MYOCET LIPOSOMAL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Myocet liposomal 50 mg polvere, dispersione e solvente per concentrato per dispersione per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Complesso di doxorubicina citrato incapsulato all’interno di liposomi, che corrisponde a 50 mg di doxorubicina cloridrato (HCl).

Eccipiente(i) con effetti noti: il medicinale ricostituito contiene approssimativamente 108 mg di sodio per una dose di 50 mg di doxorubicina HCl

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere, dispersione e solvente per concentrato per dispersione per infusione

Myocet liposomal viene fornito come set contenente i seguenti 3 flaconcini:

Flaconcino 1 – doxorubicina HCl è una polvere liofilizzata rossa.

Flaconcino 2 – liposomi è una dispersione bianca o quasi bianca, opaca ed omogenea.

Flaconcino 3 – tampone è una soluzione limpida ed incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Myocet liposomal, in associazione con la ciclofosfamide, è indicato per il trattamento di prima linea del cancro metastatizzato della mammella nelle donne adulte.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Myocet liposomal va utilizzato esclusivamente in strutture specializzate nella somministrazione di chemioterapici citotossici e la somministrazione deve avvenire solo sotto controllo di un medico esperto nell’uso della chemioterapia.

Posologia

Quando Myocet liposomal è somministrato insieme alla ciclofosfamide (600 mg/m), la dose iniziale raccomandata è di 60–75 mg/m di Myocet liposomal ogni tre settimane.

Persone anziane

La sicurezza e l’efficacia di Myocet liposomal sono state valutate in 61 pazienti di età pari e superiore ai 65 anni affetti da cancro metastatizzato della mammella. I dati degli studi clinici randomizzati controllati mostrano che l’efficacia e la sicurezza cardiaca di Myocet liposomal in questa popolazione sono paragonabili a quelle osservate nei pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Pazienti con compromissione epatica

Poiché la doxorubicina viene metabolizzata ed escreta principalmente tramite la via epatobiliare, la valutazione della funzionalità epatobiliare deve essere eseguita prima e durante la terapia con Myocet liposomal.

Alla luce dei dati limitati disponibili in pazienti con metastasi epatiche, si consiglia di diminuire la dose iniziale di Myocet liposomal conformemente alla tabella che segue.

Considerato che queste raccomandazioni sono basate su estrapolazioni, evitare, se possibile, di somministrare Myocet liposomal a pazienti con livelli di bilirubina > 50 μmol/l.

Per la riduzione della dose a causa di altre tossicità, vedere paragrafo 4.4.

Pazienti con compromissione renale

La doxorubicina viene metabolizzata principalmente dal fegato ed escreta nella bile. Non è dunque necessario modificare la dose nei pazienti con alterata funzionalità renale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Myocet liposomal nei bambini di età fino a 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Myocet liposomal deve essere ricostituito e diluito ulteriormente prima della somministrazione. La concentrazione finale deve essere tra 0,4–1,2 mg/ml di doxorubicina HCl. Myocet liposomal va somministrato come infusione endovenosa della durata di 1 ora.

Myocet liposomal non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea o come iniezione in bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Mielosoppressione

La terapia con Myocet liposomal provoca mielosoppressione. Non somministrare Myocet liposomal a persone con una conta assoluta di neutrofili (ANC) inferiore a 1.500 cellule/µl o con piastrine al di sotto di 100.000/µl prima del ciclo successivo. Si consiglia di monitorare attentamente i parametri ematologici (incluso la conta dei globuli bianchi e delle piastrine, e l’emoglobina) durante la terapia con Myocet liposomal.

Una meta-analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di neutropenia di grado 4 (RR = 0,82; p=0,005) nelle pazienti trattate con Myocet liposomal rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale. Tuttavia, non sono state identificate differenze significative nella comparsa di anemia, piastrinopenia ed episodi di neutropenia febbrile.

Oltre ad altre forme di tossicità, la tossicità ematologica può richiedere una riduzione della dose oppure un suo posticipo. Si consigliano le seguenti modifiche delle dosi durante la terapia, che devono essere eseguite contestualmente per Myocet liposomal e per la ciclofosfamide. La determinazione della dose in seguito ad una riduzione del dosaggio è a discrezione del medico che cura la paziente.

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Se il trattamento è posticipato di oltre 35 giorni dopo la prima dose del ciclo precedente a causa della mielotossicità, si deve considerare l’interruzione del trattamento.

Per la riduzione della dose di Myocet liposomal a causa di alterata funzionalità epatica, vedere paragrafo 4.2.

Tossicità cardiaca

La doxorubicina ed altre antracicline possono causare cardiotossicità. Il rischio di tossicità aumenta con dosi cumulative crescenti di tali medicinali ed è maggiore negli individui con anamnesi di cardiomiopatia, irradiazione mediastinica o patologia cardiaca preesistente.

Analisi della cardiotossicità condotte negli studi clinici hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa negli eventi cardiaci nelle pazienti trattate con Myocet liposomal, rispetto alle pazienti trattate con la stessa dose in mg di doxorubicina tradizionale. Una meta-analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di insufficienza cardiaca sia clinica (RR = 0,20; p=0,02) che clinica e subclinica combinate (RR=0,38, p<0,0001) nelle pazienti trattate con Myocet liposomal rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale. Il rischio ridotto di cardiotossicità è stato dimostrato anche in un’analisi retrospettiva, in pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento adiuvante con doxorubicina (log rank P=0,001, Hazard Ratio = 5,42).

In uno studio di fase III in associazione con la ciclofosfamide (CPA) in cui si è confrontato Myocet liposomal (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) con la doxorubicina (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2), rispettivamente il 6% e il 21% delle pazienti ha sviluppato una riduzione significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS). In uno studio di fase III che ha confrontato Myocet liposomal in monoterapia (75 mg/m2) con la doxorubicina in monoterapia (75 mg/m2), rispettivamente il 12% e il 27% delle pazienti ha presentato una riduzione significativa della FEVS. Le percentuali corrispondenti per l’insufficienza cardiaca congestizia, che è stata valutata con minore precisione, erano 0% per Myocet liposomal + CPA rispetto a 3% per la doxorubicina + CPA e 2% per Myocet liposomal rispetto a 8% per la doxorubicina. La dose cumulativa mediana totale di Myocet liposomal associato alla CPA risultante in un evento cardiaco è risultata > 1260 mg/m2 rispetto a 480 mg/m2 per la doxorubicina associata alla CPA.

Non sono stati condotti studi con Myocet liposomal in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare, quale infarto miocardico, entro 6 mesi prima del trattamento. Pertanto, bisogna prestare particolare attenzione nelle pazienti affette da insufficienza cardiaca. La funzione cardiaca delle pazienti contemporaneamente trattate con Myocet liposomal e trastuzumab deve essere adeguatamente monitorata come descritto sotto.

La dose totale di Myocet liposomal deve anche tenere in considerazione qualsiasi terapia precedente o concomitante con altri composti cardiotossici, incluse le antracicline e gli antrachinoni.

Prima di iniziare la terapia con Myocet liposomal, si raccomanda di misurare regolarmente la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS), tramite arteriografia a porte multiple (MUGA) o ecocardiografia. Questi esami devono anche essere eseguiti regolarmente durante la terapia con Myocet liposomal. È obbligatorio valutare la funzione ventricolare sinistra prima di ciascuna somministrazione ulteriore di Myocet liposomal, dopo che il paziente supera la dose cumulativa totale di antraciclina 550 mg/m2 nell’arco di tutta la vita o quando si sospetta la presenza di cardiomiopatia. Se la FEVS è significativamente ridotta dal valore iniziale, per es. di > 20 punti, fino a un valore finale di > 50%, o di > 10 punti, fino a un valore finale di < 50%, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato contro il rischio di danno cardiaco irreversibile. Tuttavia, si deve prendere in considerazione il test più risolutivo per le lesioni miocardiche causate dall’antraciclina, ossia la biopsia endomiocardica.

Tutte le pazienti che ricevono Myocet liposomal devono anche essere monitorate regolarmente con un ECG. Le alterazioni transitorie dell’ECG, quali l’appiattimento dell’onda T, una depressione del segmento S-T e le aritmie benigne, non indicano obbligatoriamente la necessità di interrompere la terapia con Myocet liposomal. In ogni caso, la riduzione del tratto QRS è considerata più indicativa di tossicità cardiaca.

L’insufficienza cardiaca congestizia causata dalla cardiomiopatia può insorgere inaspettatamente e anche dopo sospensione della terapia.

Patologie gastrointestinali

Nelle pazienti trattate con Myocet liposomal, rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale, una meta-analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di nausea/vomito di grado ≥3 (RR = 0,65; p=0,04) e di diarrea di grado ≥3 (RR = 0,33; p=0,03).

Reazioni nel sito d’iniezione

Myocet liposomal va considerato come un irritante e si deve prestare attenzione ad evitare lo stravaso. Nel caso di stravaso, sospendere immediatamente l’infusione. Si può applicare del ghiaccio sulla zona colpita per circa 30 minuti. In seguito, riprendere l’infusione di Myocet liposomal usando una vena diversa da quella dove si è verificato lo stravaso. Myocet liposomal può essere somministrato in una vena centrale o periferica. Nel programma clinico sono stati riferiti nove casi di stravaso accidentale di Myocet liposomal; nessuno di essi è stato associato a lesioni cutanee gravi, ulcere o necrosi.

Reazioni associate all’infusione

Sono state riferite reazioni acute associate alle infusioni liposomiali quando queste ultime vengono somministrate rapidamente. I sintomi riferiti includono vampate, dispnea, febbre, gonfiore facciale, cefalea, lombalgia, brividi, senso di oppressione al petto e alla gola e/o ipotensione arteriosa. Si possono evitare tali fenomeni acuti somministrando l’infusione nel corso di un’ora.

Altro

Per le precauzioni relative all’uso di Myocet liposomal con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5. Come per le altre antracicline e gli altri preparati di doxorubicina, nei campi precedentemente irradiati può verificarsi il fenomeno del “radiation recall”.

L’efficacia e la sicurezza di Myocet liposomal nel trattamento coadiuvante del cancro del seno non sono state determinate. Non è stata chiarita la rilevanza delle differenze apparenti nella distribuzione tissutale tra Myocet liposomal e la doxorubicina tradizionale rispetto all’efficacia antitumorale a lungo termine.

Eccipienti

Sodio

Questo medicinale contiene all’incirca 108 mg di sodio per dose di 50 mg di doxorubicina HCl equivalente al 5,4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Non sono stati effettuati studi clinici sulla compatibilità del medicinale specifico con Myocet liposomal. Myocet liposomal potrebbe interagire con sostanze che interagiscono notoriamente con la doxorubicina tradizionale. I livelli plasmatici della doxorubicina e del suo metabolita, il doxorubicinolo, possono aumentare quando si somministra la doxorubicina assieme a ciclosporina, verapamil, paclitaxel od altri agenti inibitori della glicoproteina-P (P-gP). Sono anche state riferite interazioni tra doxorubicina e streptozocina, fenobarbital, fenitoina e warfarin. Inoltre, non sono disponibili studi sull’interazione di Myocet liposomal con altre sostanze. Tuttavia, la doxorubicina potrebbe potenziare la tossicità di altri agenti antineoplastici. La terapia concomitante con altre sostanze cardiotossiche o cardiologicamente attive (es. calcio-antagonisti) può aumentare il rischio di cardiotossicità. La terapia concomitante con altre sostanze liposomiche, o contenenti complessi lipidici, oppure con emulsioni adipose endovenose, potrebbe alterare il profilo farmacocinetico di Myocet liposomal.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Myocet liposomal fino a 6 mesi dopo la sua interruzione.

Gravidanza

Date le note proprietà citotossiche, mutagene e embriotossiche della doxorubicina Myocet liposomal non deve essere usato durante la gravidanza salvo in casi di assoluta necessità.

Allattamento

Le donne trattate con Myocet liposomal non devono allattare.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È stato riferito che Myocet liposomal causa capogiri. Pertanto, le pazienti che soffrono di capogiri devono evitare di guidare veicoli e di usare macchine.

4.8 effetti indesiderati

Durante i trial clinici, le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza erano nausea/vomito (73%), leucopenia (70%), alopecia (66%), neutropenia (46%), astenia/fatica (46%), stomatite/muco­site(42%), piastrinopenia (31%) e anemia (30%).

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con Myocet liposomal durante gli studi clinici e l’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate sotto secondo la terminologia MedDRA per classe di sistemi e organi e frequenza (le frequenze sono cosi definite: molto comune ≥1/10, comune ≥1/100, <1/10, non comune ≥1/1.000, <1/100, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)).

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio acuto di Myocet liposomal aggrava gli effetti indesiderati tossici. Il trattamento del sovradosaggio acuto deve concentrarsi sulla terapia di supporto per la tossicità prevista e può

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comprendere il ricovero ospedaliero, la somministrazione di antibiotici, trasfusioni di piastrine e granulociti ed il trattamento sintomatico della mucosite.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antracicline e sostanze correlate, codice ATC: L01DB01

Il principio attivo di Myocet liposomal è la doxorubicina HCl. La doxorubicina può espletare effetti antineoplastici e tossici tramite una serie di meccanismi d’azione, che includono l’inibizione della topoisomerasi II, l’intercalarsi con le polimerasi del DNA e dell’RNA, la formazione di radicali liberi e legami di membrana. In linee cellulari resistenti alla doxorubicina, la doxorubicina incapsulata all’interno di liposomi non ha dimostrato in vitro di essere più attiva rispetto alla doxorubicina tradizionale. Negli animali, la doxorubicina incapsulata all’interno di liposomi ha mostrato una ridotta distribuzione al cuore ed alla mucosa gastrointestinale rispetto alla doxorubicina tradizionale, mentre l’efficacia antitumorale risulta inalterata nei tumori sperimentali.

Myocet liposomal (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) è stato confrontato con la doxorubicina tradizionale + CPA (a dosi uguali) e Myocet liposomal (75 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) è stato confrontato con epirubicina + CPA (a dosi uguali). In un terzo studio, Myocet liposomal (75 mg/m2) in monoterapia è stato confrontato con la doxorubicina tradizionale in monoterapia (alla stessa dose). I risultati in termini di percentuale di risposta e di sopravvivenza libera da progressione della malattia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Abbreviazioni: PFS, sopravvivenza libera da progressione della malattia; Dox, doxorubicina; Epi, epirubicina; Rischio relativo, il braccio standard usato come riferimento; Rapporto di rischio, Myocet liposomal usato come riferimento

a Endpoint secondario

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica plasmatica della doxorubicina totale nelle pazienti trattate con Myocet liposomal mostra un elevato grado di variabilità tra pazienti. Tuttavia, in generale i livelli plasmatici della doxorubicina totale sono sostanzialmente più elevati con Myocet liposomal che con la doxorubicina tradizionale, mentre i dati indicano che i livelli plasmatici di picco di doxorubicina libera (non incapsulata in liposomi) sono inferiori con Myocet liposomal rispetto alla doxorubicina tradizionale. I

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dati farmacocinetici disponibili precludono conclusioni circa il rapporto tra i livelli plasmatici di doxorubicina totale/libera e l’influenza di questo sull’efficaci­a/sicurezza di Myocet liposomal. La clearance della doxorubicina totale era di 5,1 ± 4,8 l/ora ed il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd) era di 56,6 ± 61,5 l, mentre dopo la doxorubicina tradizionale, la clearance ed il Vd erano rispettivamente 46,7 ± 9,6 l/ora e 1.451 ± 258 l. Il principale metabolita della doxorubicina in circolo, il doxorubicinolo, viene formato tramite l’ aldo-cheto reduttasi. I livelli plasmatici di picco del doxorubicinolo si riscontrano più tardivamente con Myocet liposomal che con la doxorubicina tradizionale.

La farmacocinetica di Myocet liposomal non è stata studiata specificatamente in pazienti con insufficienza renale È noto che la doxorubicina è eliminata principalmente tramite il fegato. È stato dimostrato che è indicato ridurre il dosaggio di Myocet liposomal in pazienti con funzione epatica compromessa (per le raccomandazioni sul dosaggio, vedere paragrafo 4.2).

È stato dimostrato che le sostanze che inibiscono la glicoproteina-P (P-gP) alterano l’eliminazione della doxorubicina e del doxorubicinolo (vedere anche paragrafo 4.5).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi sulla genotossicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva di Myocet liposomal, ma la doxorubicina ha sia effetti mutageni che carcinogenetici e può causare tossicità della riproduzione.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Flaconcino 1 – doxorubicina HCl

Flaconcino 2 – liposomi

Flaconcino 3 – tampone

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

18 mesi.

La stabilità chimica e fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata fino 8 ore a 25ºC, e fino a 5 giorni ad una temperatura tra 2°C e 8ºC.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, le condizioni ed il tempo di conservazione del prodotto dopo ricostituzione

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e diluizione prima dell’utilizzo sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore, e solitamente non devono superare le 24 ore a 2°C – 8ºC, a meno che la ricostituzione e la diluizione siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2C° – 8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Myocet liposomal è disponibile in confezioni contenenti 1 o 2 set dei tre flaconcini componenti. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Flaconcino 1 – doxorubicina HCl

Flaconcini di vetro tipo I sigillati con tappi di gomma butilica grigia e ghiera a strappo di alluminio arancione, contenenti 50 mg di doxorubicina HCl in polvere liofilizzata.

Flaconcino 2 – liposomi

Flaconcini di vetro flint tipo I sigillati con un tappo siliconato grigio e ghiera a strappo di alluminio verde, contenenti non meno di 1,9 ml di liposomi.

Flaconcino 3 – tampone

Flaconcini di vetro sigillati con un tappo siliconato grigio e ghiera a strappo di alluminio blu, contenenti non meno di 3 ml di tampone,

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione di Myocet liposomal

Mentre si manipola Myocet liposomal occorre osservare rigorosamente una tecnica asettica, poiché non sono presenti conservanti.

Prestare attenzione mentre si manipola e prepara Myocet liposomal. Servirsi di guanti.

Punto 1: Predisposizione

È possibile ricorrere ad uno di due diversi metodi: un riscaldatore Techne DB-3 Dri Block oppure un bagnomaria:

75°C-76ºC. Verificare il punto di regolazione della temperatura controllando il/i termometro/i su ciascun inserto del blocco termico.

(Si ricorda che mentre le impostazioni di controllo sul bagnomaria e sul blocco termico sono regolate a livelli diversi, la temperatura del contenuto del flaconcino rientra nello stesso intervallo di temperature (55°C-60ºC)).

Estrarre la confezione dei componenti dal frigorifero.

Punto 2: Ricostituire doxorubicina HCl

completamente.

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Punto 3: Scaldare a bagnomaria o in blocco termico a secco

Paragrafo 4: Aggiustare il pH dei liposomi

Punto 5: Aggiungere alla doxorubicina i liposomi a pH regolato

La preparazione ricostituita di MYOCET LIPOSOMAL che ne risulta contiene 50 mg di doxorubicina HCl/25 ml di dispersione liposomiale (2 mg/ml).

Dopo ricostituzione, il prodotto finito deve essere ulteriormente diluito in una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% (p/v) per preparazioni iniettabili, oppure di soluzione glucosio al 5% (p/v) per preparazioni iniettabili, fino ad un volume finale da 40 ml a 120 ml, in modo da ottenere una concentrazione finale da 0,4 mg/ml a 1,2 mg/ml di doxorubicina.

Dopo ricostituzione, la dispersione liposomiale per infusione contenente la doxorubicina incapsulata all’interno dei liposomi dovrebbe essere una dispersione di colore arancione-rosso, opaca ed omogenea. Tutte le soluzioni parenterali devono essere ispezionate visivamente per controllare l’eventuale presenza di particelle e decolorazione prima della somministrazione. Non usare la preparazione se si riscontrano particelle estranee.

Procedura per un corretto smaltimento:

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

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8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/00/141/001–002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13 luglio 2000

Data del rinnovo più recente: 02 luglio 2010

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZA­ZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

GP-Pharm

Polígon Industrial Els Vinyets – Els Fogars,

Sector 2, Carretera Comarcal C244, Km 22

08777 Sant Quintí de Mediona (Barcellona)

Spagna

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE