze ingerite mediante lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo; quindi la normalizzazione dell'equilibrio idroelettrolitico, in un centro specializzato.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: sulfonamidi non associati, codice ATC: C03BA11
Meccanismo d’azione
L'indapamide è un derivato della sulfonamide con un anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici, che agisce inibendo il riassorbimento del sodio nel segmento corticale di diluizione. Aumenta l'escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minor misura, quella del potassio e del magnesio, aumentando così la diuresi e svolgendo una azione antiipertensiva.
Effetti farmacodinamici
Le sperimentazioni di fase II e III hanno mostrato in monoterapia un effetto antiipertensivo persistente per 24 ore, che compare a dosi alle quali le proprietà diuretiche appaiono solo di moderata intensità.
L'attività antiipertensiva dell'indapamide è correlata ad un miglioramento della compliance delle arterie e ad una riduzione della resistenza arteriolare e periferica totale. L'indapamide riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra.
Oltre una certa dose, la tiazide e i diuretici affini hanno un plateau di effetto terapeutico, mentre continuano ad aumentare gli effetti indesiderati. Se il trattamento è inefficace la dose non deve essere aumentata.
Inoltre, a breve, medio e lungo termine, è stato dimostrato nel soggetto iperteso che l'indapamide:
– non interferisce con il metabolismo lipidico: trigliceridi, LDL-colesterolo e HDL – colesterolo;
– non interferisce con il metabolismo dei carboidrati, anche nell'iperteso diabetico.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Indapamide 1,5 mg è disponibile in una formulazione a rilascio prolungato composta da un sistema a matrice nel quale il principio attivo è disperso in un supporto che permette il rilascio prolungato
Assorbimento
La frazione d'indapamide rilasciata è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto gastrointestinale.
L'assunzione di cibo aumenta leggermente la velocità di assorbimento del farmaco, ma non ne influenza la quantità assorbita.
Il picco plasmatico compare circa 12 ore dopo l’assunzione di una dose singola. La somministrazione ripetuta riduce la variazione delle concentrazioni plasmatiche tra due dosi.
Esiste una variabilità intraindividuale.
Distribuzione
Il legame dell’indapamide con le proteine plasmatiche è di circa il 79%.
L'emivita di eliminazione plasmatica è compresa tra 14 e 24 ore (media 18 ore).
Lo stato stazionario è raggiunto dopo 7 giorni.
Le somministrazioni ripetute non comportano fenomeni di accumulo.
Metabolismo
L'eliminazione è essenzialmente urinaria (70 % della dose) e fecale (22 %) sotto forma di metaboliti inattivi.
Soggetti ad alto rischio
I parametri farmacocinetici rimangono immodificati nei pazienti affetti da insufficienza renale.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Negli studi sperimentali indapamide non ha evidenziato proprietà mutagene né carcinogeniche.
Dosi molto elevate somministrate per via orale a differenti specie animali (da 40 a 8.000 volte la dose terapeutica) hanno dimostrato un'esacerbazione delle proprietà diuretiche dell’indapamide.
Gli studi di tossicità acuta hanno evidenziato che i principali sintomi di avvelenamento in seguito a somministrazione endovenosa o intraperitoneale di indapamide sono correlati alla sua azione farmacologica, p.e. bradipnea e vasodilatazione periferica.
Studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti embriotossici o teratogeni.
La fertilità non è stata compromessa nei ratti né maschi né femmine.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Compressa:
Silice colloidale anidra
Ipromellosa
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Povidone
Rivestimento (filmatura)
Glicerolo
Ipromellosa
Macrogol 6000
Magnesio stearato
Titanio diossido
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
2 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30°C.
6.5 natura e contenuto del contenitore
10, 14, 15, 20, 30, 50, 60, 90, 100 compresse in blister (PVC/Alluminio).
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francia
8. numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio
AIC n. 024032031 30 compresse
AIC n. 024032068 60 compresse
9.
Data di prima autorizzazione: 24 giugno 1996
Data di primo rinnovo: 25 luglio 2007
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